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16.5: Regulación genética y del cáncer - Biología

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16.5: Regulación genética y del cáncer

Cáncer: enfermedad de la expresión genética alterada

El cáncer puede describirse como una enfermedad de expresión genética alterada. Hay muchas proteínas que se activan o desactivan (activación de genes o silenciamiento de genes) que alteran drásticamente la actividad general de la célula. Un gen que normalmente no se expresa en esa célula puede activarse y expresarse a niveles elevados. Esto puede ser el resultado de una mutación genética o cambios en la regulación genética (epigenética, transcripción, postranscripción, traducción o postraducción).

En el cáncer se pueden detectar cambios en la regulación epigenética, la transcripción, la estabilidad del ARN, la traducción de proteínas y el control postraduccional. Si bien estos cambios no ocurren simultáneamente en un cáncer, los cambios en cada uno de estos niveles se pueden detectar al observar el cáncer en diferentes sitios en diferentes individuos. Por lo tanto, los cambios en la acetilación de histonas (modificación epigenética que conduce al silenciamiento génico), la activación de factores de transcripción por fosforilación, el aumento de la estabilidad del ARN, el aumento del control de la traducción y la modificación de proteínas pueden detectarse en algún momento en varias células cancerosas. Los científicos están trabajando para comprender los cambios comunes que dan lugar a ciertos tipos de cáncer o cómo se podría aprovechar una modificación para destruir una célula tumoral.


16.7 Regulación genética y del cáncer

En esta sección, explorará las siguientes preguntas:

  • ¿Cómo pueden los cambios en la expresión genética causar cáncer?
  • ¿Cómo pueden los cambios en la expresión génica a diferentes niveles alterar el ciclo celular?

Conexión para cursos AP ®

El cáncer es una enfermedad de expresión genética alterada que puede ocurrir en todos los niveles de control, incluidos los niveles de metilación del ADN, acetilación de histonas y activación de factores de transcripción. Al comprender cómo funciona cada etapa de la regulación genética en las células normales, podemos comprender qué sale mal en los estados de enfermedad. Por ejemplo, cambios en la actividad del gen supresor de tumores p53 puede resultar en cáncer. La fosforilación y otras modificaciones de proteínas también se han relacionado con el cáncer.

La información presentada y los ejemplos resaltados en la sección apoyan los conceptos descritos en la Gran Idea 3 del Marco del Currículo de Biología AP ®. Los objetivos de aprendizaje enumerados en el marco curricular proporcionan una base transparente para el curso de Biología AP ®, una experiencia de laboratorio basada en la investigación, actividades de instrucción y preguntas del examen AP ®. Un objetivo de aprendizaje combina el contenido requerido con una o más de las siete prácticas científicas.

Gran idea 3 Los sistemas vivos almacenan, recuperan, transmiten y responden a información esencial para los procesos de la vida.
Comprensión duradera 3.B La expresión de información genética involucra mecanismos celulares y moleculares.
Conocimiento esencial 3.B.2 Una variedad de transmisiones de señales intercelulares e intracelulares median la expresión génica.
Práctica de la ciencia 6.2 El alumno puede construir explicaciones de fenómenos basados ​​en evidencia producida a través de prácticas científicas.
Objetivo de aprendizaje 3.22 El estudiante es capaz de explicar cómo las vías de señales median la expresión génica, incluso cómo este proceso puede afectar la producción de proteínas.
Conocimiento esencial 3.B.2 Una variedad de transmisiones de señales intercelulares e intracelulares median la expresión génica.
Práctica de la ciencia 1.4 El alumno puede utilizar representaciones y modelos para analizar situaciones o resolver problemas de forma cualitativa y cuantitativa.
Objetivo de aprendizaje 3.23 El estudiante puede usar representaciones para describir los mecanismos de regulación de la expresión génica.

Apoyo a los profesores

El papel normal de la proteína p53 es detener el ciclo celular o iniciar la apoptosis en respuesta a estímulos como el daño del ADN.

Consejos para participar -> Presente el tema del cáncer y la regulación genética con imágenes como este video.

El cáncer no es una sola enfermedad, sino que incluye muchas enfermedades diferentes. En las células cancerosas, las mutaciones modifican el control del ciclo celular y las células no dejan de crecer como lo harían normalmente. Las mutaciones también pueden alterar la tasa de crecimiento o la progresión de la célula a través del ciclo celular. Un ejemplo de una modificación genética que altera la tasa de crecimiento es el aumento de la fosforilación de la ciclina B, una proteína que controla la progresión de una célula a través del ciclo celular y sirve como una proteína de punto de control del ciclo celular.

Para que las células se muevan a través de cada fase del ciclo celular, la célula debe pasar por puntos de control. Esto asegura que la célula haya completado correctamente el paso y no haya encontrado ninguna mutación que altere su función. Muchas proteínas, incluida la ciclina B, controlan estos puntos de control. La fosforilación de ciclina B, un evento postraduccional, altera su función. Como resultado, las células pueden progresar a través del ciclo celular sin obstáculos, incluso si existen mutaciones en la célula y su crecimiento debe interrumpirse. Este cambio postraduccional de la ciclina B evita que controle el ciclo celular y contribuye al desarrollo del cáncer.

Cáncer: enfermedad de la expresión genética alterada

El cáncer puede describirse como una enfermedad de expresión genética alterada. Hay muchas proteínas que se activan o desactivan (activación de genes o silenciamiento de genes) que alteran drásticamente la actividad general de la célula. Un gen que normalmente no se expresa en esa célula puede activarse y expresarse a niveles elevados. Esto puede ser el resultado de una mutación genética o cambios en la regulación genética (epigenética, transcripción, postranscripción, traducción o postraducción).

En el cáncer se pueden detectar cambios en la regulación epigenética, la transcripción, la estabilidad del ARN, la traducción de proteínas y el control postraduccional. Si bien estos cambios no ocurren simultáneamente en un cáncer, los cambios en cada uno de estos niveles se pueden detectar al observar el cáncer en diferentes sitios en diferentes individuos. Por lo tanto, los cambios en la acetilación de histonas (modificación epigenética que conduce a la expresión génica), la activación de factores de transcripción por fosforilación, el aumento de la estabilidad del ARN, el aumento del control de la traducción y la modificación de proteínas pueden detectarse en algún momento en varias células cancerosas. Los científicos están trabajando para comprender los cambios comunes que dan lugar a ciertos tipos de cáncer o cómo se podría aprovechar una modificación para destruir una célula tumoral.

Genes supresores de tumores, oncogenes y cáncer

En las células normales, algunos genes funcionan para prevenir un crecimiento celular excesivo e inapropiado. Estos son genes supresores de tumores, que están activos en las células normales para prevenir el crecimiento celular descontrolado. Hay muchos genes supresores de tumores en las células. El gen supresor de tumores más estudiado es el p53, que está mutado en más del 50 por ciento de todos los tipos de cáncer. La propia proteína p53 funciona como factor de transcripción. Puede unirse a sitios en los promotores de genes para iniciar la transcripción. Por tanto, la mutación de p53 en el cáncer alterará drásticamente la actividad transcripcional de sus genes diana.

Enlace al aprendizaje

Vea esta animación para obtener más información sobre el uso de p53 en la lucha contra el cáncer.

  1. porque las células normales a menudo se ven afectadas negativamente por los tratamientos contra el cáncer, incluido el p53
  2. porque las células cancerosas siempre se ven afectadas por los tratamientos actuales contra el cáncer, incluido el p53
  3. porque las células normales a menudo se ven afectadas negativamente por los tratamientos contra el cáncer, con la excepción de p53
  4. porque las células cancerosas a menudo no se ven afectadas por los tratamientos contra el cáncer, con la excepción de p53

Los protooncogenes son reguladores positivos del ciclo celular. Cuando mutan, los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes y causar cáncer. La sobreexpresión del oncogén puede provocar un crecimiento celular descontrolado. Esto se debe a que los oncogenes pueden alterar la actividad transcripcional, la estabilidad o la traducción de proteínas de otro gen que controla directa o indirectamente el crecimiento celular. Un ejemplo de un oncogén involucrado en el cáncer es una proteína llamada myc. Myc es un factor de transcripción que se activa de forma aberrante en el linfoma de Burkett, un cáncer del sistema linfático. La sobreexpresión de myc transforma las células B normales en células cancerosas que continúan creciendo sin control. Un alto número de células B puede resultar en tumores que pueden interferir con la función normal del cuerpo. Los pacientes con linfoma de Burkett pueden desarrollar tumores en la mandíbula o en la boca que interfieren con la capacidad de comer.

Cáncer y alteraciones epigenéticas

Silenciar genes a través de mecanismos epigenéticos también es muy común en las células cancerosas. Hay modificaciones características en las proteínas histonas y el ADN que están asociadas con genes silenciados. En las células cancerosas, el ADN de la región promotora de genes silenciados se metila en residuos de ADN de citosina en islas CpG. Las proteínas histonas que rodean esa región carecen de la modificación de acetilación que está presente cuando los genes se expresan en células normales. Esta combinación de metilación del ADN y desacetilación de histonas (modificaciones epigenéticas que conducen al silenciamiento de genes) se encuentra comúnmente en el cáncer. Cuando ocurren estas modificaciones, el gen presente en esa región cromosómica se silencia. Cada vez más, los científicos comprenden cómo se alteran los cambios epigenéticos en el cáncer. Debido a que estos cambios son temporales y pueden revertirse, por ejemplo, al prevenir la acción de la proteína histona desacetilasa que elimina los grupos acetilo, o mediante las enzimas ADN metil transferasa que agregan grupos metilo a las citosinas en el ADN, es posible diseñar nuevos medicamentos y nuevas terapias para aprovechar la naturaleza reversible de estos procesos. De hecho, muchos investigadores están probando cómo se puede volver a activar un gen silenciado en una célula cancerosa para ayudar a restablecer los patrones de crecimiento normales.

Se cree que los genes implicados en el desarrollo de muchas otras enfermedades, que van desde las alergias hasta la inflamación y el autismo, están regulados por mecanismos epigenéticos. A medida que se profundice nuestro conocimiento sobre cómo se controlan los genes, surgirán nuevas formas de tratar enfermedades como el cáncer.

Control del cáncer y la transcripción

Las alteraciones en las células que dan lugar al cáncer pueden afectar el control transcripcional de la expresión génica. Las mutaciones que activan los factores de transcripción, como el aumento de la fosforilación, pueden aumentar la unión de un factor de transcripción a su sitio de unión en un promotor. Esto podría conducir a una mayor activación transcripcional de ese gen que resulta en un crecimiento celular modificado. Alternativamente, una mutación en el ADN de una región promotora o potenciadora puede aumentar la capacidad de unión de un factor de transcripción. Esto también podría conducir a una mayor transcripción y expresión génica aberrante que se observa en las células cancerosas.

Los investigadores han estado investigando cómo controlar la activación transcripcional de la expresión génica en el cáncer. La identificación de cómo se une un factor de transcripción, o una vía que se activa donde un gen puede desactivarse, ha dado lugar a nuevos medicamentos y nuevas formas de tratar el cáncer. En el cáncer de mama, por ejemplo, se sobreexpresan muchas proteínas. Esto puede conducir a un aumento de la fosforilación de factores de transcripción clave que aumentan la transcripción. Un ejemplo de ello es la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en un subconjunto de cánceres de mama. La vía del EGFR activa muchas proteínas quinasas que, a su vez, activan muchos factores de transcripción que controlan los genes implicados en el crecimiento celular. Se han desarrollado nuevos medicamentos que previenen la activación de EGFR y se utilizan para tratar estos cánceres.

Control del cáncer y postranscripcional

Los cambios en el control postranscripcional de un gen también pueden provocar cáncer. Recientemente, varios grupos de investigadores han demostrado que cánceres específicos han alterado la expresión de miARN. Debido a que los miARN se unen al 3 'UTR de las moléculas de ARN para degradarlas, la sobreexpresión de estos miARN podría ser perjudicial para la actividad celular normal. Demasiados miARN podrían disminuir drásticamente la población de ARN conduciendo a una disminución en la expresión de proteínas. Varios estudios han demostrado un cambio en la población de miARN en tipos específicos de cáncer. Parece que el subconjunto de miARN expresado en células de cáncer de mama es bastante diferente del subconjunto expresado en células de cáncer de pulmón o incluso de células de mama normales. Esto sugiere que las alteraciones en la actividad de los miARN pueden contribuir al crecimiento de las células del cáncer de mama. Este tipo de estudios también sugiere que si algunos miARN se expresan específicamente solo en células cancerosas, podrían ser posibles dianas farmacológicas. Por lo tanto, sería concebible que los nuevos fármacos que desactivan la expresión de miARN en el cáncer pudieran ser un método eficaz para tratar el cáncer.

Control del cáncer y traslacional / postraduccional

Hay muchos ejemplos de cómo surgen modificaciones traslacionales o postraduccionales de proteínas en el cáncer. Se encuentran modificaciones en las células cancerosas desde el aumento de la traducción de una proteína a cambios en la fosforilación de proteínas a variantes de empalme alternativas de una proteína. Un ejemplo de cómo la expresión de una forma alternativa de una proteína puede tener resultados dramáticamente diferentes se ve en las células de cáncer de colon. La proteína c-Flip, una proteína que interviene en la mediación de la vía de muerte celular, se presenta en dos formas: larga (c-FLIPL) y corta (c-FLIPS). Ambas formas parecen estar involucradas en el inicio de mecanismos controlados de muerte celular en células normales. Sin embargo, en las células de cáncer de colon, la expresión de la forma larga da como resultado un mayor crecimiento celular en lugar de la muerte celular. Claramente, la expresión de la proteína incorrecta altera drásticamente la función celular y contribuye al desarrollo del cáncer.

Nuevos medicamentos para combatir el cáncer: terapias dirigidas

Los científicos están utilizando lo que se sabe sobre la regulación de la expresión génica en estados patológicos, incluido el cáncer, para desarrollar nuevas formas de tratar y prevenir el desarrollo de enfermedades. Muchos científicos están diseñando fármacos sobre la base de los patrones de expresión génica dentro de los tumores individuales. Esta idea de que la terapia y los medicamentos se pueden adaptar a un individuo, ha dado lugar al campo de la medicina personalizada. Con una mayor comprensión de la regulación y la función de los genes, se pueden diseñar medicamentos para atacar específicamente las células enfermas sin dañar las células sanas. Algunos medicamentos nuevos, llamados terapias dirigidas, han aprovechado la sobreexpresión de una proteína específica o la mutación de un gen para desarrollar un nuevo medicamento para tratar una enfermedad. Un ejemplo de ello es el uso de medicamentos anti-receptor de EGF para tratar el subconjunto de tumores de cáncer de mama que tienen niveles muy altos de la proteína EGF. Sin duda, se desarrollarán más terapias dirigidas a medida que los científicos aprendan más sobre cómo los cambios en la expresión genética pueden causar cáncer.

Conexión profesional

Coordinador de ensayos clínicos

Un coordinador de un ensayo clínico es la persona que gestiona los procedimientos del ensayo clínico. Este trabajo incluye coordinar los horarios y citas de los pacientes, mantener notas detalladas, crear la base de datos para rastrear a los pacientes (especialmente para estudios de seguimiento a largo plazo), garantizar que se haya adquirido y aceptado la documentación adecuada, y trabajar con las enfermeras y los médicos para facilitar la ensayo y publicación de los resultados. Un coordinador de ensayos clínicos puede tener una formación científica, como un título en enfermería u otra certificación. Las personas que han trabajado en laboratorios de ciencias o en consultorios clínicos también están calificadas para convertirse en coordinadoras de ensayos clínicos. Estos trabajos son generalmente en hospitales, sin embargo, algunas clínicas y consultorios médicos también realizan ensayos clínicos y pueden contratar a un coordinador.

Conexión de práctica científica para cursos AP®

Piénsalo

Se están desarrollando nuevos fármacos que reducen la metilación del ADN y previenen la eliminación de grupos acetilo de las proteínas histonas. Explique cómo estos medicamentos podrían afectar la expresión genética para ayudar a destruir las células tumorales.

¿Cómo puede la comprensión de la expresión genética en una célula cancerosa decirle algo sobre esa forma específica de cáncer?

Apoyo a los profesores

La primera pregunta es una aplicación del Objetivo de aprendizaje 3.22 y la Práctica científica 6.2 porque se les pide a los estudiantes que expliquen cómo la expresión genética alterada puede resultar en cáncer y cómo los medicamentos que se dirigen a problemas en las vías de señalización pueden tratar el cáncer.

La segunda pregunta es una aplicación del objetivo de aprendizaje 3.22 y la práctica científica 6.2 y el objetivo de aprendizaje 3.23 y la práctica científica 1.4 porque los estudiantes están explicando la conexión entre las alteraciones en las vías de señalización y las alteraciones en la expresión genética, y cómo estos cambios pueden resultar en cáncer.

Respuestas:

Estos fármacos mantendrán las proteínas histonas y los patrones de metilación del ADN en la configuración cromosómica abierta para que la transcripción sea factible. Si un gen se silencia en la célula cancerosa, estos medicamentos podrían revertir la configuración epigenética para volver a expresar el gen.

Comprender qué genes se expresan en una célula cancerosa puede ayudar a diagnosticar la forma específica de cáncer. También puede ayudar a identificar las opciones de tratamiento para ese paciente. Por ejemplo, si un tumor de cáncer de mama expresa el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en grandes cantidades, podría responder a una terapia anti-EGFR específica. Si este receptor no se expresa, entonces este cáncer no responderá a la terapia anti-EGFR.


Biología 171

Al final de esta sección, podrá hacer lo siguiente:

  • Describir cómo los cambios en la expresión genética pueden causar cáncer.
  • Explicar cómo los cambios en la expresión génica en diferentes niveles pueden alterar el ciclo celular.
  • Discutir cómo la comprensión de la regulación de la expresión génica puede conducir a un mejor diseño de fármacos.

El cáncer no es una sola enfermedad, sino que incluye muchas enfermedades diferentes. En las células cancerosas, las mutaciones modifican el control del ciclo celular y las células no dejan de crecer como lo harían normalmente. Las mutaciones también pueden alterar la tasa de crecimiento o la progresión de la célula a través del ciclo celular. Un ejemplo de una modificación genética que altera la tasa de crecimiento es el aumento de la fosforilación de la ciclina B, una proteína que controla la progresión de una célula a través del ciclo celular y sirve como una proteína de punto de control del ciclo celular.

Para que las células se muevan a través de cada fase del ciclo celular, la célula debe pasar por puntos de control. Esto asegura que la célula haya completado correctamente el paso y no haya encontrado ninguna mutación que altere su función. Muchas proteínas, incluida la ciclina B, controlan estos puntos de control. La fosforilación de ciclina B, un evento postraduccional, altera su función. Como resultado, las células pueden progresar a través del ciclo celular sin obstáculos, incluso si existen mutaciones en la célula y su crecimiento debe interrumpirse. Este cambio postraduccional de la ciclina B evita que controle el ciclo celular y contribuye al desarrollo del cáncer.

Cáncer: enfermedad de la expresión genética alterada

El cáncer puede describirse como una enfermedad de expresión genética alterada. Hay muchas proteínas que se activan o desactivan (activación o silenciamiento de genes) que alteran drásticamente la actividad general de la célula. Un gen que normalmente no se expresa en esa célula puede activarse y expresarse a niveles elevados. Esto puede ser el resultado de una mutación genética o cambios en la regulación genética (epigenética, transcripción, postranscripción, traducción o postraducción).

En el cáncer se pueden detectar cambios en la regulación epigenética, la transcripción, la estabilidad del ARN, la traducción de proteínas y el control postraduccional. Si bien estos cambios no ocurren simultáneamente en un cáncer, los cambios en cada uno de estos niveles se pueden detectar al observar el cáncer en diferentes sitios en diferentes individuos. Por lo tanto, los cambios en la acetilación de histonas (modificación epigenética que conduce al silenciamiento de genes), la activación de factores de transcripción por fosforilación, el aumento de la estabilidad del ARN, el aumento del control de la traducción y la modificación de proteínas pueden detectarse en algún momento en varias células cancerosas. Los científicos están trabajando para comprender los cambios comunes que dan lugar a ciertos tipos de cáncer o cómo se podría aprovechar una modificación para destruir una célula tumoral.

Genes supresores de tumores, oncogenes y cáncer

En las células normales, algunos genes funcionan para prevenir un crecimiento celular excesivo e inapropiado. Estos son genes supresores de tumores, que están activos en las células normales para prevenir el crecimiento celular descontrolado. Hay muchos genes supresores de tumores en las células. El gen supresor de tumores más estudiado es el p53, que está mutado en más del 50 por ciento de todos los tipos de cáncer. La propia proteína p53 funciona como factor de transcripción. Puede unirse a sitios en los promotores de genes para iniciar la transcripción. Por tanto, la mutación de p53 en el cáncer alterará drásticamente la actividad transcripcional de sus genes diana.

Vea Cómo usar p53 para combatir el cáncer (página web, video) para obtener más información.

Los protooncogenes son reguladores positivos del ciclo celular. Cuando mutan, los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes y causar cáncer. La sobreexpresión del oncogén puede provocar un crecimiento celular descontrolado. Esto se debe a que los oncogenes pueden alterar la actividad transcripcional, la estabilidad o la traducción de proteínas de otro gen que controla directa o indirectamente el crecimiento celular. Un ejemplo de un oncogén involucrado en el cáncer es una proteína llamada myc. Myc es un factor de transcripción que se activa de forma aberrante en el linfoma de Burkett, un cáncer del sistema linfático. La sobreexpresión de myc transforma las células B normales en células cancerosas que continúan creciendo sin control. Un alto número de células B puede resultar en tumores que pueden interferir con el funcionamiento normal del cuerpo. Los pacientes con linfoma de Burkett pueden desarrollar tumores en la mandíbula o en la boca que interfieren con la capacidad de comer.

Cáncer y alteraciones epigenéticas

Silenciar genes a través de mecanismos epigenéticos también es muy común en las células cancerosas. Hay modificaciones características en las proteínas histonas y el ADN que están asociadas con genes silenciados. En las células cancerosas, el ADN de la región promotora de genes silenciados se metila en residuos de ADN de citosina en islas CpG. Las proteínas histonas que rodean esa región carecen de la modificación de acetilación que está presente cuando los genes se expresan en células normales. Esta combinación de metilación del ADN y desacetilación de histonas (modificaciones epigenéticas que conducen al silenciamiento de genes) se encuentra comúnmente en el cáncer. Cuando ocurren estas modificaciones, el gen presente en esa región cromosómica se silencia. Cada vez más, los científicos comprenden cómo se alteran los cambios epigenéticos en el cáncer. Debido a que estos cambios son temporales y pueden revertirse, por ejemplo, al prevenir la acción de la proteína histona desacetilasa que elimina los grupos acetilo, o mediante las enzimas ADN metil transferasa que agregan grupos metilo a las citosinas en el ADN, es posible diseñar nuevos medicamentos y nuevas terapias para aprovechar la naturaleza reversible de estos procesos. De hecho, muchos investigadores están probando cómo se puede volver a activar un gen silenciado en una célula cancerosa para ayudar a restablecer los patrones de crecimiento normales.

Se cree que los genes implicados en el desarrollo de muchas otras enfermedades, que van desde las alergias hasta la inflamación y el autismo, están regulados por mecanismos epigenéticos. A medida que se profundice nuestro conocimiento sobre cómo se controlan los genes, surgirán nuevas formas de tratar enfermedades como el cáncer.

Control del cáncer y la transcripción

Las alteraciones en las células que dan lugar al cáncer pueden afectar el control transcripcional de la expresión génica. Las mutaciones que activan los factores de transcripción, como el aumento de la fosforilación, pueden aumentar la unión de un factor de transcripción a su sitio de unión en un promotor. Esto podría conducir a una mayor activación transcripcional de ese gen que resulta en un crecimiento celular modificado. Alternativamente, una mutación en el ADN de una región promotora o potenciadora puede aumentar la capacidad de unión de un factor de transcripción. Esto también podría conducir a una mayor transcripción y expresión génica aberrante que se observa en las células cancerosas.

Los investigadores han estado investigando cómo controlar la activación transcripcional de la expresión génica en el cáncer. La identificación de cómo se une un factor de transcripción, o una vía que se activa donde un gen puede desactivarse, ha dado lugar a nuevos medicamentos y nuevas formas de tratar el cáncer. En el cáncer de mama, por ejemplo, se sobreexpresan muchas proteínas. Esto puede conducir a una mayor fosforilación de factores de transcripción clave que aumentan la transcripción. Un ejemplo de ello es la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en un subconjunto de cánceres de mama. La vía del EGFR activa muchas proteínas quinasas que, a su vez, activan muchos factores de transcripción que controlan los genes implicados en el crecimiento celular. Se han desarrollado nuevos fármacos que previenen la activación de EGFR y se utilizan para tratar estos cánceres.

Control del cáncer y postranscripcional

Los cambios en el control postranscripcional de un gen también pueden provocar cáncer. Recientemente, varios grupos de investigadores han demostrado que cánceres específicos han alterado la expresión de miARN. Debido a que los miARN se unen a las 3 & # 8242 UTR de las moléculas de ARN para degradarlas, la sobreexpresión de estos miARN podría ser perjudicial para la actividad celular normal. Demasiados miARN podrían disminuir drásticamente la población de ARN, lo que provocaría una disminución en la expresión de proteínas. Varios estudios han demostrado un cambio en la población de miARN en tipos específicos de cáncer. Parece que el subconjunto de miARN expresado en células de cáncer de mama es bastante diferente del subconjunto expresado en células de cáncer de pulmón o incluso de células de mama normales. Esto sugiere que las alteraciones en la actividad de los miARN pueden contribuir al crecimiento de las células del cáncer de mama. Este tipo de estudios también sugiere que si algunos miARN se expresan específicamente solo en células cancerosas, podrían ser posibles dianas farmacológicas. Por lo tanto, sería concebible que los nuevos fármacos que desactivan la expresión de miARN en el cáncer pudieran ser un método eficaz para tratar el cáncer.

Control del cáncer y traslacional / postraduccional

Hay muchos ejemplos de cómo surgen modificaciones traslacionales o postraduccionales de proteínas en el cáncer. Se encuentran modificaciones en las células cancerosas desde el aumento de la traducción de una proteína a cambios en la fosforilación de proteínas a variantes de empalme alternativas de una proteína. Un ejemplo de cómo la expresión de una forma alternativa de una proteína puede tener resultados dramáticamente diferentes se ve en las células de cáncer de colon. La proteína c-Flip, una proteína que interviene en la mediación de la vía de muerte celular, se presenta en dos formas: larga (c-FLIPL) y corta (c-FLIPS). Ambas formas parecen estar involucradas en la iniciación de mecanismos controlados de muerte celular en células normales. Sin embargo, en las células de cáncer de colon, la expresión de la forma larga da como resultado un mayor crecimiento celular en lugar de la muerte celular. Claramente, la expresión de la proteína incorrecta altera drásticamente la función celular y contribuye al desarrollo del cáncer.

Nuevos medicamentos para combatir el cáncer: terapias dirigidas

Los científicos están utilizando lo que se sabe sobre la regulación de la expresión génica en estados patológicos, incluido el cáncer, para desarrollar nuevas formas de tratar y prevenir el desarrollo de enfermedades. Muchos científicos están diseñando fármacos sobre la base de los patrones de expresión génica dentro de los tumores individuales. Esta idea de que la terapia y los medicamentos se pueden adaptar a un individuo, ha dado lugar al campo de la medicina personalizada. Con una mayor comprensión de la regulación y la función de los genes, se pueden diseñar medicamentos para atacar específicamente las células enfermas sin dañar las células sanas. Algunos medicamentos nuevos, llamados terapias dirigidas, han aprovechado la sobreexpresión de una proteína específica o la mutación de un gen para desarrollar un nuevo medicamento para tratar una enfermedad. Un ejemplo de ello es el uso de medicamentos anti-receptor de EGF para tratar el subconjunto de tumores de cáncer de mama que tienen niveles muy altos de la proteína EGF. Sin duda, se desarrollarán más terapias dirigidas a medida que los científicos aprendan más sobre cómo los cambios en la expresión genética pueden causar cáncer.

Coordinador de ensayos clínicos Un coordinador de ensayos clínicos es la persona que gestiona los procedimientos del ensayo clínico. Este trabajo incluye coordinar los horarios y citas de los pacientes, mantener notas detalladas, crear la base de datos para rastrear a los pacientes (especialmente para estudios de seguimiento a largo plazo), garantizar que se haya adquirido y aceptado la documentación adecuada, y trabajar con las enfermeras y los médicos para facilitar la ensayo y publicación de los resultados. Un coordinador de ensayos clínicos puede tener una formación científica, como un título en enfermería u otra certificación. Las personas que han trabajado en laboratorios de ciencias o en consultorios clínicos también están calificadas para convertirse en coordinadoras de ensayos clínicos. Estos trabajos son generalmente en hospitales, sin embargo, algunas clínicas y consultorios médicos también realizan ensayos clínicos y pueden contratar a un coordinador.

Resumen de la sección

El cáncer puede describirse como una enfermedad de expresión genética alterada. Los cambios en todos los niveles de expresión génica eucariota pueden detectarse en alguna forma de cáncer en algún momento. Para comprender cómo los cambios en la expresión genética pueden causar cáncer, es fundamental comprender cómo funciona cada etapa de la regulación genética en las células normales. Al comprender los mecanismos de control en las células normales no enfermas, será más fácil para los científicos comprender qué es lo que falla en los estados patológicos, incluidos los complejos como el cáncer.

Respuesta libre

Se están desarrollando nuevos fármacos que reducen la metilación del ADN y previenen la eliminación de grupos acetilo de las proteínas histonas. Explique cómo estos medicamentos podrían afectar la expresión genética para ayudar a destruir las células tumorales.

Estos fármacos mantendrán las proteínas histonas y los patrones de metilación del ADN en la configuración cromosómica abierta para que la transcripción sea factible. Si se silencia un gen, estos fármacos podrían revertir la configuración epigenética para volver a expresar el gen.

¿Cómo puede la comprensión del patrón de expresión génica en una célula cancerosa decirle algo sobre esa forma específica de cáncer?

Comprender qué genes se expresan en una célula cancerosa puede ayudar a diagnosticar la forma específica de cáncer. También puede ayudar a identificar las opciones de tratamiento para ese paciente. Por ejemplo, si un tumor de cáncer de mama expresa el EGFR en grandes cantidades, podría responder a una terapia anti-EGFR específica. Si ese receptor no se expresa, no respondería a esa terapia.

Glosario


16.5 Regulación génica postranscripcional eucariota

En esta sección, explorará la siguiente pregunta:

Conexión para cursos AP ®

La regulación postranscripcional puede ocurrir en cualquier etapa después de la transcripción. Un importante mecanismo postranscripcional es el empalme de ARN. Una vez que se transcribe el ARN, a menudo se modifica para crear un ARN maduro que está listo para ser traducido. Como estudiamos en capítulos anteriores, el procesamiento del ARN mensajero implica la eliminación de intrones que no codifican proteínas. Los empaliceosomas eliminan los intrones y ligan los exones, a menudo en secuencias diferentes a las de su orden original en el ARN mensajero recién transcrito (inmaduro). Se agrega un límite GTP al extremo 5 'y una cola poli-A se agrega al extremo 3'. Este ARN mensajero maduro sale del núcleo y entra en el citoplasma. Una vez en el citoplasma, el tiempo que el ARN mensajero reside allí antes de degradarse (una vida útil característica o "vida útil" de la molécula llamada estabilidad del ARN) se puede alterar para controlar la cantidad de proteína que se sintetiza. La estabilidad del ARN está controlada por varios factores, incluidos los microARN (miARN o ARNi, interferencia de ARN). Los miARN siempre disminuyen la estabilidad y promueven la descomposición del ARN mensajero.

La información presentada y los ejemplos resaltados en la sección apoyan los conceptos descritos en la Gran Idea 3 del Marco del Currículo de Biología AP ®. Los objetivos de aprendizaje enumerados en el marco curricular proporcionan una base transparente para el curso de Biología AP ®, una experiencia de laboratorio basada en la investigación, actividades de instrucción y preguntas del examen AP ®. Un objetivo de aprendizaje fusiona el contenido requerido con una o más de las siete prácticas científicas.

Gran idea 3 Los sistemas vivos almacenan, recuperan, transmiten y responden a información esencial para los procesos de la vida.
Comprensión duradera 3.A La información heredable asegura la continuidad de la vida.
Conocimiento esencial 3.A.1 El ADN, y en algunos casos el ARN, es la principal fuente de información hereditaria.
Práctica de la ciencia 6.5 El alumno puede evaluar explicaciones científicas alternativas.
Objetivo de aprendizaje 3.1 El estudiante es capaz de construir explicaciones científicas que utilizan las estructuras y los mecanismos del ADN y el ARN para respaldar la afirmación de que el ADN y, en algunos casos, el ARN son la principal fuente de información hereditaria.
Conocimiento esencial 3.A.1 El ADN, y en algunos casos el ARN, es la principal fuente de información hereditaria.
Práctica de la ciencia 6.4 El estudiante puede hacer afirmaciones y predicciones sobre fenómenos naturales basados ​​en teorías y modelos científicos.
Objetivo de aprendizaje 3.6 El estudiante puede predecir cómo un cambio en una secuencia de ADN o ARN específica puede resultar en cambios en la expresión genética.

El ARN se transcribe, pero debe procesarse en una forma madura antes de que pueda comenzar la traducción. Este procesamiento después de la transcripción de una molécula de ARN, pero antes de que se traduzca en una proteína, se denomina modificación postranscripcional. Al igual que con las etapas de procesamiento epigenética y transcripcional, esta etapa postranscripcional también se puede regular para controlar la expresión génica en la célula. Si el ARN no se procesa, transporta o traduce, no se sintetizará ninguna proteína.

Empalme de ARN, la primera etapa del control postranscripcional

En las células eucariotas, la transcripción de ARN a menudo contiene regiones, llamadas intrones, que se eliminan antes de la traducción. Las regiones de ARN que codifican proteínas se denominan exones (figura 16.11). Una vez que se ha transcrito una molécula de ARN, pero antes de su salida del núcleo para ser traducida, el ARN se procesa y los intrones se eliminan por empalme.

CONEXIÓN EVOLUCIÓN

Empalme de ARN alternativo

En la década de 1970, se observaron por primera vez genes que presentaban un empalme de ARN alternativo. El empalme alternativo de ARN es un mecanismo que permite que se produzcan diferentes productos proteicos a partir de un gen cuando se eliminan de la transcripción diferentes combinaciones de intrones y, a veces, exones (figura 16.12). Este empalme alternativo puede ser fortuito, pero más a menudo se controla y actúa como un mecanismo de regulación de genes, con la frecuencia de diferentes alternativas de empalme controladas por la célula como una forma de controlar la producción de diferentes productos proteicos en diferentes células o en diferentes fases de desarrollo. Ahora se entiende que el empalme alternativo es un mecanismo común de regulación de genes en eucariotas, según una estimación, el 70 por ciento de los genes en humanos se expresan como proteínas múltiples a través del empalme alternativo.

  1. La flexibilidad aumenta porque el ARNm se puede alterar una vez completada la transcripción.
  2. La flexibilidad aumenta porque los genes se pueden dividir y recombinar en nuevos genes.
  3. La flexibilidad disminuye porque la molécula de ARNm se vuelve más pequeña.
  4. La flexibilidad disminuye porque el ADN se degrada durante el empalme alternativo.

Visualice cómo ocurre el empalme de ARNm al ver el proceso en acción en este video.

  1. Una vez que se empalma un ARNm, no se puede volver a crear el ARNm original.
  2. El ARN empalmado no puede producir proteínas adecuadas.
  3. El empalme no ocurre en absoluto.
  4. El empalme se produce en la ubicación incorrecta del ARNm.

CONEXIÓN DE PRÁCTICA CIENTÍFICA PARA CURSOS AP®

PIÉNSALO

¿Cuál es una ventaja evolutiva del corte y empalme de genes alternativos de intrones durante la modificación postranscripcional del ARNm?

Antes de que el ARNm abandone el núcleo, se le dan dos "tapas" protectoras que evitan que el extremo de la hebra se degrade durante su viaje. La tapa 5 ', que se coloca en el extremo 5' del ARNm, generalmente se compone de una molécula de trifosfato de guanosina metilada (GTP). La cola poli-A, que está unida al extremo 3 ', generalmente se compone de una serie de nucleótidos de adenina. Una vez que el ARN se transporta al citoplasma, se puede controlar el tiempo que el ARN reside allí. Cada molécula de ARN tiene una vida útil definida y se desintegra a un ritmo específico. Esta tasa de descomposición puede influir en la cantidad de proteína que hay en la célula. Si aumenta la tasa de desintegración, el ARN no existirá en el citoplasma por tanto tiempo, acortando el tiempo para que se produzca la traducción. Conversely, if the rate of decay is decreased, the RNA molecule will reside in the cytoplasm longer and more protein can be translated. This rate of decay is referred to as the RNA stability. If the RNA is stable, it will be detected for longer periods of time in the cytoplasm.

Binding of proteins to the RNA can influence its stability. Proteins, called RNA-binding proteins , or RBPs, can bind to the regions of the RNA just upstream or downstream of the protein-coding region. These regions in the RNA that are not translated into protein are called the untranslated regions , or UTRs. They are not introns (those have been removed in the nucleus). Rather, these are regions that regulate mRNA localization, stability, and protein translation. The region just before the protein-coding region is called the 5' UTR , whereas the region after the coding region is called the 3' UTR (Figure 16.13). The binding of RBPs to these regions can increase or decrease the stability of an RNA molecule, depending on the specific RBP that binds.

RNA Stability and microRNAs

In addition to RBPs that bind to and control (increase or decrease) RNA stability, other elements called microRNAs can bind to the RNA molecule. These microRNAs , or miRNAs, are short RNA molecules that are only 21–24 nucleotides in length. The miRNAs are made in the nucleus as longer pre-miRNAs. These pre-miRNAs are chopped into mature miRNAs by a protein called dicer . Like transcription factors and RBPs, mature miRNAs recognize a specific sequence and bind to the RNA however, miRNAs also associate with a ribonucleoprotein complex called the RNA-induced silencing complex (RISC) . RISC binds along with the miRNA to degrade the target mRNA. Together, miRNAs and the RISC complex rapidly destroy the RNA molecule.


16.5: Cancer and Gene Regulation - Biology

En esta sección, explorará las siguientes preguntas:

  • How can changes in gene expression cause cancer?
  • How can changes to gene expression at different levels disrupt the cell cycle?

Conexión para cursos AP ®

Cancer is a disease of altered gene expression that can occur at every level of control, including at the levels of DNA methylation, histone acetylation, and activation of transcription factors. By understanding how each stage of gene regulation works in normal cells, we can understand what goes wrong in diseased states. For example, changes in the activity of the tumor suppressor gene p53 can result in cancer. Phosphorylation and other protein modifications have also been implicated in cancer.

La información presentada y los ejemplos resaltados en la sección apoyan los conceptos descritos en la Gran Idea 3 del Marco del Currículo de Biología AP ®. The learning objectives listed in the Curriculum Framework provide a transparent foundation for the AP ® Biology course, an inquiry-based laboratory experience, instructional activities, and AP ® exam questions. Un objetivo de aprendizaje combina el contenido requerido con una o más de las siete prácticas científicas.

Gran idea 3 Los sistemas vivos almacenan, recuperan, transmiten y responden a información esencial para los procesos de la vida.
Enduring Understanding 3.B Expression of genetic information involves cellular and molecular mechanisms.
Conocimiento esencial 3.B.2 A variety of intercellular and intracellular signal transmissions mediate gene expression.
Práctica de la ciencia 6.2 The student can construct explanations of phenomena based on evidence produced through scientific practices.
Objetivo de aprendizaje 3.22 The student is able to explain how signal pathways mediate gene expression, including how this process can affect protein production.
Conocimiento esencial 3.B.2 A variety of intercellular and intracellular signal transmissions mediate gene expression.
Práctica de la ciencia 1.4 The student can use representations and models to analyze situations or solve problems qualitatively and quantitatively.
Objetivo de aprendizaje 3.23 The student can use representations to describe mechanisms of the regulation of gene expression.

Cancer is not a single disease but includes many different diseases. In cancer cells, mutations modify cell-cycle control and cells don’t stop growing as they normally would. Mutations can also alter the growth rate or the progression of the cell through the cell cycle. One example of a gene modification that alters the growth rate is increased phosphorylation of cyclin B, a protein that controls the progression of a cell through the cell cycle and serves as a cell-cycle checkpoint protein.

Para que las células se muevan a través de cada fase del ciclo celular, la célula debe pasar por puntos de control. Esto asegura que la célula haya completado correctamente el paso y no haya encontrado ninguna mutación que altere su función. Muchas proteínas, incluida la ciclina B, controlan estos puntos de control. La fosforilación de ciclina B, un evento postraduccional, altera su función. Como resultado, las células pueden progresar a través del ciclo celular sin obstáculos, incluso si existen mutaciones en la célula y su crecimiento debe interrumpirse. This post-translational change of cyclin B prevents it from controlling the cell cycle and contributes to the development of cancer.

Cancer: Disease of Altered Gene Expression

Cancer can be described as a disease of altered gene expression. There are many proteins that are turned on or off (gene activation or gene silencing) that dramatically alter the overall activity of the cell. A gene that is not normally expressed in that cell can be switched on and expressed at high levels. This can be the result of gene mutation or changes in gene regulation (epigenetic, transcription, post-transcription, translation, or post-translation).

Changes in epigenetic regulation, transcription, RNA stability, protein translation, and post-translational control can be detected in cancer. While these changes don’t occur simultaneously in one cancer, changes at each of these levels can be detected when observing cancer at different sites in different individuals. Therefore, changes in histone acetylation (epigenetic modification that leads to gene silencing), activation of transcription factors by phosphorylation, increased RNA stability, increased translational control, and protein modification can all be detected at some point in various cancer cells. Scientists are working to understand the common changes that give rise to certain types of cancer or how a modification might be exploited to destroy a tumor cell.

Tumor Suppressor Genes, Oncogenes, and Cancer

In normal cells, some genes function to prevent excess, inappropriate cell growth. These are tumor suppressor genes, which are active in normal cells to prevent uncontrolled cell growth. There are many tumor suppressor genes in cells. The most studied tumor suppressor gene is p53, which is mutated in over 50 percent of all cancer types. The p53 protein itself functions as a transcription factor. It can bind to sites in the promoters of genes to initiate transcription. Therefore, the mutation of p53 in cancer will dramatically alter the transcriptional activity of its target genes.

LINK TO LEARNING

Watch this animation to learn more about the use of p53 in fighting cancer.

  1. because normal cells are often negatively affected by cancer treatments, including p53
  2. because cancer cells are always affected by current cancer treatments, including p53
  3. because normal cells are often negatively affected by cancer treatments, with the exception of p53
  4. because cancer cells often aren’t affected by cancer treatments, with the exception of p53

Proto-oncogenes are positive cell-cycle regulators. When mutated, proto-oncogenes can become oncogenes and cause cancer. Overexpression of the oncogene can lead to uncontrolled cell growth. This is because oncogenes can alter transcriptional activity, stability, or protein translation of another gene that directly or indirectly controls cell growth. An example of an oncogene involved in cancer is a protein called myc. Myc is a transcription factor that is aberrantly activated in Burkett’s Lymphoma, a cancer of the lymph system. Overexpression of myc transforms normal B cells into cancerous cells that continue to grow uncontrollably. High B-cell numbers can result in tumors that can interfere with normal bodily function. Patients with Burkett’s lymphoma can develop tumors on their jaw or in their mouth that interfere with the ability to eat.

Cancer and Epigenetic Alterations

Silencing genes through epigenetic mechanisms is also very common in cancer cells. There are characteristic modifications to histone proteins and DNA that are associated with silenced genes. In cancer cells, the DNA in the promoter region of silenced genes is methylated on cytosine DNA residues in CpG islands. Histone proteins that surround that region lack the acetylation modification that is present when the genes are expressed in normal cells. This combination of DNA methylation and histone deacetylation (epigenetic modifications that lead to gene silencing) is commonly found in cancer. When these modifications occur, the gene present in that chromosomal region is silenced. Increasingly, scientists understand how epigenetic changes are altered in cancer. Because these changes are temporary and can be reversed—for example, by preventing the action of the histone deacetylase protein that removes acetyl groups, or by DNA methyl transferase enzymes that add methyl groups to cytosines in DNA—it is possible to design new drugs and new therapies to take advantage of the reversible nature of these processes. Indeed, many researchers are testing how a silenced gene can be switched back on in a cancer cell to help re-establish normal growth patterns.

Genes involved in the development of many other illnesses, ranging from allergies to inflammation to autism, are thought to be regulated by epigenetic mechanisms. As our knowledge of how genes are controlled deepens, new ways to treat diseases like cancer will emerge.

Cancer and Transcriptional Control

Alterations in cells that give rise to cancer can affect the transcriptional control of gene expression. Mutations that activate transcription factors, such as increased phosphorylation, can increase the binding of a transcription factor to its binding site in a promoter. This could lead to increased transcriptional activation of that gene that results in modified cell growth. Alternatively, a mutation in the DNA of a promoter or enhancer region can increase the binding ability of a transcription factor. This could also lead to the increased transcription and aberrant gene expression that is seen in cancer cells.

Researchers have been investigating how to control the transcriptional activation of gene expression in cancer. Identifying how a transcription factor binds, or a pathway that activates where a gene can be turned off, has led to new drugs and new ways to treat cancer. In breast cancer, for example, many proteins are overexpressed. This can lead to increased phosphorylation of key transcription factors that increase transcription. One such example is the overexpression of the epidermal growth factor receptor (EGFR) in a subset of breast cancers. The EGFR pathway activates many protein kinases that, in turn, activate many transcription factors that control genes involved in cell growth. New drugs that prevent the activation of EGFR have been developed and are used to treat these cancers.

Cancer and Post-transcriptional Control

Changes in the post-transcriptional control of a gene can also result in cancer. Recently, several groups of researchers have shown that specific cancers have altered expression of miRNAs. Because miRNAs bind to the 3' UTR of RNA molecules to degrade them, overexpression of these miRNAs could be detrimental to normal cellular activity. Too many miRNAs could dramatically decrease the RNA population leading to a decrease in protein expression. Several studies have demonstrated a change in the miRNA population in specific cancer types. It appears that the subset of miRNAs expressed in breast cancer cells is quite different from the subset expressed in lung cancer cells or even from normal breast cells. This suggests that alterations in miRNA activity can contribute to the growth of breast cancer cells. These types of studies also suggest that if some miRNAs are specifically expressed only in cancer cells, they could be potential drug targets. It would, therefore, be conceivable that new drugs that turn off miRNA expression in cancer could be an effective method to treat cancer.

Cancer and Translational/Post-translational Control

There are many examples of how translational or post-translational modifications of proteins arise in cancer. Modifications are found in cancer cells from the increased translation of a protein to changes in protein phosphorylation to alternative splice variants of a protein. An example of how the expression of an alternative form of a protein can have dramatically different outcomes is seen in colon cancer cells. The c-Flip protein, a protein involved in mediating the cell death pathway, comes in two forms: long (c-FLIPL) and short (c-FLIPS). Both forms appear to be involved in initiating controlled cell death mechanisms in normal cells. However, in colon cancer cells, expression of the long form results in increased cell growth instead of cell death. Clearly, the expression of the wrong protein dramatically alters cell function and contributes to the development of cancer.

New Drugs to Combat Cancer: Targeted Therapies

Los científicos están utilizando lo que se sabe sobre la regulación de la expresión génica en estados patológicos, incluido el cáncer, para desarrollar nuevas formas de tratar y prevenir el desarrollo de enfermedades. Muchos científicos están diseñando fármacos sobre la base de los patrones de expresión génica dentro de los tumores individuales. Esta idea de que la terapia y los medicamentos se pueden adaptar a un individuo, ha dado lugar al campo de la medicina personalizada. Con una mayor comprensión de la regulación y la función de los genes, se pueden diseñar medicamentos para atacar específicamente las células enfermas sin dañar las células sanas. Algunos medicamentos nuevos, llamados terapias dirigidas, han aprovechado la sobreexpresión de una proteína específica o la mutación de un gen para desarrollar un nuevo medicamento para tratar una enfermedad. Un ejemplo de ello es el uso de medicamentos anti-receptor de EGF para tratar el subconjunto de tumores de cáncer de mama que tienen niveles muy altos de la proteína EGF. Sin duda, se desarrollarán más terapias dirigidas a medida que los científicos aprendan más sobre cómo los cambios en la expresión genética pueden causar cáncer.

CAREER CONNECTION

Clinical Trial Coordinator

A clinical trial coordinator is the person managing the proceedings of the clinical trial. This job includes coordinating patient schedules and appointments, maintaining detailed notes, building the database to track patients (especially for long-term follow-up studies), ensuring proper documentation has been acquired and accepted, and working with the nurses and doctors to facilitate the trial and publication of the results. A clinical trial coordinator may have a science background, like a nursing degree, or other certification. People who have worked in science labs or in clinical offices are also qualified to become a clinical trial coordinator. These jobs are generally in hospitals however, some clinics and doctor’s offices also conduct clinical trials and may hire a coordinator.

SCIENCE PRACTICE CONNECTION FOR AP® COURSES

THINK ABOUT IT

New drugs are being developed that decrease DNA methylation and prevent the removal of acetyl groups from histone proteins. Explain how these drugs could affect gene expression to help kill tumor cells.

How can understanding the gene expression in a cancer cell tell you something about that specific form of cancer?

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  • 16.7 Cancer and Gene Regulation

This text is based on Openstax Biology for AP Courses, Senior Contributing Authors Julianne Zedalis, The Bishop's School in La Jolla, CA, John Eggebrecht, Cornell University Contributing Authors Yael Avissar, Rhode Island College, Jung Choi, Georgia Institute of Technology, Jean DeSaix, University of North Carolina at Chapel Hill, Vladimir Jurukovski, Suffolk County Community College, Connie Rye, East Mississippi Community College, Robert Wise, University of Wisconsin, Oshkosh

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Unported License, with no additional restrictions


85 Cancer and Gene Regulation

Al final de esta sección, podrá hacer lo siguiente:

  • Describe how changes to gene expression can cause cancer
  • Explain how changes to gene expression at different levels can disrupt the cell cycle
  • Discuss how understanding regulation of gene expression can lead to better drug design

Cancer is not a single disease but includes many different diseases. In cancer cells, mutations modify cell-cycle control and cells don’t stop growing as they normally would. Mutations can also alter the growth rate or the progression of the cell through the cell cycle. One example of a gene modification that alters the growth rate is increased phosphorylation of cyclin B, a protein that controls the progression of a cell through the cell cycle and serves as a cell-cycle checkpoint protein.

Para que las células se muevan a través de cada fase del ciclo celular, la célula debe pasar por puntos de control. Esto asegura que la célula haya completado correctamente el paso y no haya encontrado ninguna mutación que altere su función. Muchas proteínas, incluida la ciclina B, controlan estos puntos de control. La fosforilación de ciclina B, un evento postraduccional, altera su función. Como resultado, las células pueden progresar a través del ciclo celular sin obstáculos, incluso si existen mutaciones en la célula y su crecimiento debe interrumpirse. This post-translational change of cyclin B prevents it from controlling the cell cycle and contributes to the development of cancer.

Cancer: Disease of Altered Gene Expression

Cancer can be described as a disease of altered gene expression. There are many proteins that are turned on or off (gene activation or gene silencing) that dramatically alter the overall activity of the cell. A gene that is not normally expressed in that cell can be switched on and expressed at high levels. This can be the result of gene mutation or changes in gene regulation (epigenetic, transcription, post-transcription, translation, or post-translation).

Changes in epigenetic regulation, transcription, RNA stability, protein translation, and post-translational control can be detected in cancer. While these changes don’t occur simultaneously in one cancer, changes at each of these levels can be detected when observing cancer at different sites in different individuals. Therefore, changes in histone acetylation (epigenetic modification that leads to gene silencing), activation of transcription factors by phosphorylation, increased RNA stability, increased translational control, and protein modification can all be detected at some point in various cancer cells. Scientists are working to understand the common changes that give rise to certain types of cancer or how a modification might be exploited to destroy a tumor cell.

Tumor Suppressor Genes, Oncogenes, and Cancer

In normal cells, some genes function to prevent excess, inappropriate cell growth. These are tumor-suppressor genes, which are active in normal cells to prevent uncontrolled cell growth. There are many tumor-suppressor genes in cells. The most studied tumor-suppressor gene is p53, which is mutated in over 50 percent of all cancer types. The p53 protein itself functions as a transcription factor. It can bind to sites in the promoters of genes to initiate transcription. Therefore, the mutation of p53 in cancer will dramatically alter the transcriptional activity of its target genes.

Watch this animation to learn more about the use of p53 in fighting cancer.

Proto-oncogenes are positive cell-cycle regulators. When mutated, proto-oncogenes can become oncogenes and cause cancer. Overexpression of the oncogene can lead to uncontrolled cell growth. This is because oncogenes can alter transcriptional activity, stability, or protein translation of another gene that directly or indirectly controls cell growth. An example of an oncogene involved in cancer is a protein called myc. Myc is a transcription factor that is aberrantly activated in Burkett’s Lymphoma, a cancer of the lymph system. Overexpression of myc transforms normal B cells into cancerous cells that continue to grow uncontrollably. High B-cell numbers can result in tumors that can interfere with normal bodily function. Patients with Burkett’s lymphoma can develop tumors on their jaw or in their mouth that interfere with the ability to eat.

Cancer and Epigenetic Alterations

Silencing genes through epigenetic mechanisms is also very common in cancer cells. There are characteristic modifications to histone proteins and DNA that are associated with silenced genes. In cancer cells, the DNA in the promoter region of silenced genes is methylated on cytosine DNA residues in CpG islands. Histone proteins that surround that region lack the acetylation modification that is present when the genes are expressed in normal cells. This combination of DNA methylation and histone deacetylation (epigenetic modifications that lead to gene silencing) is commonly found in cancer. When these modifications occur, the gene present in that chromosomal region is silenced. Increasingly, scientists understand how epigenetic changes are altered in cancer. Because these changes are temporary and can be reversed—for example, by preventing the action of the histone deacetylase protein that removes acetyl groups, or by DNA methyl transferase enzymes that add methyl groups to cytosines in DNA—it is possible to design new drugs and new therapies to take advantage of the reversible nature of these processes. Indeed, many researchers are testing how a silenced gene can be switched back on in a cancer cell to help re-establish normal growth patterns.

Genes involved in the development of many other illnesses, ranging from allergies to inflammation to autism, are thought to be regulated by epigenetic mechanisms. As our knowledge of how genes are controlled deepens, new ways to treat diseases like cancer will emerge.

Cancer and Transcriptional Control

Alterations in cells that give rise to cancer can affect the transcriptional control of gene expression. Mutations that activate transcription factors, such as increased phosphorylation, can increase the binding of a transcription factor to its binding site in a promoter. This could lead to increased transcriptional activation of that gene that results in modified cell growth. Alternatively, a mutation in the DNA of a promoter or enhancer region can increase the binding ability of a transcription factor. This could also lead to the increased transcription and aberrant gene expression that is seen in cancer cells.

Researchers have been investigating how to control the transcriptional activation of gene expression in cancer. Identifying how a transcription factor binds, or a pathway that activates where a gene can be turned off, has led to new drugs and new ways to treat cancer. In breast cancer, for example, many proteins are overexpressed. This can lead to increased phosphorylation of key transcription factors that increase transcription. One such example is the overexpression of the epidermal growth-factor receptor (EGFR) in a subset of breast cancers. The EGFR pathway activates many protein kinases that, in turn, activate many transcription factors which control genes involved in cell growth. New drugs that prevent the activation of EGFR have been developed and are used to treat these cancers.

Cancer and Post-transcriptional Control

Changes in the post-transcriptional control of a gene can also result in cancer. Recently, several groups of researchers have shown that specific cancers have altered expression of miRNAs. Because miRNAs bind to the 3′ UTR of RNA molecules to degrade them, overexpression of these miRNAs could be detrimental to normal cellular activity. Too many miRNAs could dramatically decrease the RNA population, leading to a decrease in protein expression. Several studies have demonstrated a change in the miRNA population in specific cancer types. It appears that the subset of miRNAs expressed in breast cancer cells is quite different from the subset expressed in lung cancer cells or even from normal breast cells. This suggests that alterations in miRNA activity can contribute to the growth of breast cancer cells. These types of studies also suggest that if some miRNAs are specifically expressed only in cancer cells, they could be potential drug targets. It would, therefore, be conceivable that new drugs that turn off miRNA expression in cancer could be an effective method to treat cancer.

Cancer and Translational/Post-translational Control

There are many examples of how translational or post-translational modifications of proteins arise in cancer. Modifications are found in cancer cells from the increased translation of a protein to changes in protein phosphorylation to alternative splice variants of a protein. An example of how the expression of an alternative form of a protein can have dramatically different outcomes is seen in colon cancer cells. The c-Flip protein, a protein involved in mediating the cell-death pathway, comes in two forms: long (c-FLIPL) and short (c-FLIPS). Both forms appear to be involved in initiating controlled cell-death mechanisms in normal cells. However, in colon cancer cells, expression of the long form results in increased cell growth instead of cell death. Clearly, the expression of the wrong protein dramatically alters cell function and contributes to the development of cancer.

New Drugs to Combat Cancer: Targeted Therapies

Los científicos están utilizando lo que se sabe sobre la regulación de la expresión génica en estados patológicos, incluido el cáncer, para desarrollar nuevas formas de tratar y prevenir el desarrollo de enfermedades. Muchos científicos están diseñando fármacos sobre la base de los patrones de expresión génica dentro de los tumores individuales. Esta idea de que la terapia y los medicamentos se pueden adaptar a un individuo, ha dado lugar al campo de la medicina personalizada. Con una mayor comprensión de la regulación y la función de los genes, se pueden diseñar medicamentos para atacar específicamente las células enfermas sin dañar las células sanas. Algunos medicamentos nuevos, llamados terapias dirigidas, han aprovechado la sobreexpresión de una proteína específica o la mutación de un gen para desarrollar un nuevo medicamento para tratar una enfermedad. Un ejemplo de ello es el uso de medicamentos anti-receptor de EGF para tratar el subconjunto de tumores de cáncer de mama que tienen niveles muy altos de la proteína EGF. Sin duda, se desarrollarán más terapias dirigidas a medida que los científicos aprendan más sobre cómo los cambios en la expresión genética pueden causar cáncer.

Clinical Trial Coordinator A clinical trial coordinator is the person managing the proceedings of the clinical trial. This job includes coordinating patient schedules and appointments, maintaining detailed notes, building the database to track patients (especially for long-term follow-up studies), ensuring proper documentation has been acquired and accepted, and working with the nurses and doctors to facilitate the trial and publication of the results. A clinical trial coordinator may have a science background, like a nursing degree, or other certification. People who have worked in science labs or in clinical offices are also qualified to become a clinical trial coordinator. These jobs are generally in hospitals however, some clinics and doctor’s offices also conduct clinical trials and may hire a coordinator.

Resumen de la sección

Cancer can be described as a disease of altered gene expression. Changes at every level of eukaryotic gene expression can be detected in some form of cancer at some point in time. In order to understand how changes to gene expression can cause cancer, it is critical to understand how each stage of gene regulation works in normal cells. By understanding the mechanisms of control in normal, non-diseased cells, it will be easier for scientists to understand what goes wrong in disease states including complex ones like cancer.

Preguntas de revisión

Cancer causing genes are called ________.

  1. transformation genes
  2. tumor suppressor genes
  3. oncogenes
  4. mutated genes

Targeted therapies are used in patients with a set gene expression pattern. A targeted therapy that prevents the activation of the estrogen receptor in breast cancer would be beneficial to which type of patient?

  1. patients who express the EGFR receptor in normal cells
  2. patients with a mutation that inactivates the estrogen receptor
  3. patients with lots of the estrogen receptor expressed in their tumor
  4. patients that have no estrogen receptor expressed in their tumor

Preguntas de pensamiento crítico

New drugs are being developed that decrease DNA methylation and prevent the removal of acetyl groups from histone proteins. Explain how these drugs could affect gene expression to help kill tumor cells.

These drugs will keep the histone proteins and the DNA methylation patterns in the open chromosomal configuration so that transcription is feasible. If a gene is silenced, these drugs could reverse the epigenetic configuration to re-express the gene.

How can understanding the gene expression pattern in a cancer cell tell you something about that specific form of cancer?

Understanding which genes are expressed in a cancer cell can help diagnose the specific form of cancer. It can also help identify treatment options for that patient. For example, if a breast cancer tumor expresses the EGFR in high numbers, it might respond to specific anti-EGFR therapy. If that receptor is not expressed, it would not respond to that therapy.

Glosario


New Drugs to Combat Cancer: Targeted Therapies

Los científicos están utilizando lo que se sabe sobre la regulación de la expresión génica en estados patológicos, incluido el cáncer, para desarrollar nuevas formas de tratar y prevenir el desarrollo de enfermedades. Muchos científicos están diseñando fármacos sobre la base de los patrones de expresión génica dentro de los tumores individuales. Esta idea de que la terapia y los medicamentos se pueden adaptar a un individuo, ha dado lugar al campo de la medicina personalizada. Con una mayor comprensión de la regulación y la función de los genes, se pueden diseñar medicamentos para atacar específicamente las células enfermas sin dañar las células sanas. Algunos medicamentos nuevos, llamados terapias dirigidas, han aprovechado la sobreexpresión de una proteína específica o la mutación de un gen para desarrollar un nuevo medicamento para tratar una enfermedad. Un ejemplo de ello es el uso de medicamentos anti-receptor de EGF para tratar el subconjunto de tumores de cáncer de mama que tienen niveles muy altos de la proteína EGF. Sin duda, se desarrollarán más terapias dirigidas a medida que los científicos aprendan más sobre cómo los cambios en la expresión genética pueden causar cáncer.


Resumen de la sección

Cancer can be described as a disease of altered gene expression. Changes at every level of eukaryotic gene expression can be detected in some form of cancer at some point in time. In order to understand how changes to gene expression can cause cancer, it is critical to understand how each stage of gene regulation works in normal cells. By understanding the mechanisms of control in normal, non-diseased cells, it will be easier for scientists to understand what goes wrong in disease states including complex ones like cancer.


Ver el vídeo: . Biología molecular del cancer (Julio 2022).


Comentarios:

  1. Odom

    ¿Y que todo el mundo está en silencio? Para mí personalmente, este artículo provocó una tormenta de emociones... Hablemos.

  2. Tailayag

    Es una pena que no pueda hablar ahora, me veo obligado a irme. Seré liberado, definitivamente daré mi opinión sobre este asunto.

  3. Chevy

    La idea es buena, estás de acuerdo.

  4. Zakariyya

    Excelente frase y en tiempo

  5. Yojas

    los felicito, la idea maravillosa

  6. Remington

    Te pido disculpas, pero, en mi opinión, no tienes razón. Puedo defender la posición.



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