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¿Qué tan bien apoyada está la hipótesis de que el envejecimiento es causado principalmente por la cantidad de mutaciones en los tejidos?

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Escuché la hipótesis de que la (principal) razón del envejecimiento es el número creciente de mutaciones en los tejidos corporales. Cuanto mayor es el número de mutaciones, más viejo es el tejido.

¿Es esto cierto? ¿Y qué tan bien apoyada está la idea?

¿Alguien ha medido el número de mutaciones en diferentes tejidos a diferentes edades y, de ser así, dónde puedo obtener estos números?


Creo que el acortamiento de los telómeros explica en gran medida el envejecimiento celular replicativo. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22901253 El aumento en el no. de mutaciones con la edad seguramente también afecta la supervivencia del tejido / organismo. Hay un estudio reciente que me gustaría compartir aquí. Es bastante interesante e informativo. http://www.iflscience.com/health-and-medicine/mutations-found-115-year-old-womans-blood-could-help-unlock-secrets-aging


De Novo Las mutaciones reflejan el desarrollo y el envejecimiento de la línea germinal humana

Tanto la edad del padre como la edad de la madre se correlacionan positivamente con el número de de novo mutaciones (DNM) en la descendencia, siendo mayor el tamaño del efecto de la edad paterna.

Los DNM asociados con el envejecimiento paterno y materno tienen cada uno firmas mutacionales únicas basadas en su espectro de sustitución de nucleótidos y ubicaciones genómicas.

Los grupos de DNM tienen características distintas de los DNM no agrupados, lo que sugiere diferentes causas mutacionales subyacentes.

Las mutaciones post-cigóticas que surgen durante el desarrollo embrionario temprano son un fenómeno frecuente y difieren de los DNM de la línea germinal no mosaica en su espectro mutacional.

Un subconjunto de supuestos DNM se puede rastrear como mutaciones de mosaico de bajo nivel en el tejido somático de un padre. Estas mutaciones tienen un espectro de mutaciones distinto y pueden repetirse en la descendencia futura.

Línea germinal humana de novo Las mutaciones (DNM) son tanto un motor de la evolución como una causa importante de enfermedades genéticas. En los últimos años, la secuenciación del genoma completo (WGS) de tríos de padres e hijos ha facilitado la detección y el estudio a gran escala de DNM humanos, lo que ha llevado a descubrimientos emocionantes. El tema principal de todos estos estudios es que los DNM de un individuo son una mezcla compleja de mutaciones que surgen a través de diferentes procesos biológicos que actúan en diferentes momentos durante el desarrollo y la vida humanos.


Una descripción general de las teorías del envejecimiento

Como se acaba de señalar, es importante comenzar una discusión sobre la teoría del desgaste del envejecimiento reconociendo que hay varias teorías distintas del envejecimiento, de las cuales la teoría del desgaste es solo una.

Si bien hay evidencia a favor y en contra de cada una de estas teorías, lo más probable es que eventualmente encontremos que es una combinación de dos o más de estos procesos lo que se encuentra detrás de lo que llamamos envejecimiento. Hay dos categorías principales de envejecimiento: teorías programadas y teorías del error.

Las teorías programadas del envejecimiento creen que el envejecimiento es un proceso normal, así como la pubertad es un proceso de desarrollo normal. Éstos incluyen:

Las teorías del error del envejecimiento creen que el envejecimiento no es algo que esté programado para ocurrir, sino que el envejecimiento se debe a una serie de "accidentes". Éstos incluyen:

Estos dos tipos de teorías están en marcado contraste entre sí, ya que las teorías programadas ven el envejecimiento como un proceso natural que sigue un ciclo "saludable" en el cuerpo, y las teorías del error ven el envejecimiento como un accidente y un problema que debe abordarse. Las diferencias en estas teorías, por tanto, van mucho más allá de la biología y se convierten en una discusión filosófica.


Teoría evolutiva del envejecimiento versus teoría de la historia de vida

Las explicaciones evolutivas actuales del envejecimiento y la longevidad limitada de las especies biológicas se basan en dos teorías evolutivas principales: la teoría de la acumulación de mutaciones [9,10] y la teoría de la pleiotropía antagonista [11]. Estas dos teorías se pueden resumir de la siguiente manera:

Al discutir la teoría del soma desechable, es importante tener en cuenta que inicialmente se propuso para proporcionar una justificación evolutiva para otra teoría del envejecimiento llamada teoría de la catástrofe del error de Orgel [39,40]. La teoría de la catástrofe del error, que finalmente fracasó al menos en su forma original, consideraba que el envejecimiento era el resultado de una falla en la precisión de la síntesis de proteínas dentro de las células somáticas [41,42,43,44]. La mayoría de los investigadores están de acuerdo en que la teoría del soma desechable es una variante especial, definida más estrechamente, de la teoría antagonista de la pleiotropía del envejecimiento [23,32]. Esto también fue admitido por los propios autores de la teoría del soma desechable: & # 8220 La teoría del soma desechable es, en cierto sentido, un caso especial de la hipótesis del gen pleiotrópico de Williams (1957) [teoría de la pleiotropía antagónica], el gen en cuestión que controla el cambio a una precisión reducida en las células somáticas. El buen efecto del gen es la reducción de la inversión de recursos en el soma, mientras que el mal efecto es la desintegración somática final, o envejecimiento & # 8221 [17, p. 540].

Después de la muerte de la teoría de la catástrofe del error, la teoría del soma desechable se convirtió en un concepto viudo, ajustándose a nuevas realidades e ideas. Con el mismo nombre, el contenido de la teoría ha evolucionado desde una consideración específica de la precisión de la síntesis de proteínas en las células somáticas hasta preocupaciones generales sobre & # 8220el papel del mantenimiento y reparación somáticos & # 8221 [18]. Estas preocupaciones reiteran una sugerencia anterior hecha por August Weismann en 1889 sobre & # 8220la naturaleza perecedera y vulnerable del soma & # 8221 [6].

En cuanto a otras modificaciones y nombres adicionales, la teoría de la pleiotropía antagónica también se conoce como teoría de & # 8220pay later & # 8221 por razones que se discutirán más adelante.


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El papel de las mitocondrias en el envejecimiento

1 Departamento de Biología Mitocondrial, Instituto Max Planck de Biología del Envejecimiento, Colonia, Alemania. 2 Departamento de Medicina de Laboratorio, Karolinska Institutet, Estocolmo, Suecia.

Dirigir la correspondencia a: Nils-Göran Larsson, Instituto Max Planck de Biología del Envejecimiento, Gleueler Straße 50a, 50931 Köln, Alemania. Teléfono: 49.221.47889771 Fax: 49.221.47897409 Correo electrónico: [email protected]

1 Departamento de Biología Mitocondrial, Instituto Max Planck de Biología del Envejecimiento, Colonia, Alemania. 2 Departamento de Medicina de Laboratorio, Karolinska Institutet, Estocolmo, Suecia.

Dirigir la correspondencia a: Nils-Göran Larsson, Instituto Max Planck de Biología del Envejecimiento, Gleueler Straße 50a, 50931 Köln, Alemania. Teléfono: 49.221.47889771 Fax: 49.221.47897409 Correo electrónico: [email protected]

Encuentre artículos de Larsson, N. en: JCI | PubMed | Google Académico

Durante la última década, la evidencia acumulada ha sugerido un vínculo causal entre la disfunción mitocondrial y los principales fenotipos asociados con el envejecimiento. Las mutaciones del ADN mitocondrial somático (ADNmt) y la disfunción de la cadena respiratoria acompañan al envejecimiento normal, pero la primera evidencia experimental directa de que el aumento de los niveles de mutación del ADNmt contribuye a los fenotipos progeroides provino del ratón mutante del ADNmt. La evidencia reciente sugiere que los aumentos en las mutaciones del mtDNA asociadas al envejecimiento no son causados ​​por la acumulación de daño, sino que se deben a la expansión clonal de los errores de replicación del mtDNA que ocurren durante el desarrollo. Aquí discutimos las advertencias de la teoría del envejecimiento de los radicales libres mitocondriales tradicionales y destacamos otros posibles mecanismos, incluida la señalización de insulina / IGF-1 (IIS) y el objetivo de las vías de la rapamicina, que subyacen al papel central de las mitocondrias en el proceso de envejecimiento.

Las razones exactas por las que envejecemos son poco conocidas. Se cree que el envejecimiento es un proceso degenerativo causado por daño acumulado que conduce a disfunción celular, falla tisular y muerte. Se han propuesto varias teorías del envejecimiento (1 - 5), y la teoría del envejecimiento de los radicales libres mitocondriales (MFRTA) ha ocupado un lugar central durante varias décadas (1). Según esta teoría, las ROS se consideran subproductos tóxicos no deseados del metabolismo aeróbico que inducen daño oxidativo a diversas macromoléculas celulares debido a su alta reactividad química. La cadena respiratoria (CR), ubicada en la membrana mitocondrial interna, es un sitio principal de producción de superóxido, un ROS abundante en la célula formado a nivel de los complejos I y III durante el transporte de electrones (Figura 1). El anión superóxido se convierte en peróxido de hidrógeno mediante SOD. Aunque el peróxido de hidrógeno en sí no es un radical libre, se puede convertir en el radical hidroxilo altamente reactivo en presencia de metales de transición a través de la reacción de Fenton (Figura 1). El radical hidroxilo se considera la forma más dañina de ROS, ya que es altamente reactivo y causa daño oxidativo en prácticamente todos los tipos de moléculas de la célula, incluidos los lípidos, las proteínas y los ácidos nucleicos.

Modelo esquemático del sistema de fosforilación oxidativa y producción de ROS. (A) El ATP se genera por fosforilación oxidativa conducida por los cuatro complejos RC (CI-CIV) y ATP sintasa (CV) ubicados en la membrana mitocondrial interna. Energía liberada por la transferencia de electrones de NADH y FADH2 también2 se utiliza para bombear protones (H +) a través de CI, CIII y CIV. El gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial interna impulsa la producción de ATP a través de la ATP sintasa. El gradiente de protones se puede disipar mediante la reentrada de protones a la matriz mitocondrial a través de proteínas desacoplantes (UCP), lo que conduce al desacoplamiento de la respiración y la síntesis de ATP. (B) Las ROS se forman como un subproducto de la fosforilación oxidativa. El superóxido es un ROS abundante en la célula y es generado por CI y CIII. Las células se protegen del daño oxidativo al expresar una variedad de enzimas antioxidantes que convierten las ROS en subproductos menos dañinos. El anión superóxido se convierte en peróxido de hidrógeno por el manganeso SOD. El peróxido de hidrógeno luego se convierte en agua por la glutatión peroxidasa, la peroxidasa más abundante en el citosol y las mitocondrias. Aunque el peróxido de hidrógeno no es sustancialmente dañino para la célula, se puede convertir en el radical hidroxilo altamente reactivo (OH •) en presencia de metales de transición a través de la reacción de Fenton. CytC, citocromo C CoQ, coenzima Q10.

La teoría MFRTA se basa en varias observaciones: (a) la producción de ROS mitocondrial aumenta con la edad debido a una disminución en la función mitocondrial, (b) la actividad de varias enzimas eliminadoras de ROS disminuye con la edad, (c) mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt) se acumulan durante el envejecimiento, y (d) se produce un círculo vicioso porque las mutaciones somáticas del mtDNA deterioran la función de RC, lo que a su vez da como resultado un aumento adicional en la producción de ROS y daño oxidativo acumulado a proteínas, lípidos y ADN (6 - 8). Según el MFRTA, las mitocondrias juegan un papel crucial en la mediación y amplificación del estrés oxidativo que impulsa el proceso de envejecimiento.

Aunque una gran cantidad de datos correlativos apoyan el MFRTA y un papel para el aumento de la producción de ROS y el daño oxidativo en diferentes tipos de enfermedades asociadas con la edad (9-12), los datos más recientes arrojan dudas sobre este modelo de envejecimiento. Aquí discutimos el papel de las mitocondrias en el envejecimiento, con énfasis específico en: (a) el papel de las mutaciones del mtDNA como fuerza impulsora en el envejecimiento, (b) el papel de las ROS mitocondriales en el envejecimiento y (c) el vínculo entre la función mitocondrial y vías de señalización que regulan la longevidad.

Las mitocondrias regulan una multitud de diferentes vías metabólicas y de señalización y también juegan un papel importante en la muerte celular programada. La función principal de las mitocondrias es producir ATP a través del proceso de fosforilación oxidativa, que es conducida por los cuatro complejos RC (complejos I-IV) y la ATP sintasa (complejo V), todos ubicados en la membrana mitocondrial interna (Figura 1). . Las mitocondrias son únicas entre los orgánulos celulares, ya que contienen su propia información genética, mtDNA, una molécula circular bicatenaria de 16,5 kb que codifica 13 proteínas, 22 RNA de transferencia (tRNA) y 2 RNA ribosomales en mamíferos. Las 13 proteínas codificadas por mtDNA son todas componentes de la RC o la ATP sintasa, y la fosforilación oxidativa colapsa en ausencia de expresión de mtDNA (13).

Se ha reconocido desde hace mucho tiempo que la función mitocondrial disminuye durante el envejecimiento concomitante con la aparición de alteraciones morfológicas mitocondriales, por ejemplo, mitocondrias anormalmente redondeadas en mamíferos de edad avanzada (14). El número de mitocondrias disminuye con la edad en las células hepáticas de ratones (15), ratas (16) y humanos (17, 18), al mismo tiempo que disminuye el número de copias de ADNmt y los niveles de proteína mitocondrial (19). Además, la capacidad de RC se reduce hasta en un 40% en las mitocondrias de hígado de rata de animales viejos (24 meses) en comparación con los animales jóvenes (3-4 meses) (19). Se ha informado de una disminución similar de la función RC en el bazo, mientras que no se informó que la función mitocondrial en el cerebro cambiara con la edad en ratas (19). También se ha informado que la capacidad de RC disminuye con la edad en el hígado, el corazón y el músculo esquelético humanos (20, 21). Algunos de estos cambios pueden ser secundarios, ya que la función de RC es inducible, por ejemplo, en respuesta a hormonas, y puede depender de la actividad física (22). Además de una disminución general de la masa mitocondrial y la función general, la actividad de complejos RC específicos y ciertas proteínas mitocondriales codificadas en el núcleo, incluidas la acilcarnitina transferasa y la adenina nucleótido translocasa, disminuye a medida que los mamíferos envejecen (23-27). La actividad de los complejos I y IV disminuye con la edad en el hígado, el cerebro, el corazón y el riñón de ratones y ratas (25-27), mientras que, curiosamente, la actividad de los complejos II, III y V permanece prácticamente sin cambios (28). Actualmente se desconocen las razones de estas diferencias parcialmente contradictorias en la disminución de la función de RC relacionada con la edad, y se han sugerido como causas potenciales una expresión reducida de ADNmt y niveles elevados de mutaciones de ADNmt (27). Sin embargo, es importante señalar que es probable que la composición del tipo celular cambie en los órganos envejecidos, p. Ej., Debido a fibrosis o cambios en la vascularización y, por lo tanto, una diferencia en la función mitocondrial en los homogeneizados de tejido de individuos jóvenes y ancianos puede ser difícil de interpretar. Otros factores, como las diferencias en la metodología aplicada (29) y las dificultades para encontrar controles adecuados para las cohortes de pacientes de edad avanzada (22), complican aún más este tipo de comparación.

Si bien el envejecimiento se asocia con una disminución de la función mitocondrial, esta observación por sí sola no implica causalidad porque los cambios asociados con la edad en la función mitocondrial pueden ser secundarios a otros mecanismos (30). Los modelos genéticos más recientes sugieren que las mutaciones del mtDNA promueven los fenotipos de envejecimiento y crean una disfunción de RC (ver una discusión más detallada a continuación). Sin embargo, al considerar la contribución de la disfunción mitocondrial al envejecimiento, es importante señalar que la biogénesis mitocondrial se controla simultáneamente en muchos niveles diferentes. Por ejemplo, las hormonas como las hormonas tiroideas, los estrógenos y los glucocorticoides no solo desempeñan funciones importantes en el crecimiento y la diferenciación celular, sino que también son importantes reguladores de la biogénesis mitocondrial (31 - 35). Por lo tanto, la disminución de la función de RC relacionada con la edad puede ser causada, al menos en parte, por otros cambios relacionados con la edad, por ejemplo, disminución de los niveles hormonales o resistencia periférica a la insulina. De acuerdo con esta sugerencia, la actividad física y la restricción calórica (RC) pueden reducir el daño oxidativo y mejorar la función mitocondrial (36, 37).

Existe evidencia sólida de que la cantidad de mutaciones del mtDNA aumenta con la edad en los seres humanos, por ejemplo, se han observado deleciones en el mtDNA en el sistema nervioso central, el músculo esquelético y los hepatocitos (38-40), mientras que las mutaciones puntuales del mtDNA se acumulan con el envejecimiento. criptas colónicas (41). En general, las mutaciones del mtDNA pueden surgir como consecuencia de un daño del ADN no reparado, por ejemplo, el daño causado por ROS o por errores de replicación durante la síntesis normal del mtDNA (42). Es intuitivo suponer que las mutaciones de novo del mtDNA observadas durante el envejecimiento se deben a daños acumulados y no reparados, pero alguna evidencia sugiere que los errores de replicación pueden ser los culpables más importantes (43 - 45). Una célula somática humana normalmente contiene miles de copias de mtDNA, mientras que un ovocito contiene aproximadamente 105 copias. La replicación del mtDNA ocurre independientemente del ciclo celular y, por lo tanto, una molécula de mtDNA en particular puede replicarse muchas veces o no replicarse en absoluto a medida que la célula se divide (46). Además, una sola célula puede contener mtDNA de más de un genotipo, una condición denominada heteroplasmia. En el caso de heteroplasmia para una mutación patógena, los niveles de ADNmt mutado determinarán si ocurre o no disfunción de RC. El nivel umbral cuando el mtDNA mutado altera la función de RC es típicamente alto, pero también depende del tipo de mutación. Las grandes deleciones únicas de mtDNA causan disfunción de RC si el nivel de mtDNA mutado excede aproximadamente el 60% (47), mientras que ciertas mutaciones de tRNA mitocondrial patogénicas solo causan disfunción si están presentes en niveles superiores al 95% (48, 49). La replicación relajada del mtDNA crea una segregación mitótica con una distribución desigual de moléculas de mtDNA de tipo salvaje y mutadas entre diferentes tejidos e incluso entre diferentes células del mismo tejido (50, 51). Esta segregación aparentemente aleatoria puede crear una disfunción de RC mosaico (42) incluso si los niveles absolutos de ADNmt mutado son bajos dentro del tejido afectado. La segregación mitótica explica cómo los bajos niveles de deleciones de mtDNA y mutaciones puntuales que se encuentran en el envejecimiento con frecuencia se acumulan en células individuales para causar una deficiencia de RC mosaico, como se observa en el cerebro, el corazón, el músculo esquelético y el colon (40, 41, 50, 52 - 57 ). Aunque se sabe desde hace más de dos décadas que las mutaciones del mtDNA pueden causar enfermedades y que las mutaciones somáticas del mtDNA aumentan con la edad, los datos experimentales que apoyan el papel de las mutaciones del mtDNA en el envejecimiento solo se obtuvieron recientemente mediante la generación de ratones mutantes del mtDNA.

La primera evidencia experimental de que la acumulación de mutaciones de mtDNA puede conducir a un fenotipo de envejecimiento prematuro se obtuvo mediante la creación de ratones mutantes de mtDNA (58, 59). Los ratones mutantes del mtDNA son homocigotos para una mutación knock-in que conduce a la expresión de una subunidad catalítica deficiente en la corrección de pruebas de la polimerasa del mtDNA (PolgA mut).La expresión de PolgA mut provoca una extensa mutagénesis del mtDNA con la formación de tres formas diferentes de mutaciones del mtDNA: mutaciones puntuales aleatorias, moléculas lineales con grandes deleciones y, en ciertos tejidos, moléculas que contienen multímeros de la región de control (un área del genoma mitocondrial que contiene mtDNA no codificante) (58, 60, 61). Además, un solo informe ha argumentado que un cuarto tipo de mutación del mtDNA, que consiste en moléculas de mtDNA circulares con grandes deleciones, prevalece e incluso impulsa el fenotipo de envejecimiento prematuro (60). Sin embargo, varios estudios han refutado posteriormente esta afirmación (revisada en la ref. 62), lo que indica que es poco probable que los niveles muy bajos de moléculas circulares de ADNmt con grandes deleciones tengan consecuencias fenotípicas en ratones mutantes de ADNmt.

Los ratones mutantes de ADNmt muestran una variedad de fenotipos que recuerdan el envejecimiento natural, que incluyen cifosis, anemia, pérdida de cabello, alopecia, encanecimiento del cabello, pérdida de audición, miocardiopatía, fertilidad reducida y pérdida de peso, y tienen una vida más corta. La evidencia experimental sugiere fuertemente que el alto número de mutaciones puntuales de mtDNA en ratones mutantes de mtDNA conduce a la síntesis de subunidades RC con sustituciones de aminoácidos que causan inestabilidad de los complejos RC (63). El ratón deleter de ADNmt, que expresa una versión dominante mutante de twinkle, la helicasa de ADN replicativa en las mitocondrias, muestra una acumulación de niveles bajos de deleciones de ADNmt a gran escala en tejidos postmitóticos. Aunque los ratones deleter de mtDNA muestran disfunción progresiva de RC y miopatía mitocondrial de inicio tardío, no muestran un fenotipo progeroide y tienen una vida útil normal, lo que sugiere que la acumulación de deleciones de mtDNA y la disfunción progresiva de RC pueden no ser suficientes para acelerar el envejecimiento (64 ).

Recientemente, el fenotipo progeroide de los ratones mutantes del mtDNA se ha atribuido, al menos en parte, a la disfunción de inicio embrionario de las células madre somáticas (65). Ahlqvist y colaboradores demostraron que el desarrollo de las células progenitoras neurales y hematopoyéticas de los ratones mutantes del mtDNA ya se ve afectado durante el desarrollo fetal, y que las células madre neurales mostraban una abundancia disminuida in vivo, así como una autorrenovación reducida in vitro (65). Sus datos sugieren que la mutagénesis del mtDNA afecta la calidad y cantidad de las células madre e interfiere con el mantenimiento del estado inactivo, que es importante para la capacidad de reconstitución y el sustento a largo plazo de las células madre somáticas (Figura 2). Aunque se observó disfunción de RC en tejidos postmitóticos de los ratones mutantes del mtDNA, apareció más tarde en la vida, cuando los fenotipos progeroides ya habían comenzado a ser evidentes. El inicio temprano de la disfunción de las células madre somáticas es, por lo tanto, un evento temprano en los ratones mutantes del mtDNA y puede conducir a importantes fenotipos de envejecimiento prematuro.

Modelo de mutaciones del mtDNA en la hipótesis del envejecimiento de las células madre. Los datos de los ratones mutantes del mtDNA sugieren que el aumento de las mutaciones del mtDNA que surgen durante el desarrollo puede, al afectar la capacidad bioenergética mitocondrial, la producción de ROS o el estado redox de la célula, contribuir a la homeostasis desregulada de las células madre y a los fenotipos de envejecimiento prematuro. OXPHOS, fosforilación oxidativa.

La observación de que la mayoría de las mutaciones somáticas en ratones mutantes de ADNmt ocurren como errores de replicación durante el desarrollo y no son el resultado de la acumulación de daños durante la vida adulta (45) brinda más apoyo a la hipótesis de las células madre. Actualmente no está claro cómo el aumento de la tasa de mutación en ratones mutantes de ADNmt da como resultado una disfunción de inicio temprano de las células madre somáticas. La observación de que el tratamiento con el antioxidante N-acetilcisteína restaura la capacidad de autorrenovación de las células progenitoras neurales en ratones mutantes de ADNmt (65) implica que los cambios sutiles en el estado redox celular o los niveles de ROS son importantes para la regulación de la función de las células madre somáticas ( Figura 2). Los ratones mutantes de ADNmt tienen poco o ningún aumento en los niveles de producción de ROS y daño oxidativo, aunque la capacidad de fosforilación oxidativa se ve gravemente afectada (59, 66). Este hallazgo argumenta en contra del concepto de un círculo vicioso en el que la disminución de la función RC conduce a una mayor producción de ROS, lo que a su vez supuestamente aumentaría los niveles de mutación del ADNmt para causar un mayor deterioro de la función RC y acelerar la producción de ROS.

Otro dato relevante que pone en duda el papel causal del daño oxidativo en el proceso de envejecimiento es la ausencia de una correlación clara entre la eficacia de las defensas antioxidantes y la longevidad. Según el MFRTA, la vida útil está determinada por la tasa de daño de los radicales libres a nivel celular y tisular. Las células se protegen del daño oxidativo al expresar una variedad de defensas antioxidantes enzimáticas y no enzimáticas que convierten las ROS en subproductos menos dañinos (Figura 1). Por tanto, el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes es fundamental para prevenir el deterioro funcional celular. Desde esta perspectiva, la reducción de los niveles de ROS mediante el aumento de las defensas antioxidantes celulares debería ralentizar la progresión de las alteraciones relacionadas con la edad y, finalmente, resultar en la prolongación de la vida útil. En contraste con las expectativas, las manipulaciones genéticas de los genes de defensa antioxidante en modelos animales no muestran una correlación clara entre el daño oxidativo y la regulación de la duración de la vida (67 - 77). Por ejemplo, la sobreexpresión de enzimas antioxidantes mitocondriales no extendió la esperanza de vida en diferentes especies e incluso resultó en la reducción de la esperanza de vida en algunos casos (68 - 72, 78). Si bien hay informes de que la suplementación dietética con antioxidantes puede mejorar las funciones celulares, disminuir el estrés oxidativo y revertir la disminución de las defensas antioxidantes relacionada con la edad en roedores (79, 80), numerosos estudios de intervención en humanos sugieren que la suplementación de antioxidantes dietéticos con vitamina E, betacaroteno , o la vitamina A no tiene ningún efecto beneficioso en la prevención de enfermedades relacionadas con la edad y puede incluso conducir a un aumento general de la mortalidad (81 - 84). Por lo tanto, en contraste con la noción popular de que una mayor ingesta de antioxidantes como la vitamina C y la vitamina E tendrá efectos beneficiosos sobre la salud y la vida, estos estudios sugieren que los antioxidantes deben usarse con cuidado como herramientas terapéuticas. Sin embargo, es importante señalar que las discrepancias entre los estudios en animales y humanos pueden explicarse por las diferencias en el momento del tratamiento con antioxidantes, ya que algunos estudios en humanos se iniciaron solo después de que los sujetos presentaran síntomas clínicos. Además, la eficacia de un antioxidante dado también podría depender de la presencia de otros antioxidantes o de ciertas condiciones fisiológicas. Ciertamente, el uso de antioxidantes dirigidos a las mitocondrias es un paso hacia la comprensión de si los antioxidantes pueden ser herramientas preventivas o terapéuticas eficaces contra las enfermedades relacionadas con la edad (revisado en la ref. 85).

De manera similar a lo que se ha informado sobre el estado de defensa antioxidante, la tasa de producción de ROS tampoco se correlaciona claramente con la esperanza de vida específica de la especie. Por ejemplo, las comparaciones entre especies entre especies de insectos, aves y mamíferos con períodos de vida muy diferentes sugieren una correlación positiva entre la producción de peróxido de hidrógeno mitocondrial y la longevidad, lo que podría implicar a los niveles de ROS como un factor determinante para la regulación del período de vida (86, 87). Sin embargo, importantes excepciones arrojan dudas sobre la generalidad de esta regla. Por ejemplo, las ratas topo desnudas son las especies de roedores más longevas, con una vida útil máxima de aproximadamente 25 a 30 años, pero tienen una producción de ROS mitocondrial similar a la de los ratones, que muestran una vida útil máxima de aproximadamente 3 a 4 años. Además, las ratas topo desnudas no muestran variaciones dependientes de la edad en términos de expresión de la enzima antioxidante (88), mientras que tienen niveles fuertemente incrementados de daño oxidativo con la edad (89). Los hallazgos en ratas topo desnudas son consistentes con la observación reciente de que el aumento de los niveles de ROS incluso puede resultar en una extensión de la vida útil en gusanos, moscas y ratones (90-92), lo que sugiere que los ROS no son simplemente subproductos no deseados del metabolismo del oxígeno, sino que también actúan como importantes moléculas de señalización para promover la longevidad (refs. 93 - 95 y Figura 3). Esta posibilidad se enfatiza aún más por una serie de estudios recientes que sugieren que las ROS son reguladores importantes de la progresión del ciclo celular, la señalización celular y la apoptosis, entre otros procesos (revisados ​​en las refs. 96 - 98). Por lo tanto, es probable que los niveles fisiológicos de ROS sean esenciales para el mantenimiento de la homeostasis celular, mientras que un aumento en la producción de ROS por encima de cierto nivel tiene un efecto perjudicial sobre la fisiología celular. A este respecto, es interesante observar que el aumento de la producción de ROS inducido por el ejercicio y el estrés oxidativo en el músculo esquelético humano mejoran la resistencia a la insulina y mejoran el metabolismo de la glucosa (99), lo que sugiere que el aumento de los niveles de ROS podría no ser el único determinante de la edad. alteraciones funcionales relacionadas.

Modelo para los efectos de IIS y CR deteriorados sobre la función mitocondrial y el envejecimiento. El metabolismo mitocondrial juega un papel importante en la mediación de la longevidad promovida por vías de detección de nutrientes como IIS, la vía TOR y CR. El IIS deteriorado conduce a una disponibilidad reducida de glucosa intracelular y, en consecuencia, a una relación celular AMP / ATP elevada que activa la AMPK. A su vez, AMPK activa PGC-1α y aumenta el metabolismo mitocondrial y la tasa de respiración, lo que en consecuencia da como resultado una producción transitoria de ROS. El aumento transitorio de los niveles de ROS activa la expresión de enzimas depuradoras, por ejemplo, SOD y catalasa, lo que da como resultado una disminución de los niveles de ROS, una mayor resistencia al estrés y una vida útil más prolongada. Además, los hallazgos actuales sugieren que el efecto beneficioso de la RC sobre la longevidad está mediado, al menos en parte, por una función mitocondrial mejorada mediada por la activación de SIRT1 y PGC-1α. La actividad de PGC-1α está estrechamente controlada a través de la glucógeno sintasa quinasa-3β (GSK3β), que actúa mediante la fosforilación para cebar PGC-1α para la ubiquitinilación y degradación.

En resumen, los aumentos relacionados con la edad en el daño oxidativo y la producción de ROS son relativamente pequeños y pueden no explicar las alteraciones fisiológicas bastante graves que ocurren durante el envejecimiento. De acuerdo con esta hipótesis, la ausencia de una correlación clara entre el estrés oxidativo y la longevidad también sugiere que el daño oxidativo no juega un papel importante en las enfermedades relacionadas con la edad (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, diabetes mellitus) y el envejecimiento. Los resultados experimentales de ratones mutantes de mtDNA sugieren que las mutaciones de mtDNA en células madre somáticas pueden impulsar fenotipos progeroides sin aumentar el estrés oxidativo, lo que indica que las mutaciones de mtDNA que conducen a una deficiencia bioenergética pueden impulsar el proceso de envejecimiento. Todavía no hay evidencia firme de que los bajos niveles generales de mutaciones del mtDNA que se encuentran en los mamíferos impulsen el proceso de envejecimiento normal. Una forma de abordar esto experimentalmente sería generar modelos animales antimutadores para determinar si la disminución de las tasas de mutación del ADNmt prolonga su vida útil.

Aunque la disfunción mitocondrial primaria afecta el envejecimiento, diferentes alteraciones celulares y metabólicas también contribuyen al proceso de envejecimiento al promover cambios secundarios en la producción de energía mitocondrial o biogénesis mitocondrial (Figura 3). Por lo tanto, los fenotipos asociados al envejecimiento se han relacionado no solo con la disfunción mitocondrial sino también con la biogénesis mitocondrial aberrante causada por una señalización retrógrada alterada regulada por genes nucleares y factores dependientes del metabolismo mitocondrial (p. Ej., ATP, Ca 2+, ROS, NO, NAD + / NADH) (100). Numerosos estudios han demostrado que el metabolismo mitocondrial es importante para mediar la longevidad a través de vías de detección de nutrientes y restricción dietética (101 - 104). La señalización de insulina / IGF-1 (IIS) y las vías de señalización del objetivo de la rapamicina (TOR) son las dos vías principales de detección de nutrientes que se han relacionado con la regulación de la duración de la vida. El IIS deteriorado y la inhibición de la actividad TOR prolongan la vida útil en gusanos, moscas y mamíferos (101, 103, 105 - 110). La disponibilidad reducida de nutrientes, también denominada CR, extiende la vida útil en especies que van desde levaduras hasta mamíferos y mejora el estado de salud de roedores y primates (111-113). Los efectos de la RC sobre la longevidad son muy complejos e incluyen muchos órganos y diferentes vías. Aún así, se desconocen los mecanismos subyacentes exactos. Por ejemplo, la RC disminuye la incidencia de enfermedades cardiovasculares en animales, y se ha sugerido que el efecto antienvejecimiento de la RC se propaga a través de una reducción de la tasa metabólica y el daño oxidativo, que en consecuencia inhibe las vías de señalización reguladas por las ROS derivadas de las mitocondrias ( 114). Además, varios estudios también muestran que la RC en ratones y ratas aumenta la biogénesis mitocondrial y la respiración a través de la activación de la sirtuina 1 (SIRT1), que activa aún más su efector aguas abajo, el coactivador PPARγ-1α (PGC-1α) (refs. 115, 116). y Figura 3). Existe evidencia de que PGC-1α (117-119) y SIRT1 (120) están involucrados en la regulación del metabolismo mitocondrial y la vida útil (refs. 121-123 y Figura 3). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que PGC-1α no regula la biogénesis mitocondrial basal, sino que participa en el aumento de la función mitocondrial a demanda al activar la expresión de ciertos genes nucleares en diferentes tejidos como el corazón, el cerebro y el músculo esquelético (124). . En resumen, los hallazgos actuales sugieren que los efectos beneficiosos de la RC sobre la longevidad están, al menos en parte, mediados por una función mitocondrial mejorada.

Es importante señalar que tanto las vías sensibles a los nutrientes TOR como IIS activan la proteína ribosómica efectora común S6 quinasa 1 (S6K1), que juega un papel clave en la regulación del envejecimiento en gusanos y mamíferos (110). Los ratones knockout para S6K1 muestran una patología mejorada relacionada con la edad, una extensión de la vida útil y cambios en la expresión génica similares a los observados en CR. Curiosamente, la pérdida de S6K1 aumenta la actividad de AMPK (110), que controla aún más la actividad del complejo TOR homólogo de mamífero 1 (TORC1) (125). Además, se ha demostrado que IIS deteriorado en C. elegans provoca una relación celular AMP / ATP elevada que activa la AMPK, que a su vez induce un cambio metabólico caracterizado por un aumento de la respiración y un aumento transitorio de la producción de ROS, lo que resulta en una extensión de la vida útil (93). Aunque este mecanismo no se ha abordado en otros organismos modelo además de los gusanos, es tentador especular que IIS y CR deteriorados comparten un mecanismo común a través de AMPK, en el que las ROS a niveles fisiológicos actúan como moléculas de señalización para desencadenar un estado metabólico que promueve la salud al inducir el metabolismo mitocondrial (ref. 93 y Figura 3). Por lo tanto, TOR quinasa y AMPK, que son los principales reguladores aguas arriba del metabolismo mitocondrial, y el propio RC pueden tener papeles cruciales en la mediación de la longevidad (Figura 3). Sin embargo, existe una clara necesidad de futuros estudios experimentales para determinar si la contribución de la disfunción mitocondrial a diferentes enfermedades relacionadas con la edad se explica por una deficiencia bioenergética celular o por cambios en la producción de ROS mitocondriales que afectan el daño oxidativo y la señalización. También existe la necesidad de desarrollar estrategias experimentales novedosas para interferir con la producción de ROS de forma selectiva, por ejemplo, para reducir el daño oxidativo sin afectar la señalización celular. Una mayor comprensión básica del papel de las ROS en diferentes procesos celulares debería permitir mejorar sustancialmente el diseño de estudios de intervención humana destinados a reducir el daño oxidativo asociado con la enfermedad y el envejecimiento.

Varios estudios recientes han avanzado significativamente nuestra comprensión de la disfunción mitocondrial en la enfermedad y el envejecimiento. Estos estudios relacionan la función mitocondrial con las vías de señalización que regulan la duración de la vida y el proceso de envejecimiento. El MFRTA ha sido ampliamente refutado y se han hecho nuevos esfuerzos para reconciliar una teoría unificadora del envejecimiento. Es evidente que ROS no puede ser la causa inicial del proceso de envejecimiento y que las mitocondrias pueden hacer frente a niveles fisiológicos de daño oxidativo. Por el contrario, los modelos genéticos de ratón han demostrado que las mutaciones somáticas del mtDNA pueden causar fenotipos progeroides en mamíferos sin aumentar el estrés oxidativo. Sin embargo, no está claro cómo se acumulan las mutaciones del mtDNA y cómo son relevantes para el envejecimiento, ya que las mutaciones del mtDNA están presentes en niveles generales relativamente bajos en los tejidos normales que envejecen. Numerosos estudios han demostrado que la expansión clonal de mutaciones somáticas del mtDNA crea una disfunción de RC en mosaico en tejidos envejecidos y, por lo tanto, conduce a un deterioro funcional. Por lo tanto, un importante objetivo futuro para comprender el papel de las mutaciones del mtDNA en el proceso de envejecimiento es investigar si la disminución de los niveles de mutación del mtDNA tiene efectos beneficiosos sobre la salud y la vida. Además, los efectos beneficiosos de la RC sobre la longevidad están mediados, al menos en parte, por una función mitocondrial mejorada. Por lo tanto, los desafíos importantes en el futuro incluyen el desarrollo de estrategias terapéuticas para mejorar la función mitocondrial como un posible medio para retrasar la aparición de enfermedades relacionadas con la edad.

Los autores agradecen a S. Grönke por la lectura crítica del manuscrito.

Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existe ningún conflicto de intereses.

Informacion de referencia: J Clin Invest. 2013123 (3): 951–957. doi: 10.1172 / JCI64125.


4. Discusión

La α-Toc o vitamina E en general es una de las vitaminas más controvertidas, ya que se han observado muchos efectos tanto positivos como neutrales o incluso dañinos en estudios de suplementación en humanos y animales 40-42.

La discusión sobre la necesidad de complementar la vitamina E o no se basa solemnemente en intervenciones epidemiológicas y ensayos clínicos. Desafortunadamente, casi 100 años después del descubrimiento de la vitamina E, todavía no comprendemos todas sus funciones, metabolismo o efectos nutricionales. Esto incluye los principios básicos de la distribución de α-Toc en el cuerpo, así como intracelularmente. Otro tema en investigación es la presencia de α-Toc en tejidos de animales envejecidos o humanos. Curiosamente, observamos un aumento de α-Toc en fibroblastos dérmicos primarios humanos envejecidos y también en homogeneizados de hígado, cerebro y riñón de ratones viejos (Figs. 1A y 2). También se demostró un aumento relacionado con la edad de las concentraciones de α-Toc en el plasma de hombres y mujeres sanos 19. Las causas del aumento de las concentraciones de α-Toc relacionado con la edad siguen sin estar claras. Van der Loo y col.también observaron un aumento de α-Toc en la pared de los vasos aórticos, en el hígado y en el tejido cardíaco de ratas viejas y explicaron estos resultados con un mecanismo de defensa antioxidante compensatorio para contrarrestar el estrés oxidativo durante el envejecimiento 23. La sugerencia de que se produce una adaptación dependiente de la edad en las concentraciones de α-Toc se puede corroborar con el hallazgo de que la absorción intestinal de vitamina E total aumenta en ratas viejas 43. La absorción de vitamina E tiene lugar en el intestino delgado y depende de la abundancia de grasas de la dieta 44. El transporte adicional de α-Toc a través de quilomicrones al hígado, la formación de VLDL y LDL y la participación de α-TTP está bien descrita [45]. Además, la hidrólisis de triglicéridos de lipoproteínas en ácidos grasos libres por LPL libera α-Toc. Sólo después de esta escisión enzimática puede tener lugar la captación de α-Toc en los tejidos 30. La captación celular subsiguiente está mediada por el receptor de LDL y sigue la vía endocítica lisosomal 46, 47. Curiosamente, detectamos un claro aumento en la expresión de proteínas de LPL en el tejido renal de animales viejos (Fig. 5C). Esta alta expresión de LPL podría ser una explicación del aumento dependiente de la edad de las concentraciones de α-Toc lisosomal y tisular en el riñón. La distribución intracelular adicional de α-Toc no se comprende completamente. Sin embargo, recientemente se identificaron dos proteínas lisosomales y parecen ser responsables del transporte de α-Toc desde el compartimento lisosómico al citoplasma: NPC1 y NPC2 28, 29, 48. En el caso de que ambos transportadores no funcionen, los lisosomas están marcados por una acumulación masiva de colesterol y vitamina E. Curiosamente, observamos una disminución de la cantidad de proteína NPC1 en los fibroblastos con concentraciones crecientes de α-Toc, lo que indica una influencia directa de α-Toc en NPC1 (Figura 4). Al mismo tiempo, la expresión de NPC1 y NPC2 se reduce en el tejido renal de animales adultos y viejos (Figuras 5A y 5B). En correspondencia con este resultado, los homogeneizados y lisosomas de riñón de animales adultos y viejos están marcados por concentraciones elevadas de α-Toc. Juntos, estos resultados sugieren una influencia reguladora de NPC1 en la homeostasis de α-Toc.

En nuestro estudio, detectamos un aumento de α-Toc dependiente de la edad en los tres tejidos investigados, con el mayor aumento dependiente de la edad en el cerebro. Esto fue independiente de la relación con el contenido de proteínas o PC (datos no mostrados). Se sabe que α-Toc tiene propiedades neuroprotectoras ya que la deficiencia de α-Toc se convierte en primer lugar aparentemente por síntomas neurológicos como la ataxia 49. En cualquier caso, este hecho demuestra claramente una distribución dirigida de α-Toc, ya que el hígado es el órgano principal de distribución de α-Toc. Para probar si el envejecimiento va acompañado en general de un aumento en el contenido de α-Toc, probamos el enriquecimiento de α-Toc en fibroblastos humanos jóvenes y viejos. Como se muestra, también los fibroblastos viejos tienen concentraciones de α-Toc más altas. La suplementación de fibroblastos dérmicos humanos jóvenes y ancianos con α-Toc dio como resultado concentraciones intracelulares de α-Toc significativamente mayores, manteniendo todavía alguna diferencia entre las células jóvenes y viejas (Fig. 1).

Uno de nuestros objetivos principales fue probar si las membranas lisosomales que deben estar especialmente protegidas del daño oxidativo están protegidas de manera similar tanto en células envejecidas como en células jóvenes. En condiciones de cultivo, los niveles de α-Toc de la membrana lisosómica son comparables en células jóvenes y viejas. Sin embargo, las altas concentraciones de α-Toc en el medio de cultivo no pueden aumentar los niveles de α-Toc de las células viejas de la misma manera que en las células jóvenes, lo que indica una limitación de la absorción en las células envejecidas. Dado que las células jóvenes muestran un aumento dramático en los niveles totales de α-Toc después de la suplementación de cultivo de tejidos con la vitamina, las diferencias entre las membranas lisosomales y la concentración de α-Toc total de las membranas son despreciables con una alta disponibilidad de α-Toc (Fig. 3A).

Sin embargo, no detectamos diferencias significativas en el enriquecimiento de α-Toc lisosomal murino entre los diferentes grupos de edad, excepto los lisosomas hepáticos de los animales adultos. Los lisosomas de hígado se enriquecieron 7,7 veces con respecto a los homogeneizados. Rupar y col. describe un enriquecimiento de 37 veces de α-Toc en las membranas lisosomales originadas en el hígado de ratas Wistar macho 27. Desafortunadamente, los autores de este estudio no escribieron sobre la edad de los animales ni sobre el contenido de vitamina E de la dieta alimentada. En consecuencia, la comparación con nuestros datos es limitada.

En resumen, nuestros resultados sugieren un aumento dependiente de la edad de las concentraciones de α-Toc en fibroblastos y tejidos murinos. Por otro lado, la saturación y la distribución intracelular de α-Toc parecen depender en gran medida de la concentración de la vitamina en el medio o en la dieta, respectivamente. Además, detectamos diferencias dependientes de la edad en la expresión de NPC1 y NPC2 como proteínas de transporte de α-Toc lisosomales, así como de LPL. Estas alteraciones podrían estar directamente implicadas en el aumento de α-Toc observado con el envejecimiento. Ciertamente, estos datos son solo pistas para comprender el papel de α-Toc durante el envejecimiento. Los estudios futuros deben abordar tejidos más relevantes (medición de los niveles de NPC1 y NPC2 en la actividad de LPL de los enterocitos en sangre), que están involucrados principalmente en la captación y distribución de α-Toc.


† Estos autores contribuyeron igualmente.

Publicado por la Royal Society bajo los términos de la licencia de atribución Creative Commons http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/, que permite el uso sin restricciones, siempre que se acredite el autor y la fuente originales.

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Mutaciones del ADN mitocondrial en enfermedades y envejecimiento

El ADN mitocondrial de los pequeños mamíferos (ADNmt) es muy denso en genes y codifica factores críticos para la fosforilación oxidativa. Las mutaciones del mtDNA causan una variedad de enfermedades mitocondriales humanas y también están muy implicadas en las enfermedades asociadas con la edad y el envejecimiento. Ha habido un progreso considerable en nuestra comprensión del papel de las mutaciones del mtDNA en la patología humana durante las últimas dos décadas, pero aún quedan por explicar importantes mecanismos en la genética mitocondrial a nivel molecular. Además, la creciente evidencia sugiere que la mayoría de las mutaciones del mtDNA pueden ser generadas por errores de replicación y no por daño acumulado.

El origen del mtDNA

El sistema de fosforilación oxidativa mitocondrial es notable por su dependencia de subunidades codificadas por ADN tanto nuclear como mitocondrial (ADNmt) (Falkenberg et al., 2007). La participación de dos genomas distintos crea una demanda de procesos reguladores elaborados para coordinar la expresión génica en respuesta a las demandas celulares de síntesis de ATP (Falkenberg et al., 2007). Las mitocondrias están relacionadas con las α-protobacterias, y la célula eucariota surgió hace aproximadamente dos mil millones de años por algún tipo de evento de fusión entre las células antiguas relacionadas con las α-protobacterias y las arqueobacterias (Yang et al., 1985 Lang et al., 1997 Andersson et al. ., 1998). Las comparaciones filogenéticas han demostrado que siempre hay cosegregación entre la presencia de mtDNA y una cadena respiratoria funcional (Burger et al., 2003 Wallace, 2007). Existe un tráfico continuo de fragmentos de ADNmt hacia el núcleo (Thorsness y Fox, 1990), y los genes de muchas subunidades de la cadena respiratoria se han transferido al núcleo durante la evolución (Burger et al., 2003 Wallace, 2007). Sin embargo, los genes del citocromo B y citocromo C La subunidad I de oxidasa siempre se mantiene en el mtDNA de los muchos organismos que se han estudiado hasta la fecha (Wallace, 2007). La razón de la localización de estos genes en el mtDNA podría ser la hidrofobicidad de los productos génicos, lo que puede evitar la importación mitocondrial si el gen se reubica en el núcleo. Aproximadamente el 25% del proteoma mitocondrial de levadura de ∼750-1.000 proteínas se dedica al mantenimiento y expresión del mtDNA (Sickmann et al., 2003). Esto significa que se necesitan entre 200 y 250 proteínas codificadas por núcleos para expresar un puñado de proteínas codificadas por ADNmt, y no está claro por qué esta disposición costosa se ha mantenido a lo largo de la evolución si la única razón es la hidrofobicidad de ciertos productos génicos. Una interesante hipótesis alternativa propone que el mtDNA se ha mantenido con un propósito regulador y que la biogénesis del sistema de fosforilación oxidativa requiere interacciones directas entre las subunidades de la cadena respiratoria y el mtDNA (Allen, 2003).

Transcripción y replicación de mtDNA de mamíferos

El ADNmt de mamíferos codifica 13 proteínas que son todas subunidades del sistema de fosforilación oxidativa y 22 ARNt y 2 ARN ribosomales (ARNr Fig. 1). La transcripción de mtDNA es policistrónica y se inicia en un promotor principal en cada hebra, el promotor de hebra ligera (LSP) y el promotor de hebra pesada (HSP). Se ha informado de la existencia de una segunda HSP dedicada a la transcripción de los genes del ARNr (Montoya et al., 1983 Martin et al., 2005) sin embargo, se ha cuestionado su existencia, ya que la transcripción de este promotor putativo no puede reconstituirse in vitro. con componentes conocidos de la maquinaria de transcripción basal (Litonin et al., 2010). Los niveles de rRNA en estado estacionario son mucho más altos que los niveles de los mRNA descendentes, pero esto es, en principio, compatible con la transcripción policistrónica de una sola HSP, ya que los rRNA se incorporan a los ribosomas y, por lo tanto, pueden ser mucho más estables que los de la secuencia descendente. ARNm.

La maquinaria basal necesaria para el inicio de la transcripción del mtDNA ha sido completamente reconstituida in vitro y consta de un conjunto de tres proteínas: RNA polimerasa mitocondrial (POLRMT), factor de transcripción mitocondrial B2 (TFB2M) y factor de transcripción mitocondrial A (TFAM Falkenberg et al. , 2002). Curiosamente, POLRMT está más estrechamente relacionado con las ARN polimerasas de bacteriófagos (Shutt y Gray, 2006a) y, además, contiene una gran extensión N-terminal que puede tener un papel en el acoplamiento de la transcripción a la traducción (Rodeheffer y Shadel, 2003). Los parálogos TFB1M y TFB2M en células de mamíferos están relacionados con una familia altamente conservada de dimetil adenosina metiltransferasas (Falkenberg et al., 2002) que están presentes en bacterias, arqueobacterias y eucariotas (mitocondrias y núcleo), donde dimetilan dos muy conservados. adeninas en una estructura de tallo-bucle en el extremo 3 'del ARNr de subunidad pequeña (Shutt y Gray, 2006b). Se informó inicialmente que TFB1M tiene un papel en la transcripción mitocondrial (Falkenberg et al., 2002 McCulloch y Shadel, 2003), pero un modelo de knockout de ratón condicional ha demostrado que, en cambio, es una metiltransferasa de ARNr esencial necesaria para la integridad de la pequeña subunidad de el ribosoma mitocondrial (Metodiev et al., 2009). Los ratones con knockout condicional TFB1M tienen una traducción gravemente alterada y son capaces de activar la transcripción mitocondrial, lo que demuestra que no parece haber una redundancia funcional entre TFB1M y TFB2M (Metodiev et al., 2009). Los estudios bioquímicos respaldan aún más la conclusión de que TFB2M es esencial para la transcripción, ya que es un componente del sitio catalítico de POLRMT necesario para el inicio de la transcripción (Sologub et al., 2009 Litonin et al., 2010).

TFAM no solo es un factor de transcripción, sino que también funciona como una proteína de empaquetamiento de mtDNA (Larsson et al., 1998 Ekstrand et al., 2004). Pertenece a las proteínas de dominio de grupo de alta movilidad (Parisi y Clayton, 1991) y puede envolver, doblar y compactar el ADN (Fisher et al., 1992 Kaufman et al., 2007). Hay aproximadamente una molécula de TFAM / ADNmt de 10-20 pb en tejidos de ratón (Ekstrand et al., 2004 Pellegrini et al., 2009), y los experimentos de inmunofluorescencia muestran una colocalización perfecta entre TFAM y ADNmt (Garrido et al., 2003), argumentando así que TFAM recubre completamente el mtDNA in vivo. Los experimentos genéticos en el ratón muestran que los niveles de ADNmt in vivo están regulados de acuerdo con los niveles de TFAM (Ekstrand et al., 2004).Hay miles de copias de mtDNA en una célula somática de mamífero, y estos genomas están empaquetados en agregados de proteínas de mtDNA llamados nucleoides (Satoh y Kuroiwa, 1991 Kaufman et al., 2007 Bogenhagen et al., 2008). En la levadura en ciernes, se ha definido un gran número de proteínas como componentes del nucleoide basándose en una combinación de experimentos bioquímicos, que muestran que la proteína estudiada puede reticularse y / o copurificarse con mtDNA, y experimentos genéticos, demostrando que el El gen que codifica la proteína estudiada es esencial para el mantenimiento del mtDNA (Chen et al., 2005). Este concepto no es sencillo, ya que una proteína puede interactuar con el mtDNA y ser necesaria para el mantenimiento del mtDNA sin tener un papel en el empaquetamiento y la organización del mtDNA. Proponemos que la definición del nucleoide debe centrarse en el papel de los componentes de la proteína en el empaquetamiento y organización del mtDNA y que las proteínas nucleoides estructurales deben cumplir con los siguientes criterios: (a) la proteína debe interactuar con el mtDNA (copurificación o entrecruzamiento) (b) la proteína debe tener propiedades biofísicas intrínsecas consistentes con el ADN de empaquetamiento (c) la proteína debe ser lo suficientemente abundante para recubrir el ADNmt (d) la proteína debe colocalizarse con el ADNmt en microscopía de alta resolución y (e) la proteína debe ser esencial para mantenimiento del mtDNA in vivo. TFAM es actualmente la única proteína de mamífero que se ha demostrado que cumple con todos estos criterios. La definición de la estructura del nucleoide es una cuestión fundamental en la genética mitocondrial, y los estudios futuros están claramente justificados. Los experimentos de microscopía confocal (Legros et al., 2004) han sugerido que cada nucleoide contiene de dos a ocho moléculas de ADNmt. Esto plantea la interesante pregunta de si cada nucleoide contiene solo un genotipo de ADNmt o si puede haber una mezcla de ADNmt mutante y de tipo salvaje en un solo nucleoide. La comprensión de este tema proporcionará conocimientos novedosos sobre los principios de la segregación mitótica y la transmisión materna del mtDNA, como se analiza en la sección "Principios para la herencia materna del mtDNA". El tamaño estimado del nucleoide en células de mamíferos es ~ 250 nm, que se encuentra en el límite de resolución de la microscopía confocal. Es importante aplicar nuevas técnicas de microscopía óptica de alta resolución para determinar si 250 nm es el tamaño real de los nucleoides y qué tan uniforme es el tamaño. Actualmente se desconoce si los nucleoides de las células de mamíferos están libres en la matriz mitocondrial o si están adheridos a la membrana mitocondrial interna. Otra cuestión fundamental es si todos los nucleoides tienen la misma composición de proteínas y cómo se selecciona un nucleoide particular para la transcripción y / o replicación del mtDNA. Por lo tanto, es probable que los estudios futuros del nucleoide proporcionen conocimientos muy fundamentales sobre la biología mitocondrial de los mamíferos.

Nuestra comprensión de la regulación de la maquinaria de iniciación de la transcripción basal es bastante limitada a pesar del hecho de que existe una larga lista de reguladores de la transcripción nuclear que se propone que tienen isoformas intramitocondriales, por ejemplo, receptores de hormonas nucleares, receptores huérfanos y otros factores de transcripción (Shutt y Shadel, 2010). Los factores de terminación de la transcripción mitocondrial (MTERF) se localizan exclusivamente en las mitocondrias, y el primer miembro descrito de esta familia es MTERF1, que durante más de 20 años ha estado implicado en la terminación de la transcripción para mejorar la producción de rRNA (Kruse et al., 1989 Yakubovskaya et al. al., 2010) y en el inicio de la transcripción (Martin et al., 2005). Los parálogos MTERF2 y MTERF3 tienen funciones en la regulación del inicio de la transcripción (Park et al., 2007 Wenz et al., 2009a). Las estructuras atómicas de MTERF1 (Yakubovskaya et al., 2010) y MTERF3 (Spåhr et al., 2010) han demostrado inesperadamente que estas proteínas son muy similares y contienen módulos repetidos de un nuevo pliegue de unión a ácidos nucleicos, el motivo MTERF.

La replicación del mtDNA depende de POLRMT que forma los cebadores cortos de ARN necesarios para el inicio de la replicación del mtDNA en los orígenes de replicación de las cadenas pesadas y ligeras (OH y OL Clayton, 1991 Fusté et al., 2010). El replisoma mínimo necesario para la replicación del mtDNA consiste en la polimerasa del mtDNA (Pol-γ Falkenberg y Larsson, 2009 Lee et al., 2009), el twinkle DNA helicase (Spelbrink et al., 2001) y el DNA mitocondrial monocatenario. –Proteína de unión (Falkenberg et al., 2007). La estructura atómica de Pol-γ se resolvió recientemente y mostró que el complejo es heterotrimérico y consta de una subunidad de Pol-γ A y dos subunidades de Pol-γ B (Carrodeguas et al., 2001 Lee et al., 2009). El modo de replicación del mtDNA es controvertido, ya que se han defendido dos modelos en competencia: los modos de replicación asimétrica de hebra (Clayton, 1982 Brown et al., 2005) y los modos de replicación de hebra acoplada (Holt et al., 2000 Yasukawa et al., 2006). Según el modelo asimétrico de hebra, la replicación de la hebra principal está completa en dos tercios antes de que se inicie la replicación de la hebra retrasada (Clayton, 1982 Brown et al., 2005). Por el contrario, el modelo de hebra acoplada sostiene que la replicación de las hebras anterior y posterior es sincrónica (Holt et al., 2000 Yasukawa et al., 2006). Anteriormente hemos presentado una discusión más detallada de estos modelos (Falkenberg et al., 2007 Larsson, 2010), y aquí solo se harán algunos comentarios. Hay muchos pacientes reportados con altos niveles de moléculas de mtDNA con una sola deleción grande. La ubicación de la deleción a menudo varía entre pacientes, pero la molécula de ADNmt eliminada siempre retiene OH, OLy LSP, argumentando así que estas secuencias son esenciales para la replicación del mtDNA (Moraes et al., 1991). Por tanto, cualquier modelo válido para la replicación del mtDNA debe explicar el papel de estos elementos de secuencia reguladora en la replicación del mtDNA. Los datos recientes muestran que POLRMT reconoce específicamente la estructura de tallo-bucle en OL y proporciona un cebador para el inicio de la síntesis de mtDNA de hebra rezagada en este sitio (Fusté et al., 2010). Será necesaria una combinación de enfoques bioquímicos y genéticos para aclarar aún más el modo de replicación del mtDNA en las mitocondrias de mamíferos.

Las mutaciones patogénicas del mtDNA son a menudo heteroplasmáticas.

Las mutaciones patógenas del mtDNA se notificaron por primera vez en pacientes humanos hace 20 años (Holt et al., 1988 Wallace et al., 1988 Zeviani et al., 1988). Estos descubrimientos fueron importantes avances que llevaron a una base genética para la clasificación de la enfermedad mitocondrial y revelaron nuevos conocimientos sobre la genética mitocondrial. Se conoce un gran número de mutaciones patógenas del mtDNA y se remite al lector a revisiones especializadas sobre los fenotipos clínicos asociados (Larsson y Clayton, 1995 Munnich y Rustin, 2001 Zeviani y Di Donato, 2004).

Los pacientes que albergan mutaciones patógenas del mtDNA a menudo tienen una mezcla de moléculas de tipo salvaje y mutadas, una condición llamada heteroplasmia. La carga de mutaciones puede variar ampliamente entre miembros de la misma familia y en diferentes células de tejidos particulares. Esta distribución desigual de ADNmt mutado conduce a una deficiencia de la cadena respiratoria en mosaico en los tejidos afectados. Este mosaicismo es probablemente un determinante importante en la fisiopatología de la enfermedad, pero hay pocos modelos animales relevantes disponibles (Tabla I) y, por lo tanto, los mecanismos son poco conocidos. En un estudio experimental, se generaron quimeras de ratón con deficiencia de la cadena respiratoria en mosaico en neuronas piramidales de la corteza cerebral (Dufour et al., 2008). Estos ratones desarrollaron síntomas clínicos si tenían una proporción de & gt20% de neuronas deficientes en la cadena respiratoria, y el defecto causó mortalidad si había & gt60-80% de neuronas defectuosas (Dufour et al., 2008). Curiosamente, también se observó un fenómeno de degeneración transneuronal, por el cual las neuronas con deficiencia de la cadena respiratoria inducen la muerte de neuronas vecinas con función normal de la cadena respiratoria (Dufour et al., 2008).

Segregación de ADNmt mutado en tejidos somáticos

La segregación mitótica de mutaciones heteroplasmáticas del mtDNA en tejidos somáticos y los principios para la transmisión materna del mtDNA (el fenómeno del cuello de botella y la selección purificadora) son piedras angulares en la genética mitocondrial de mamíferos. Desafortunadamente, estos fenómenos son poco conocidos a nivel biológico celular a pesar de su importancia fundamental. Una mayor comprensión molecular de estos procesos conduciría a una nueva comprensión de la fisiopatología de la enfermedad y también mejoraría el asesoramiento genético en familias con enfermedad mitocondrial.

La replicación del mtDNA no está ligada al ciclo celular, y una molécula de mtDNA particular puede replicarse muchas veces o no replicarse en absoluto a medida que la célula se divide (Bogenhagen y Clayton, 1977). Este modo de replicación hace posible que un solo evento mutacional se expanda clonalmente o se pierda a medida que la célula se divide (Fig. 2). El recambio de mtDNA en tejidos diferenciados no se ha estudiado extensamente, y se han informado vidas medias de ~ 14 d en el cerebro de rata y otros tejidos (Menzies y Gold, 1971). Por tanto, es probable que exista una replicación continua de mtDNA en todos los tejidos, lo que hace posible la segregación de mutaciones de mtDNA también en células postmitóticas. Las mutaciones heteroplasmáticas del mtDNA solo causarán disfunción de la cadena respiratoria si están presentes por encima de un cierto umbral (Fig. 2), que varía según el tipo de mutación y el tipo de tejido afectado. En general, se asume que la segregación mitótica de mutaciones de mtDNA patógenas es un proceso en gran parte aleatorio y que pueden seleccionarse altos niveles de mutación en células que se dividen rápidamente. Sin embargo, también hay informes de que los polimorfismos aparentemente neutros en el mtDNA pueden sufrir una selección direccional en ciertos tejidos (Jenuth et al., 1997 Battersby y Shoubridge, 2001 Jokinen et al., 2010).

Las mitocondrias forman una red dinámica en continua fusión y fisión (Detmer y Chan, 2007 Hoppins et al., 2007). Estos procesos aseguran la mezcla del contenido de productos génicos de la red mitocondrial en una célula y son necesarios para mantener la función, como lo demuestra el hallazgo de que la fusión bloqueada conduce a la pérdida de ADNmt (Chen y Chan, 2010). La deficiencia de la cadena respiratoria conduce a una fragmentación de la red mitocondrial en líneas celulares y tejidos de ratón (Duvezin-Caubet et al., 2006). La autofagocitosis tiene un papel importante in vivo para eliminar las mitocondrias durante la diferenciación normal de eritrocitos (Sandoval et al., 2008). Los estudios de líneas celulares de mamíferos han demostrado que Parkin, una E3-ubiquitina ligasa mutada en la enfermedad de Parkinson de inicio juvenil, se transloca a mitocondrias disfuncionales para promover la degradación por autofagocitosis (Narendra et al., 2008, 2009, 2010 Suen et al., 2010) . La evidencia de la existencia de este mecanismo de control de calidad mitocondrial en mamíferos se basa actualmente en la expresión forzada de Parkin en líneas celulares transformadas en combinación con el uso de toxinas mitocondriales bastante drásticas (Narendra et al., 2008, 2009, 2010 Suen et al. ., 2010). Los pacientes humanos con enfermedad mitocondrial a menudo tienen una función de la cadena respiratoria en deterioro y pueden acumular ADNmt mutado con el tiempo (Larsson et al., 1990), cuestionando así la eficiencia de este mecanismo de control de calidad mitocondrial propuesto. Existe una clara necesidad de verificar que el mecanismo de control de calidad mitocondrial observado en las líneas celulares es relevante para los mamíferos in vivo.

Principios para la herencia materna de mtDNA

La transmisión materna de mtDNA de mamíferos ha sido reconocida durante & gt35 años (Hutchison et al., 1974 Giles et al., 1980). Fue una verdadera sorpresa cuando se observó que el genotipo del mtDNA podía cambiar completamente en unas pocas generaciones en las vacas (Olivo et al., 1983). Pronto se observó una rápida segregación similar en muchos pedigríes humanos que transmitían mutaciones heteroplasmáticas patógenas del mtDNA (Larsson et al., 1992). Los ratones heteroplasmáticos que contenían mtDNA de dos cepas de ratón diferentes, creadas por manipulación experimental de embriones, exhibieron una segregación similar rápida, aparentemente aleatoria, de la línea germinal del mtDNA (Jenuth et al., 1996). Este fenómeno de segregación se atribuye a un mecanismo de cuello de botella en la línea germinal femenina, por el cual solo una pequeña fracción de todas las copias de ADNmt en la célula germinal primordial se transmite al ovocito. Varios estudios han producido resultados contradictorios que proponen que el cuello de botella para la transmisión del mtDNA ocurre en diferentes etapas de la línea germinal materna, y los resultados también son contradictorios sobre si hay una reducción concomitante del número de copias del mtDNA en las células germinales primordiales (Cao et al., 2007, 2009 Cree et al., 2008 Wai et al., 2008 Samuels et al., 2010).

La transmisión de mutaciones del mtDNA a través de la línea germinal materna del ratón no es neutra, pero existe una fuerte selección purificadora contra mutaciones deletéreas del mtDNA (Fan et al., 2008 Stewart et al., 2008b). El ratón mutador de ADNmt expresa una subunidad catalítica de Pol-γ con capacidad de corrección deficiente (Tabla I), lo que conduce a la acumulación de altos niveles de mutaciones puntuales adquiridas en el ADNmt (Trifunovic et al., 2004). La transmisión materna de este conjunto aparentemente aleatorio de mutaciones puntuales generadas en el ratón mutador de mtDNA (Trifunovic et al., 2004) muestra una fuerte selección contra mutaciones de reemplazo de aminoácidos, mientras que las mutaciones que afectan a los genes codificantes de tRNA o rRNA son mejor toleradas (Stewart et al. , 2008a, b). Sorprendentemente, el espectro de mutaciones presentes en la descendencia del ratón mutador de ADNmt tiene claras similitudes con el espectro de mutaciones que ocurren naturalmente en las poblaciones humanas (Stewart et al., 2008a, b). Estos resultados sugieren que el espectro natural de mutaciones del mtDNA en humanos puede explicarse por errores de replicación del mtDNA que han sido sometidos a selección purificadora en la línea germinal materna. No se comprende el mecanismo molecular de purificación de la selección. Formalmente, tal selección podría ocurrir en diferentes niveles (Fig. 3). No es fácil imaginar un mecanismo de selección a nivel del mtDNA, ya que implica bloquear la replicación o destruir genomas mutantes del mtDNA sin la necesidad de probar la función de los productos génicos codificados por el genoma mutante. Un mecanismo más plausible es la prueba funcional del mtDNA al nivel de un solo orgánulo (Shoubridge y Wai, 2008). Dicho mecanismo podría implicar la fragmentación de la red mitocondrial durante alguna etapa del desarrollo de los ovocitos para permitir la expresión de moléculas de ADNmt individuales y la lectura funcional posterior de la función de la cadena respiratoria en mitocondrias individuales (Stewart et al., 2008a). También es posible que exista una competencia entre las células durante el desarrollo de las células germinales y que las células con altos niveles de ADNmt mutado se vean desfavorecidas o sufran apoptosis. Las mutaciones de los genes de tRNA o rRNA tienen más probabilidades que las sustituciones de aminoácidos de escapar a la selección purificadora en la línea germinal materna del ratón, lo cual es consistente con la observación de que la mayoría de las mutaciones patogénicas del mtDNA humano afectan los genes de tRNA, aunque solo ocupan ∼9% del genoma (Stewart et al., 2008a). El mecanismo de cuello de botella puede estar relacionado con la selección de purificación, pero también podría representar un mecanismo de protección independiente. Por supuesto, es posible que una regulación a la baja del número de copias del mtDNA y la fragmentación de la red mitocondrial puedan facilitar la selección purificadora en la línea germinal materna. Sin embargo, el mecanismo de cuello de botella también podría prevenir la propagación de niveles bajos de mutaciones deletéreas del ADNmt en los linajes maternos (Stewart et al., 2008a). Los datos disponibles sobre la naturaleza del cuello de botella son principalmente correlativos, y será importante investigar experimentalmente los posibles mecanismos, por ejemplo, mediante la introducción de mutaciones patógenas del mtDNA en ratones concomitantes con la manipulación experimental del número de copias del mtDNA y la dinámica mitocondrial en la línea germinal femenina.

Envejecimiento y mutaciones somáticas del mtDNA

Los pacientes con síndromes mitocondriales tienen una expansión monoclonal de ADNmt mutado que conduce a niveles altos de un solo tipo de mutación, mientras que el envejecimiento se asocia con expansiones policlonales que conducen a niveles bajos de muchos tipos diferentes de mutaciones del ADNmt. Es importante enfatizar que no se deben esperar diferencias fundamentales en la fisiopatología de las mutaciones del mtDNA, independientemente de si ocurren en síndromes genéticos o en el envejecimiento. Los principios importantes de la genética mitocondrial, por ejemplo, la segregación mitótica de mutaciones del mtDNA heteroplasmático, también son aplicables al envejecimiento. Además, la consecuencia de una mutación del mtDNA a nivel celular no dependerá de si la mutación del mtDNA es espontánea o adquirida, sino que dependerá del tipo de mutación del mtDNA y de cómo afecta la función de la cadena respiratoria y las consecuencias de esta alteración, a su vez, tiene funciones especializadas de la célula afectada. El papel de las mutaciones somáticas del mtDNA en el envejecimiento de los mamíferos ha sido recientemente revisado extensamente (Krishnan et al., 2007 Larsson, 2010), y aquí solo se discutirán algunos temas. Está bien establecido que las mutaciones somáticas del mtDNA en el envejecimiento humano experimentan expansión clonal y causan una disfunción de la cadena respiratoria en mosaico en diferentes tejidos (Krishnan et al., 2007 Larsson, 2010). En general, se ha asumido que las mutaciones somáticas del mtDNA asociadas a la edad son causadas por el daño acumulado durante el proceso de envejecimiento (Wallace, 2001). Sin embargo, una hipótesis alternativa es que la mayoría de las mutaciones se crean como errores de replicación durante la embriogénesis y luego experimentan expansión clonal en la vida adulta (Larsson, 2010). La deficiencia de la cadena respiratoria en mosaico causada por la expansión clonal de las mutaciones del mtDNA se observa de manera ubicua en el envejecimiento humano, pero se desconoce hasta qué punto esta aberración altera la función de los órganos. Los ratones mutantes de mtDNA (Tabla I) desarrollan un síndrome de envejecimiento prematuro, que es causado por la acumulación de mutaciones puntuales y la presencia de moléculas de mtDNA con deleción lineal, que probablemente representan un intermedio de replicación formado continuamente (Trifunovic et al., 2004 Bailey et al. ., 2009 Edgar et al., 2009). Se ha realizado un estudio que sostiene que un tercer tipo de mutación, las moléculas circulares de ADNmt con deleciones, impulsa el fenotipo de los ratones mutantes de ADNmt (Vermulst et al., 2008). Sin embargo, este estudio ha sido refutado en varios estudios independientes, en los que los ensayos de PCR sensibles (Edgar et al., 2009 Kraytsberg et al., 2009) o la secuenciación profunda (Williams et al., 2010 Ameur et al., 2011) no pudieron detectar cualquier nivel significativo de moléculas de mtDNA circulares con deleciones en varios tejidos de ratones mutantes de mtDNA. Además, el fenotipo bioquímico en ratones mutantes del mtDNA es totalmente consistente con la idea de que las mutaciones puntuales del mtDNA crean sustituciones de aminoácidos de las subunidades de la cadena respiratoria, lo que explica la disminución observada en la estabilidad de los complejos de la cadena respiratoria (Edgar et al., 2009). ).

Curiosamente, la carga de mutaciones puntuales ya es alta durante la embriogénesis en ratones mutantes de ADNmt, pero los síntomas de envejecimiento no se observan hasta la edad adulta temprana, y no hay evidencia de un aumento del estrés oxidativo (Kujoth et al., 2005 Trifunovic et al., 2005) .Los resultados del ratón mutador de ADNmt prestan cierto apoyo experimental a la hipótesis de que las mutaciones somáticas del ADNmt creadas durante la embriogénesis pueden contribuir a la creación de fenotipos de envejecimiento en la vida adulta.

Efectos fisiopatológicos de las mutaciones del mtDNA

Los estudios de los efectos fisiopatológicos de la expresión alterada del mtDNA han dependido en gran medida del uso de modelos de ratón (Tabla I). Es importante enfatizar que aún no existe un sistema de transfección para las mitocondrias de mamíferos y, por lo tanto, se han desarrollado modelos de ratón introduciendo mutaciones de ADNmt que ocurren naturalmente en embriones de ratón o manipulando genes nucleares que controlan el mantenimiento y la expresión del ADNmt.

La expresión de mtDNA es esencial para la fosforilación oxidativa (Larsson et al., 1998) y, por lo tanto, la predicción más sencilla es que las mutaciones de mtDNA no deberían tener otros efectos primarios además de afectar la producción de energía celular. De hecho, hay una gran cantidad de diferentes tipos de mutaciones del mtDNA que tienen efectos sobre la función de la cadena respiratoria y la síntesis de ATP (Larsson y Clayton, 1995 Munnich y Rustin, 2001 Zeviani y Di Donato, 2004). Las mutaciones del mtDNA tienen varios efectos posteriores que son una consecuencia de la fosforilación oxidativa deficiente, y estos se discutirán más a fondo en los siguientes párrafos.

Es importante recordar que existen posibilidades de que las mutaciones del mtDNA puedan tener efectos no relacionados con la fosforilación oxidativa. Los reemplazos de aminoácidos de proteínas codificadas por ADNmt pueden crear nuevos antígenos de histocompatibilidad en el ratón (Loveland et al., 1990 Morse et al., 1996). Estos antígenos se derivan de la degradación de subunidades de la cadena respiratoria codificadas por mtDNA, y los péptidos correspondientes se liberan de las mitocondrias y alcanzan la superficie celular (Loveland et al., 1990 Morse et al., 1996). También hay evidencia de que las variantes de la secuencia del mtDNA pueden provocar una respuesta inmune innata contra las células tumorales (Ishikawa et al., 2010).

Inicialmente se informó que no se requiere mtDNA para la ejecución de la apoptosis en líneas celulares (Jacobson et al., 1993). Sin embargo, un estudio posterior mostró que el agotamiento del mtDNA causado por la eliminación de TFAM en el ratón conduce a un aumento de la apoptosis in vivo (Wang et al., 2001). Ahora se ha informado de un aumento de la apoptosis y / o muerte celular en una variedad de tejidos de depleción de mtDNA en el ratón: el corazón (Wang et al., 2001), neuronas piramidales (Sörensen et al., 2001), neuronas de dopamina (Ekstrand et al., 2001). al., 2007) y células β pancreáticas (Silva et al., 2000). Además, existe una extensa apoptosis en diferentes tejidos del ratón mutador de ADNmt (Kujoth et al., 2005 Niu et al., 2007). Los pacientes humanos con enfermedades genéticas mitocondriales a menudo tienen una muerte celular extensa en el sistema nervioso (Alpers, 1931 Leigh, 1951 Oldfors et al., 1990). La pérdida celular también es un problema común en el envejecimiento y, por lo tanto, es posible que la expansión clonal observada de mutaciones somáticas del mtDNA pueda contribuir a la pérdida celular en el envejecimiento humano (Krishnan et al., 2007 Larsson, 2010).

Los pacientes con mutaciones patógenas del mtDNA a menudo acumulan niveles elevados de mitocondrias, por ejemplo, que se manifiestan como fibras musculares de color rojo irregular en el músculo esquelético. Además, ratones knockout específicos de tejido con mantenimiento deficiente del mtDNA (Wang et al., 1999 Wredenberg et al., 2002), transcripción mitocondrial defectuosa (Park et al., 2007), o traducción mitocondrial alterada (Metodiev et al., 2009) han aumentado la masa mitocondrial en los tejidos afectados. En general, se asume que esta acumulación de mitocondrias es causada por la activación de la biogénesis mitocondrial en respuesta a una producción de energía deficiente. Los experimentos en ratones con depleción de mtDNA en el músculo esquelético han demostrado que la activación de la biogénesis mitocondrial, al menos en parte, puede compensar la función mitocondrial deficiente y mantener una producción de ATP general cercana a la normal en el tejido afectado (Wredenberg et al., 2002). De manera similar, la expresión forzada de PGC1-α en el músculo esquelético del ratón induce la biogénesis mitocondrial, que, a su vez, protege contra la miopatía mitocondrial (Wenz et al., 2008) y la pérdida de masa muscular relacionada con la edad (Wenz et al., 2009b).

El aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y el daño oxidativo están fuertemente implicados en la patología humana y el envejecimiento, pero el papel que juega este tipo de daño es muy debatido (Bokov et al., 2004). Esta controversia se explica en cierta medida por la compleja química de la formación de ROS (Murphy, 2009) y las incertidumbres sobre el desempeño de los métodos utilizados para medir ROS (Bokov et al., 2004 Murphy, 2009 Murphy et al., 2011). También hay algunos estudios interesantes que muestran que un aumento sustancial del daño oxidativo no acorta la vida útil de los ratones (Zhang et al., 2009). A menudo se argumenta que la disfunción mitocondrial aumenta la producción de ROS (Wallace, 2005), pero este concepto tiene escaso apoyo experimental. Por el contrario, se ha informado que la producción de ROS y el daño oxidativo no aumentan en diferentes tejidos de ratones con agotamiento (Wang et al., 2001) o mutaciones puntuales del mtDNA (Kujoth et al., 2005 Trifunovic et al., 2005 ). Un deterioro de la función de la cadena respiratoria conduce a una variedad de consecuencias metabólicas, por ejemplo, producción deficiente de ATP, mayor proporción de NADH / NAD + y alteraciones en la homeostasis del Ca 2+ (Tavi et al., 2005 Aydin et al., 2009), que todos pueden ser más relevantes para la fisiopatología de la enfermedad que las ROS.

Perspectivas futuras

Durante los últimos 25 años, hemos visto un aumento notable en nuestra comprensión de la genética mitocondrial en los mamíferos. Hoy sabemos que la transmisión materna de mtDNA está asociada con un fenómeno de cuello de botella, que permite cambios rápidos de genotipos entre generaciones, y una selección purificadora, que elimina las mutaciones más perjudiciales. Sin embargo, todavía no tenemos una comprensión molecular de estos dos procesos a pesar de su importancia fundamental para la transmisión del mtDNA. Los diferentes tipos de patologías causadas por mutaciones del mtDNA son notables y, en muchos casos, existe una correlación razonablemente buena entre genotipo y fenotipo. Sin embargo, la fisiopatología subyacente no se comprende en profundidad. Los desafíos importantes para el futuro implican comprender los efectos posteriores de la disfunción mitocondrial en la fisiología celular en la enfermedad y el envejecimiento.


10 mutaciones genéticas inusuales en humanos

No hay dos personas iguales, debido a las formas sutilmente diferentes en que se expresan nuestros genomas. Pero a veces estas diferencias biológicas conducen a mutaciones genéticas que son extremadamente raras y, a veces, debilitantes. Históricamente, muchas personas que padecían estas mutaciones fueron etiquetadas como monstruos o fenómenos, pero hoy sabemos que son simplemente parte del amplio espectro de variaciones genéticas de nuestra especie. Aquí están 10 de las mutaciones genéticas más inusuales que hemos identificado en humanos.

1. Progeria

Este trastorno genético es tan raro como grave. La forma clásica de la enfermedad, llamada progeria de Hutchinson-Gilford, causa envejecimiento acelerado.

La mayoría de los niños que padecen progeria mueren esencialmente de enfermedades relacionadas con la edad alrededor de los 13 años, pero algunos pueden vivir hasta los 20 años. Por lo general, la muerte es causada por un ataque cardíaco o un derrame cerebral. Afecta tan solo a uno de cada ocho millones de nacidos vivos.

La enfermedad es causada por una mutación en el gen LMNA, una proteína que brinda apoyo al núcleo celular. Otros síntomas de la progeria incluyen piel rígida (esclerótica), calvicie de todo el cuerpo (alopecia), anomalías óseas, deterioro del crecimiento y una punta nasal "esculpida" característica.

La progeria es de gran interés para los gerontólogos que esperan conectar los factores genéticos con el proceso de envejecimiento. Imagen: HBO.

2. Síndrome de Uner Tan

El síndrome de Uner Tan es una condición algo controvertida, cuya propiedad más obvia es que las personas que lo padecen caminan a cuatro patas. UTS es un síndrome propuesto por el biólogo evolutivo turco Üner Tan después de estudiar a cinco miembros de la familia Ulaş en la Turquía rural. Estos individuos caminan con una locomoción cuadrúpedo, usan el habla primitiva y tienen una discapacidad cerebral congénita (incluida la “experiencia consciente alterada”). La familia apareció en un documental de la BBC2 de 2006 llamado "La familia que camina a cuatro patas". Tan lo describe así:

La naturaleza genética de este síndrome sugiere una etapa atrasada en la evolución humana, que muy probablemente sea causada por una mutación genética, lo que a su vez se traduce en la transición de cuadrúpedo a bipedestación. Esto sería entonces consistente con las teorías de la evolución puntuada.

El nuevo síndrome, dice Tan, "puede usarse como un modelo vivo para la evolución humana". Algunos expertos piensan que esto es una tontería y que la genética puede tener muy poco que ver con eso.

3. Hipertricosis

La hipertricosis también se llama “síndrome del hombre lobo” o síndrome de Ambras, y afecta a tan solo una de cada mil millones de personas y, de hecho, solo se han documentado 50 casos desde la Edad Media.

Todo lo que necesita saber sobre la extraña genética de los hombres lobo

Al crecer en la década de 1960, coleccioné cartas de monstruos: El hombre de 60 pies y la mujer de 50 pies, ...

Las personas con hipertricosis tienen exceso de vello en los hombros, la cara y las orejas. Los estudios lo han implicado en un reordenamiento del cromosoma 8. Ocurre debido a una interrupción de la "diafonía" entre la epidermis y la dermis cuando se forman folículos pilosos en el feto de 3 meses en las cejas y hasta los dedos de los pies. Normalmente, las señales de la dermis envían los mensajes para formar folículos. A medida que se forma un folículo, envía señales para evitar que el área que lo rodea también se convierta en un folículo, lo que da como resultado el espaciamiento igual de nuestros aproximadamente cinco millones de folículos. La mayoría de las partes de nuestro cuerpo ignoran los mensajes para formar folículos, lo que explica por qué la mayoría de nosotros somos relativamente lampiños.

4. Epidermodisplasia verruciforme

La epidermodisplasia verruciforme es un trastorno extremadamente raro que hace que las personas sean propensas a infección generalizada por el virus del papiloma humano (VPH). Esta infección hace que crezcan máculas y pápulas escamosas (carcinomas cutáneos de células escamosas) en las manos, los pies e incluso la cara. Estas "erupciones" cutáneas aparecen como lesiones parecidas a verrugas, e incluso crecimientos parecidos a madera y cuernos, con placas pigmentadas de color marrón rojizo.. Por lo general, los tumores de piel comienzan a aparecer en personas entre los 20 y los 40 años, y los crecimientos tienden a aparecer en áreas expuestas al sol. También llamada displasia de Lewandowsky-Lutz, no existe una cura conocida, aunque son posibles tratamientos para reducir los crecimientos.

El trastorno llamó la atención del público en noviembre de 2007 cuando apareció en Internet un video de un hombre indonesio de 34 años llamado Dede Koswara. En 2008, se sometió a una cirugía para extraerle 6 kg (13 libras) de verrugas. Después de que las lesiones y los cuernos fueron extraídos de sus manos, cabeza, torso y pies, sus manos fueron injertadas con piel nueva. En total, se eliminaron aproximadamente el 95% de las verrugas.


El Instituto de Investigación de la Creación

Galeno, el médico personal del emperador romano Marco Aurelio, y sus 22 gruesos volúmenes de tratados médicos dominaron la práctica médica durante 1300 años. En muchos sentidos, su legado fue desastroso para la medicina porque nadie desafió sus enseñanzas. De hecho, varios de los errores de Galen & rsquos | en la circulación sanguínea | no fueron señalados hasta más de 1.200 años después con la publicación de trabajos del fundador de la anatomía moderna Andreas Vasalius en 1543 | & hellip. | T | hus comenzó el primer renacimiento de la medicina. 1

El primer anestésico para la cirugía se administró en Boston en 1846. Antes de ese momento, los pacientes soportaban la cirugía despiertos y en agonía. Imagínese si después de 1846 los cirujanos en un estado prohibieran la anestesia, prohibieran su práctica durante sus operaciones y suspendieran a los estudiantes de medicina que promovían la anestesia. La mención de la anestesia se eliminaría de los libros de texto de medicina, excepto por las referencias despectivas. El quirófano sería un escenario trágico de violentos golpes y gritos. Las tasas de complicaciones quirúrgicas aumentarían, ya que las cirugías tendrían que realizarse muy rápidamente. Cuando se les desafiaba, estos cirujanos respondían: "Galen lo dijo, yo lo creo, y eso lo resuelve" o "Esa es la forma en que siempre lo hemos hecho".

Afortunadamente, sucedió lo contrario después de 1846. El uso de la anestesia general se popularizó muy rápidamente. El quirófano actual es tranquilo y eficiente, y las tasas de complicaciones quirúrgicas son mucho más bajas que antes de 1846, ya que los avances en la ciencia de la anestesia se aplicaron rápidamente a la cirugía.

La correcta aplicación de los últimos conocimientos y técnicas de la ciencia quirúrgica funciona en la actualidad. Entonces, ¿por qué no realizar aplicaciones similares en la ciencia forense de los orígenes? Darwin publicó su Origen de las especies justo antes de la Guerra Civil. Numerosos avances en la ciencia desde entonces ponen en duda la validez de la teoría de Darwin, sin embargo, los libros de texto de biología de hoy mantienen el mantra de Darwin, & quot; Darwin lo dijo, yo lo creo, y eso lo resuelve & quot.

Genética y Evolución

En 1986 leí mi primer artículo creacionista, escrito por un biólogo. Cuando terminé, supe que ya no podía justificar mi pensamiento evolutivo. ¿Fueron las Escrituras las que me convencieron? En realidad no. El autor no mencionó ni a Dios ni a la Biblia ni una sola vez. Simplemente señaló, armada con hechos científicos modernos, que prácticamente todo lo que había aprendido en la escuela de medicina, especialmente en genética, entraba en conflicto directo con la teoría de Darwin. Considere el hecho de que Darwin ignoraba completamente la genética, habiendo muerto antes de que este campo se estableciera como ciencia en 1900. En su ignorancia, Darwin creía en la herencia de las características adquiridas, es decir, si un animal adquiría una característica física durante su vida. , podría transmitir esa característica a su progenie. Por supuesto, es un hecho establecido que los seres vivos solo pueden transmitir la información genética que heredan de sus padres. ¿Un hombre que pierde una pierna en un accidente tendrá hijos con una sola pierna? No, sus hijos tendrán dos piernas, porque aunque el cuerpo (o fenotipo) del hombre cambió, su genotipo (o ADN) sigue siendo el mismo.

Un libro de texto de biología afirma que `` un punto importante a recordar es que la variedad de genes que llevan todas las especies vivientes es el resultado de millones de años de mutación aleatoria, selección natural y deriva genética ''. 2 Pero la selección natural solo explica la supervivencia del más apto no explica llegada del más apto. La selección natural, es decir, las fuerzas de la naturaleza, no cambia el ADN del animal individual en absoluto, y solo puede cambiar el acervo genético total de una especie al eliminar individuos no aptos (lo que lleva a la pérdida, no a la ganancia, de información genética). . La deriva genética, o mezcla de genes, solo implica la mezcla de existente genes dentro de una especie. No explica el origen de cualquier gen. Otro libro de texto dice: & quotNuevos alelos | genes | se originan sólo por mutación ''. 3 La única forma de que los organismos adquieran ADN que no sea el que heredaron de sus padres es que su ADN cambie o mute. Si su ADN no cambia, los seres vivos nunca podrían cambiar independientemente del tiempo que pase. Los lagartos nunca podrían convertirse en pollos y monos, y los peces nunca podrían convertirse en filósofos. Dado que la evolución rechaza el diseño intencionado, el cambio genético solo podría ser aleatorio o accidental.

& quot Positivo & quot Mutaciones

El mecanismo genético subyacente de la evolución es la mutación aleatoria, y específicamente la mutación que es beneficiosa para la vida. En teoría, los libros de texto de biología presentan mutaciones positivas y negativas a los estudiantes como si fueran lugares comunes y aproximadamente iguales en número. Sin embargo, estos libros no informan a los estudiantes que las mutaciones inequívocamente positivas son desconocidas para la genética, ya que nunca se han observado (o son tan raras que son irrelevantes).

Los libros de texto de biología en otros capítulos enseñan que la mayoría de las mutaciones son patológicas o causantes de enfermedades, pero no aplican esa información a la evolución. Las peores enfermedades que tratan los médicos hoy en día son causadas por mutaciones genéticas. Casi 4.000 enfermedades son causadas por mutaciones en el ADN. 4 "El genoma humano contiene un conjunto completo de instrucciones para la producción de un ser humano & hellip". La investigación del genoma ya ha expuesto errores | mutaciones | en estas instrucciones que conducen a enfermedades cardíacas, cáncer y degeneración neurológica. '' 5 Estas enfermedades son paralizantes, a menudo fatales, y muchos de los bebés prematuros afectados son abortados espontáneamente, es decir, están tan gravemente dañados que ni siquiera pueden sobrevivir a la gestación. Sin embargo, los libros de texto de biología, cuando discuten la mutación en la evolución, solo discuten la mutación muy rara "positiva", como la anemia de células falciformes. El hecho de unas 4.000 enfermedades genéticas devastadoras se suprime de la publicación.

Mutaciones: el costo humano

La enfermedad renal poliquística es una mutación común en los seres humanos. Se hereda de forma autosómica dominante6. lo que significa que una copia del gen relevante recibido de los padres era mutante y la otra copia era normal. Los pacientes que heredan el gen mutado pueden morir de insuficiencia renal a finales de la mediana edad si no reciben diálisis o un trasplante de riñón. A medida que avanza la enfermedad, los riñones son reemplazados gradualmente por quistes sin función, que pueden causar dolor continuo y agrandar los riñones hasta el punto en que sangran, contraen infecciones e incluso pueden interferir con la respiración.

Otro caso de mutación genética es la fibrosis quística, que se hereda de forma autosómica recesiva, lo que significa que los dos genes heredados relevantes son mutantes. Los pacientes con esta afección tienen la carga de defectos de taponamiento mucoso en los pulmones y el páncreas. A partir de la infancia, siguen siendo susceptibles a neumonías frecuentes, a veces muy peligrosas. Hay cantidades insuficientes de enzimas pancreáticas disponibles para digerir adecuadamente los alimentos, lo que requiere reemplazos de enzimas pancreáticas. Las personas que padecen fibrosis quística suelen ser estériles y pueden morir en la adultez temprana incluso con atención médica experta.

La reciente decodificación del genoma humano ha permitido a los científicos determinar que la fibrosis quística es causada por un cambio aleatorio de tres nucleótidos en un gen que codifica una proteína de transporte de iones de 1480 aminoácidos de longitud. 7 El genoma humano tiene tres mil millones de nucleótidos, o pares de bases, en el ADN. 8 Dado que un cambio aleatorio de tres nucleótidos en un genoma de tres mil millones de partes es fatal (0,0000001%), ¿cómo es posible que un chimpancé sea el primo evolutivo de un humano? La estimación más baja de las diferencias genéticas entre nuestro ADN y el de los chimpancés es de al menos 50 millones de nucleótidos (algunas estimaciones de la disparidad son mucho más altas). La información cuantitativa en genética actual está demostrando que la teoría de la evolución es simplemente una creencia filosófica irracional y creada por el hombre.

Un importante genetista realizó recientemente un análisis informático para cuantificar la proporción de "mutaciones beneficiosas" y mutaciones dañinas. 9 Solo se descubrieron 186 entradas para mutaciones beneficiosas (e incluso tienen una desventaja), frente a 453,732 entradas para mutaciones dañinas.¡La proporción de "mutaciones beneficiosas" y mutaciones dañinas es 0,00041! Por lo tanto, incluso si una mutación muy rara es "beneficiosa", las siguientes 10,000 mutaciones en cualquier secuencia evolutiva serían cada una fatal o paralizante, y cada una de las siguientes 10,000 mutaciones imaginarias detendría el proceso de evolución.

Equívocamente beneficioso

Prácticamente todas las "mutaciones beneficiosas" conocidas son sólo equívocamente beneficiosas, no inequívocamente beneficiosas. En las bacterias, varias mutaciones en las proteínas de la pared celular pueden deformar las proteínas lo suficiente como para que los antibióticos no se unan a las bacterias mutantes. Esto crea una resistencia bacteriana a ese antibiótico. ¿Apoya esto la teoría genética evolutiva? No, dado que las bacterias mutantes no sobreviven tan bien en la naturaleza como las bacterias nativas (no mutantes). Es decir, a las bacterias resistentes (mutantes) solo les irá bien en una situación artificial, donde se colocan en un medio de cultivo con el antibiótico. Solo entonces puede crecer demasiado a expensas de las bacterias nativas. En la naturaleza, las bacterias nativas son siempre más vigorosas que las mutantes.

En los seres humanos hay una mutación equívocamente beneficiosa, de entre 4.000 mutaciones devastadoras: la anemia de células falciformes. Se hereda de forma autosómica recesiva y se presenta principalmente en personas de ascendencia africana. Se ha atribuido a una mutación de un nucleótido en un gen que codifica la hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno en la sangre. Los glóbulos rojos normales pueden fallar en el heterocigoto (rasgo falciforme, con un gen mutado y uno normal) o en el homocigoto (enfermedad falciforme, con dos genes mutados), pero es más probable que ocurra la anemia falciforme en el homocigoto. Los glóbulos rojos normales son redondos, pero los glóbulos rojos falciformes están deformados, como hoces. La crisis falciforme ocurre cuando los glóbulos rojos fallan y obstruyen las arterias de partes de los órganos. Luego, los órganos sufren un infarto (muerte por falta de suministro de sangre). Sin apoyo médico, es probable que los homocigotos mueran entre jóvenes y de mediana edad.

Pero hay uno positivo. Los heterocigotos en África, donde la malaria es endémica, son más resistentes a la malaria que las personas con hemoglobina normal, y el genotipo heterocigoto puede tener una ventaja de supervivencia, pero solo en esas áreas. ¿Podría ser este un ejemplo limitado de progreso evolutivo? Realmente no. Cuando el gen de la hoz mutante está latente (es decir, no ocurre la hoz), hay una ventaja de supervivencia en áreas con malaria. Pero siempre que ocurre la anemia falciforme, en el heterocigoto o en el homocigoto, obstruye los vasos sanguíneos y causa dolor y muerte a los órganos.

Según la evolución, todos los genes que se expresan son meras mutaciones. En realidad, el expresión, no solo la latencia, de todos nuestros genes es positiva cuando se expresa. La enfermedad es siempre negativo cuando ocurre, sigue siendo un ejemplo muy pobre de evolución y, de hecho, lo refuta. Los teóricos de la evolución aún tienen que demostrar la naturaleza inequívocamente positiva de una sola mutación.

Función de destrucción de cambio aleatorio

Las mutaciones descritas anteriormente son aquellas que, cuando se expresan, causan cambios fenotípicos (físicamente observables) en los organismos. Sin embargo, la mayoría de las mutaciones son mutaciones neutras que no provocan ningún cambio detectable en el fenotipo o cuerpo del animal. Estas mutaciones solo pueden detectarse mediante la secuenciación del ADN y no son candidatas para ningún proceso evolutivo. Dado que no hay ningún cambio fenotípico, la selección natural no puede ni remotamente seleccionarlos. Y no son totalmente neutrales, sino más bien sutilmente deletéreos porque degradan el código genético. Un término mejor para estas mutaciones neutrales es `` casi neutrales ''. La investigación está demostrando que las mutaciones `` casi neutrales '' se están acumulando con demasiada rapidez para que los organismos hayan evitado la extinción si de hecho han existido durante los millones de años que afirman los biólogos evolutivos. 10 Las mutaciones dañinas destruyen el organismo individual, impidiendo la transmisión del gen. Las "mutaciones neutrales" finalmente destruirán especies enteras, porque los genes mutados se transmitirán y se acumularán.

La ciencia evolutiva enseña que todos los órganos y enzimas maravillosos en humanos y animales (ojos, hemoglobina, pulmones, corazones y riñones, todos codificados con ADN) surgieron totalmente por casualidad a través de mutaciones en el ADN. Considere la construcción y operación de una máquina. Si se realizan cambios aleatorios en una máquina o en el plano que codifica la construcción de la máquina, ¿ayudará eso a su funcionamiento? Absolutamente no. Todos los días ocurren cambios aleatorios que destruyen la fabricación y el funcionamiento de las máquinas. Del mismo modo, los cambios aleatorios en la información destruyen la función y el resultado de esa información.

La evidencia observacional (es decir, científica), como se ve en la investigación médica todos los días, lleva a uno a ser escéptico de las afirmaciones de la biología evolutiva. ¿Cómo explica la ciencia esa mítica primera célula bacteriana hace tres mil millones de años? ¿Se transformó - por mutaciones aleatorias en el ADN - en toda la "maravillosa profusión" de formas de vida (un millón de especies), y todos sus maravillosos órganos funcionales, durante un período de tiempo imaginario? La evidencia dice que no.

Disparar un disparo

“Una mutación que altera una proteína lo suficiente como para afectar su función es más a menudo dañina que beneficiosa. Los organismos son los productos refinados de la selección, y es probable que un cambio aleatorio no mejore el genoma más de lo que es probable que disparar un disparo a ciegas a través del capó de un automóvil mejore el rendimiento del motor. Sin embargo, en raras ocasiones, un alelo mutante | gen | en realidad, puede adaptar mejor a su portador al medio ambiente y mejorar el éxito reproductivo del individuo ''. 11

Si bien instruía a los estudiantes que las mutaciones dañinas eran más numerosas que las mutaciones `` beneficiosas '', este libro de texto no reveló que incluso las mutaciones equívocamente beneficiosas (que todavía tienen una desventaja) son extremadamente raras (aproximadamente una de cada 10.000), y que las mutaciones inequívocamente beneficiosas son inexistentes en la naturaleza. Puede haber algunas veces en las que el arma se disparó a través del capó y no provocó daños inmediatos al motor. Sin embargo, mejorando el motor de esta manera sería imposible.

En el siglo XX, muchos investigadores genéticos intentaron "acelerar la evolución" aumentando las tasas de mutación. 12 Esto se puede lograr con radiación ionizante, como rayos X, o mutágenos químicos. Los investigadores administraron a las plantas y moscas de la fruta dosis muy altas de radiación u otros mutágenos con la esperanza de que resultaran nuevas formas de vida, o al menos órganos mejorados. Décadas de este tipo de investigación resultaron en repetidos fracasos. Cada mutación observada fue perjudicial para la supervivencia de los organismos. En la investigación de la mosca de la fruta se produjeron 13 mutaciones distintas, como patas saliendo de los ojos, pero no se observó una mutación mejorada. ¿Por qué? Porque la radiación es dañina, como advierten los carteles en los hospitales a las pacientes embarazadas. El niño antes de nacer es más sensible a los mutágenos y, por lo tanto, tiene una mayor probabilidad de sufrir daños.

Carl Sagan, en su programa Cosmos "Una voz en la fuga cósmica", afirmó que la evolución fue causada por "la lenta acumulación de mutaciones favorables". Si bien esta puede ser la teoría popular actual, la ciencia real no está de acuerdo. La perpetuación del mito de Darwin choca con la realidad, la realidad creada por Dios, donde estaban los seres vivos y sus genomas. creado "Muy bien" y han degenerado a partir de ahí. La ciencia genética demuestra que el ingrediente absolutamente esencial para el origen de la vida es una Inteligencia infinita. De todas las historias de origen, solo una contiene este ingrediente esencial: Génesis 1.

* El Dr. Barney Maddox es un especialista en urología en Cleburne, Texas, y autor del material del curso de ciencias biológicas para el programa de educación a distancia Creationist Worldview ofrecido por ICR.

  1. 1 Stolz, M. 2006. Rincón del presidente. Conexión médica THR, 9(4):1.
  2. Miller, K. y Levine, J. 1998. Biología: la ciencia viva. Englewood Cliffs, Nueva Jersey: Prentice Hall, 271.
  3. Campbell, N. et al. 1997. Biología: conceptos y conexiones de amplificador. Menlo Park, CA: Benjamin Cummins, 426.
  4. Nora, J. y col. 1994. Genética médica: principios y práctica. Filadelfia: Lea y Feliger, 3.
  5. El Proyecto Genoma Humano. Anuncio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Texas Southwestern, 6 de mayo de 1993.
  6. Nora y col., 166.
  7. Collins, F. y col. 1990. El gen de la fibrosis quística: aislamiento e importancia. Práctica hospitalaria, 25(10):45-57.
  8. Ibídem.
  9. Sanford, J. 2005. La entropía genética y el misterio del genoma. Lima, Nueva York: Elim Publishing, 26.
  10. Ibíd, 33-41, 150.
  11. Campbell y col., 427.
  12. Sanford, 25 años.
  13. Muller, H. 1946. Time, 48 (20): 38 y Gardner, E. 1964. Principios de Genética. Nueva York: Wiley, 192.

Citar este artículo: Maddox, B. 2007. Mutaciones: ¿La materia prima de la evolución? Hechos y hechos. 36 (9): 10.


Ver el vídeo: Mecanismos de las mutaciones genéticas. INTRODUCCIÓN A LA BIOQUÍMICA (Agosto 2022).