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15.17J: Listeriosis - Biología

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La listeriosis es una infección bacteriana causada por una bacteria móvil grampositiva llamada Listeria monocytogenes.

Objetivos de aprendizaje

  • Discutir el mecanismo de acción de la listeriosis.

Puntos clave

  • La listeriosis tiene una baja incidencia en humanos y ocurre en mujeres embarazadas, recién nacidos, pacientes ancianos y pacientes inmunodeprimidos.
  • La listeria puede invadir a través de barreras inusualmente duras en los seres humanos: la barrera hematoencefálica y la barrera fetoplacentaria, que contienen altos niveles de proteína cadherina en su membrana.
  • La principal vía de adquisición de Listeria es a través de la ingestión de productos alimenticios contaminados.

Términos clave

  • incidencia: una medida del riesgo de que una persona desarrolle una nueva afección dentro de un período de tiempo específico, generalmente un año
  • listeriosis: Enfermedad infecciosa de humanos y animales causada por las bacterias Listeria monocytogenes y Listeria ivanovii, a menudo a través de alimentos contaminados.
  • meningitis: Inflamación de las meninges, caracterizada por dolor de cabeza, rigidez de cuello y fotofobia y también fiebre, escalofríos, vómitos y mialgias.
  • cadherin: Cualquiera de una clase de proteínas transmembrana importantes para mantener la estructura del tejido.
  • barrera hematoencefálica: una estructura en el sistema nervioso central (SNC) que mantiene varias sustancias que se encuentran en el torrente sanguíneo fuera del cerebro mientras permite la entrada de sustancias esenciales para la función metabólica

La listeriosis es una infección bacteriana causada por una bacteria móvil grampositiva, Listeria monocytogenes. La listeriosis tiene una baja incidencia en humanos y ocurre en mujeres embarazadas, recién nacidos, pacientes ancianos y pacientes inmunodeprimidos. Las mujeres embarazadas son las más susceptibles y la infección puede provocar un parto prematuro, la infección del recién nacido y la muerte del bebé.

Los síntomas de la listeriosis suelen durar de 7 a 10 días, siendo los síntomas más comunes fiebre, dolores musculares y vómitos. La diarrea es otro síntoma, pero menos común. Si la infección se propaga al sistema nervioso, puede causar meningitis, una infección del recubrimiento del cerebro y la médula espinal.

La listeria evolucionó originalmente para invadir las membranas de los intestinos, como una infección intracelular, y desarrolló un mecanismo químico para hacerlo. Se trata de una proteína bacteriana "internalina" que se adhiere a una proteína en la membrana celular intestinal "cadherina". Estas moléculas de adhesión también se encuentran en otras dos barreras inusualmente resistentes en los seres humanos: la barrera hematoencefálica y la barrera fetoplacentaria, y esto puede explicar la aparente afinidad que tiene Listeria por causar meningitis y afectar a los bebés en el útero. Algunas cepas de una bacteria transmitida por los alimentos pueden invadir el corazón y provocar infecciones cardíacas graves y difíciles de tratar.

Listeria monocytogenes es omnipresente en el medio ambiente. La principal vía de adquisición es por la ingestión de productos alimenticios contaminados. La listeria se ha aislado de carnes crudas, productos lácteos, verduras, frutas y mariscos. Los quesos blandos, la leche sin pasteurizar y el paté sin pasteurizar también son peligros potenciales. La principal prevención es mediante la promoción de la manipulación, la cocción y el consumo seguros de los alimentos. Esto incluye lavar las verduras crudas y cocinar bien los alimentos crudos, así como recalentar los alimentos sobrantes o listos para comer, como los perros calientes, hasta que estén muy calientes. Otra medida preventiva es aconsejar a los grupos de alto riesgo como las mujeres embarazadas y los pacientes inmunodeprimidos que eviten los patés no pasteurizados y los alimentos como los quesos blandos.

En el advenimiento de la listeriosis, la bacteriemia debe tratarse durante dos semanas, la meningitis durante tres semanas y el absceso cerebral durante al menos seis semanas. La ampicilina generalmente se considera el antibiótico de elección y la gentamicina se agrega con frecuencia por sus efectos sinérgicos. Alrededor del 10 por ciento de las infecciones graves por listeria involucran infecciones cardíacas que son difíciles de tratar, y más de un tercio resultan fatales.


Amenaza invisible: Listeria en pescado ahumado

En 2018 se comunicaron al Instituto Robert Koch (RKI) 701 casos de listeriosis invasiva grave, lo que se traduce en 0,8 casos por 100.000 habitantes. La mayoría de las enfermedades de listeriosis notificadas son graves y están asociadas con envenenamiento de la sangre, meningitis o abortos espontáneos, por ejemplo. En 2018, la enfermedad fue fatal en el 5% de los casos. Las personas mayores, las personas con defensas inmunitarias debilitadas, las mujeres embarazadas y sus bebés recién nacidos son particularmente vulnerables. La listeria se puede encontrar en una gran variedad de alimentos de origen vegetal y animal. El pescado ahumado en frío o en caliente suele estar contaminado y, por tanto, también se sospecha que transmite esta enfermedad. También pueden verse afectados otros productos pesqueros y mariscos que se consumen crudos, como el sushi, el sashimi y las ostras, o los productos curados, como el pescado cortado. "Las mujeres embarazadas, las personas de edad avanzada o las personas con defensas inmunitarias debilitadas solo deben comer pescado y mariscos que se hayan calentado completamente", dice el profesor Dr. Andreas Hensel, presidente de BfR.

No todas las bacterias de Listeria causan enfermedades. De las 20 especies de Listeria descritas, solo Listeria (L.) monocytogenes es una causa importante de infección en humanos. Las infecciones durante el embarazo pueden provocar un aborto espontáneo, parto prematuro, muerte fetal o el nacimiento de un niño enfermo. Además, la listeriosis se desarrolla principalmente en personas cuyo sistema inmunológico está debilitado por la vejez, afecciones médicas preexistentes o la ingesta de medicamentos. A menudo sufren envenenamiento de la sangre, encefalitis o meningitis, así como p. Ej. por endocarditis o inflamación articular bacteriana. La listeriosis se asocia con una mortalidad relativamente alta en los grupos de riesgo. En individuos sanos que no pertenecen a ninguno de los grupos de riesgo, una infección puede provocar inflamación del tracto gastrointestinal más fiebre, siendo la progresión generalmente leve.

La bacteria L. monocytogenes está muy extendida en el medio ambiente y se puede encontrar en muchos alimentos. Se encuentran altas tasas de detección en carne picada, platos de carne cruda (por ejemplo, tartar), embutidos crudos (por ejemplo, carne de cerdo cruda picada "Mettwurst") y leche cruda, por ejemplo. Sin embargo, muchos otros alimentos listos para el consumo de origen animal y vegetal, que no se someten a un tratamiento germicida adicional (por ejemplo, calentamiento) después del procesamiento, también pueden contener L. monocytogenes. Los ejemplos incluyen queso (elaborado con leche cruda o pasteurizada), ensaladas y verduras precortadas, ensaladas de fiambres o embutidos en rodajas. Esto se debe a que la listeria puede sobrevivir durante mucho tiempo en las plantas procesadoras de alimentos en huecos de difícil acceso para su limpieza y desinfección. Como resultado, es posible la entrada continua de gérmenes durante la producción de alimentos.

Los productos de pescado y mariscos crudos, ahumados o curados, como el sushi, el sashimi, las ostras, el pescado ahumado en frío o en caliente (p. Ej., Salmón ahumado) y el pescado curado (p. Ej., Salmón ahumado) suelen estar contaminados con listeria. Del 7 al 18% de las muestras de productos pesqueros ahumados en frío o curados examinadas por las autoridades de control de alimentos en Alemania entre 2007 y 2017, y del 3 al 9% de las muestras de productos pesqueros ahumados en caliente contenían L. monocytogenes. Incluso las concentraciones bajas de gérmenes son peligrosas para los grupos de riesgo, por ejemplo, cuando los productos se almacenan en casa por encima de las temperaturas recomendadas por el fabricante o cuando se consumen después de su fecha de caducidad. Además, manipular productos contaminados corre el riesgo de transferir la listeria a otros alimentos.

La Sociedad Alemana de Nutrición (DGE) recomienda al menos una comida de pescado a la semana. En particular, el pescado contiene ácidos grasos especiales y los ácidos grasos omega-3 de cadena larga, ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido eicosapentaenoico (EPA).

La BfR recomienda que las personas que tienen un mayor riesgo de desarrollar listeriosis generalmente no deben evitar el pescado, sino que solo coman pescado o mariscos que se hayan calentado completamente. La listeria se puede eliminar de manera confiable calentando los alimentos a una temperatura central de 70 ° C durante al menos dos minutos. Los grupos de riesgo deben abstenerse de comer productos de pescado y mariscos crudos, ahumados y curados.


Todo en la familia: Cornell agrega cinco especies al género listeria

Al examinar la prevalencia de la listeria en el suelo agrícola en los EE. UU., Los científicos de alimentos de Cornell se han topado con cinco parientes novedosos y previamente desconocidos de la bacteria, según una nueva investigación publicada el 17 de mayo en la Revista Internacional de Microbiología Sistemática y Evolutiva.

El descubrimiento, dijeron los investigadores, ayudará a las instalaciones alimentarias a identificar nichos de crecimiento potencial que hasta ahora pueden haberse pasado por alto, mejorando así la seguridad alimentaria.

"Esta investigación aumenta el conjunto de especies de listeria monitoreadas en entornos de producción de alimentos", dijo la autora principal, Catharine R. Carlin, estudiante de doctorado en ciencias de los alimentos.

"Ampliar la base de conocimientos para comprender la diversidad de la listeria evitará la confusión y los errores en el mundo de los alimentos comerciales, además de prevenir la contaminación, explicar los falsos positivos y frustrar los brotes de enfermedades transmitidas por los alimentos".

Una de las nuevas especies, L. immobilis, carecía de motilidad o capacidad para moverse. Listeria se mueve mucho. Entre los científicos, se pensaba que la motilidad era común entre la listeria estrechamente relacionada con L. monocytogenes, un conocido patógeno transmitido por los alimentos, y se utilizaba como prueba clave en los métodos de detección de la listeria. Este descubrimiento efectivamente requiere una reescritura de los protocolos de identificación estándar emitidos por los reguladores de seguridad alimentaria, dijo Carlin.

Como las especies de listeria a menudo coexisten en ambientes que apoyan el crecimiento de L. monocytogenes, las instalaciones de alimentos monitorearán todas las especies de listeria para verificar sus prácticas de saneamiento.

Listeria monocytogenes puede tener una profunda influencia patógena en las plantas de procesamiento de alimentos y esas plantas deben mantenerse limpias. La listeriosis tiene una tasa de mortalidad del 20% al 30%, incluso con un paciente que toma antibióticos, según la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades estiman que 1,600 personas en los EE. UU. Contraen listeriosis anualmente y casi 260 mueren.

Si bien es posible que los consumidores en los pasillos de los supermercados no noten la diferencia, los profesionales que buscan patógenos a diario ahora tendrán más herramientas.

“Este artículo describe algunas características únicas de las especies de listeria que están estrechamente relacionadas con la listeria monocytogenes, que serán importantes desde una perspectiva evolutiva y desde un punto de vista práctico para la industria alimentaria”, dijo el coautor Martin Wiedmann, Ph.D. '97, Profesor de la Familia Gellert en Seguridad Alimentaria y Ciencia de los Alimentos. "Probablemente, algunas pruebas deberán ser reevaluadas".

Comprender las diferentes especies de listeria es clave para comprender sus similitudes. "Esto nos ayudará a mejorar la identificación de la listeria monocytogenes", dijo Wiedmann, "y no a identificarla erróneamente como otra cosa".

En la investigación, el grupo de Wiedmann recolectó muestras de suelo de todo Estados Unidos y muestras de agua agrícola del estado de Nueva York. A partir del suelo y el agua, encontraron 27 aislados de listeria que no podían clasificarse a nivel de especie, por lo que el laboratorio realizó pruebas basadas en la secuencia del genoma completo y mostró que estas nuevas especies formaban cinco nuevos grupos distintos.

Después de nombrar L. immobilis para reflejar la característica inmóvil de este organismo, tres de las otras especies fueron nombradas en honor a otros investigadores de la listeria:

  • L. cossartiae para Pascale Cossart, bacterióloga del Instituto Pasteur de París
  • L. farberi para Jeff Farber, un microbiólogo de la Universidad de Guelph, Canadá y
  • L. portnoyii para Daniel Portnoy, microbiólogo de la Universidad de California, Berkeley.

La especie L. rustica se tomó de la palabra latina “rusticus” y significa su origen rural.

Desde 2010, el grupo de investigación de Wiedmann ha descubierto 13 de las 26 especies clasificadas en el género listeria.

"Cuando se inspeccionan los entornos de las plantas de procesamiento de alimentos o los restaurantes, es necesario conocer la listeria patógena de las especies no patógenas", dijo Wiedmann. "Tienes que distinguir a los buenos de los malos".

Además de Carlin y Wiedmann, los otros autores del nuevo artículo son Jingqiu Liao, Ph.D. '20, Universidad de Columbia Dan Weller, Ph.D. '17, SUNY College of Environmental Science and Forestry Xiaodong Guo, técnico de investigación y Renato Orsi, Ph.D. '08, investigador asociado senior.

La financiación de la investigación fue proporcionada por el Centro para la Seguridad de los Productos del Departamento de Agricultura y Servicio al Consumidor de Florida del Programa de Subvenciones en Bloque para Cultivos Especiales.


Interacciones de Listeria monocytogenes con células de mamíferos durante la entrada y el movimiento basado en actina: factores bacterianos, ligandos celulares y señalización.

Aunque se conocen & # x0003c50 kb de su genoma de 3,3 megabase, Listeria monocytogenes ha recibido mucha atención y una cantidad impresionante de datos ha contribuido a situar esta bacteria entre los patógenos intracelulares mejor conocidos. Se han analizado en detalle los mecanismos que utiliza Listeria para entrar en las células, escapar de la vacuola fagocítica y diseminarse de una célula a otra mediante un proceso de motilidad basado en actina. Se han identificado varias proteínas bacterianas que contribuyen a estos eventos, incluidas las proteínas de invasión internalina A (InlA) y B (InlB), la toxina formadora de poros secretada listeriolisina O (LLO) que promueve el escape de la vacuola fagocítica, y la proteína de superficie. ActA que se requiere para la polimerización de actina y el movimiento bacteriano. Si bien LLO y ActA son fundamentales para el proceso infeccioso y no son redundantes con otras proteínas listeriales, el papel preciso de InlA e InlB in vivo sigue sin estar claro. Se está empezando a descifrar cómo interactúan InlA, InlB, LLO o ActA con las células de mamíferos. La imagen que surge es que esta bacteria utiliza estrategias generales también utilizadas por otras bacterias invasoras, pero ha desarrollado un panel de herramientas y trucos específicos para explotar las funciones de las células de mamíferos. Su estudio puede conducir a una mejor comprensión de cuestiones importantes en biología celular, como la señalización del receptor de ligando y la dinámica de la polimerización de actina en células de mamíferos.


Uso de dominios VHH en terapéutica

El uso de anticuerpos como agentes terapéuticos se debe a su biocompatibilidad y alta afinidad / especificidad por los antígenos diana. Dado que los dominios VHH comparten estas propiedades, además de poseer cualidades beneficiosas adicionales, se han buscado los dominios VHH como modalidades terapéuticas. Actualmente, la Base de datos de anticuerpos terapéuticos (https://tabs.craic.com) enumera más de 31 agentes basados ​​en VHH que van desde el desarrollo preclínico hasta el clínico. Los intereses terapéuticos de VHH incluyen, pero no se limitan a, oncología, inflamación, agentes antivirales, neurológicos, antiinfecciosos y trastornos hematológicos raros. En febrero de 2019, la FDA aprobó la primera terapia basada en VHH, Cablivi & # x000ae (Sanofi, formalmente Ablynx), para el tratamiento de la púrpura trombocitopénica trombótica adquirida.

Los VHH tienen ventajas sobre los anticuerpos convencionales debido a su pequeño tamaño y robustez derivados de sus propiedades fisicoquímicas únicas. Dichas propiedades incluyen la capacidad de expresar VHH en sistemas de expresión tanto procarióticos como eucarióticos, lo que puede resultar en un menor costo de los productos (desde el descubrimiento hasta la fabricación). La naturaleza de dominio único de VHH surge de un gen codificador corto (& # x0223c360 & # x02009bp). Esta pequeña huella genética permite una funcionalidad ampliada a través de la creación de modularidad a través de fusiones genéticas a una amplia gama de proteínas, p. Ej. la creación de fusiones de anticuerpos multiespecíficos. 30,31 Además, los dominios VHH poseen una alta homología de secuencia con los genes VH3 humanos, 32 que pueden conferir baja inmunogenicidad para su uso en aplicaciones terapéuticas. De hecho, los ensayos iniciales en humanos de un factor VHH anti-Van Willebrand para la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) informaron una inmunogenicidad clínica baja. 33 No obstante, a pesar de la alta similitud de secuencia, también se han seguido estrategias para humanizar los dominios VHH de los camélidos. 34

Una advertencia del uso de dominios VHH para aplicaciones terapéuticas es que el radio hidrodinámico de VHH cae por debajo del límite de filtración glomerular del riñón, lo que puede resultar en un aclaramiento renal rápido, una farmacocinética deficiente (PK) y potencialmente limitar la eficacia terapéutica. Además, los VHH carecen de la región Fc, que, en los anticuerpos que contienen Fc convencionales, facilita la vida media prolongada mediante el reciclaje de FcRn. Si bien en algunos casos este aclaramiento rápido es un comportamiento favorable (por ejemplo, reactivos de diagnóstico por imagen), se han empleado varias estrategias de ingeniería para obtener una PK más favorable. La fácil creación de fusiones genéticas con Fc convencional, 35 dominios repetidos de VHH (mono o poliespecíficos), 36 proteínas séricas (p. Ej., HSA) y antialbúmina sérica VHH 37 se ha empleado de forma rutinaria para aumentar tanto el tamaño como el perfil PK. Como alternativa a las fusiones genéticas y la modularidad, también se pueden emplear enfoques químicos que incluyen PEGilación y lipidación para mejorar la semivida. 38,39

La estructura modular de los dominios VHH ha abierto nuevas oportunidades para atacar enfermedades, como el cáncer 40 y las infecciones virales. 40 Por ejemplo, el dominio VHH se ha explorado en la terapia adoptiva de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido al antígeno HER241, así como en el CAR HER2 / CD20 de doble especificidad que aprovecha el pequeño dominio modular VHH. 42 Las construcciones de VHH dirigidas a proteínas virales, como la enzima neuraminidasa del virus de la influenza de H5N1 43 o la proteína de fusión F del virus sincitial respiratorio humano (RSV) 44 han evitado la infección viral en ratones. Laursen et & # x000a0al. 45 aprovecharon el dominio VHH único al generar variantes de anticuerpos VHH multidominio que podrían apuntar a múltiples epítopos de hemaglutinina de influenza A y B. Estos anticuerpos de fusión del dominio VHH anti-hemaglutinina únicos poseen una potencia / reactividad cruzada de virus mejorada y proporcionan nuevos marcos que pueden aplicarse a una amplia gama de aplicaciones terapéuticas.

Entrega oral de dominios VHH

Si bien las terapias de anticuerpos monoclonales se administran tradicionalmente a través de rutas intravenosas o subcutáneas, existen oportunidades para administrar anticuerpos a través de otras rutas, como la administración oral. Una de estas aplicaciones potenciales incluye la prevención y / o el tratamiento de patógenos bacterianos digeridos. Para tales usos terapéuticos, el anticuerpo debe mantener su función en condiciones gastrointestinales. Segmentación por dominios VHH Escherichia coli F4 fimbrias 46 y Campylobacter jejuni flagella 47 se ha diseñado con éxito para poseer una mayor resistencia a las proteasas y estabilidad a pH bajo para posibles reactivos antimicrobianos. Estructuras de rayos X de los dominios VHH que se dirigen a la internalina B de Listeria monocytogenes, el organismo responsable de la enfermedad transmitida por alimentos Listeriosis, sugieren que los dominios VHH pueden actuar como inhibidores competitivos evitando interacciones con el receptor de proteína c-Met, que es necesario para la internalización bacteriana. 20 Finalmente, existen resultados prometedores en el uso de dominios VHH administrados por vía oral en lugar de anticuerpos terapéuticos intravenosos / subcutáneos convencionales para abordar la enfermedad inflamatoria intestinal. Un VHH dirigido al factor de necrosis antitumoral (TNF) alfa, V565, penetra el epitelio roto en pacientes con EII, lo que sugiere eficacia para pacientes con EII donde la barrera epitelial de la mucosa está comprometida. 48


Modelado del crecimiento de Listeria monocytogenes en queso blanquecino blando

Fig 1 Perfiles de profundidad de pH en queso de pasta blanda azul-blanca medidos con equipo de microperfilado y microsensor 3 días, 21 días, 42 días, 63 días y finalmente 84 días después de iniciada la producción.

Calibración de modelo.

Fig 2 Calibración del parámetro del modelo μoptar para ATCC 19111, ATCC 19115, cepa 6179 y cepa EGD (medias e intervalos de confianza del 95%). La cepa 6179 creció más rápido que las otras cepas probadas. Simu., Simulado.

Validación de la respuesta del modelo a diferentes condiciones fisicoquímicas.

Fig 3 Validación del rendimiento del modelo: comparación de UFC simuladas (Simu.) Y observadas de la cepa de L. monocytogenes ATCC 19115 en queso de pasta blanda azul-blanca cuando se inocula en quesos de diferentes edades (medias e intervalos de confianza del 95%). μoptar = 0,43 h −1.

Validación de la respuesta del modelo a diferentes temperaturas.

Fig 4 Validación del rendimiento del modelo: comparación de UFC simuladas (Simu.) Y observadas de la cepa de L. monocytogenes ATCC 19115 en queso de pasta blanda azulada cuando se inocula el día 73 y se almacena a 4 ° C, 9 ° C y 13 ° C (medias e intervalos de confianza del 95%). Parámetro aplicado: μoptar = 0,43 h −1.

Aplicaciones de escenarios.

Fig. 5 Aplicación del modelo: comparación de UFC simuladas (Simu.) Y observadas de la cepa ATCC 19115 de L. monocytogenes en queso de pasta blanda azulado cuando se inocula el día 13 (medias e intervalos de confianza del 95%). Parámetro aplicado: μoptar = 0,43 h −1. Las series de tiempo aplicadas de pH y temperatura similares a las condiciones reales en la lechería se muestran en los dos gráficos en la parte inferior.