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¿Qué artículo de referencia describió por primera vez la diferenciación de las células T?

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Las células T se distinguen de las células B en parte por su locus de diferenciación / maduración (timo). Este es un conocimiento de libro de texto, pero me preguntaba qué persona o personas en particular fueron responsables de hacer este descubrimiento. Agradecería cualquier enlace a sus trabajos / trabajos originales. ¡Muchas gracias!


Este artículo parece ser una historia del descubrimiento de la diferenciación B / T y el papel del timo. Creo que debería encontrar una serie de referencias importantes en el mismo.

Describe específicamente una serie de publicaciones de las décadas de 1950 y 1960 que pueden ser relevantes (sección "Identificación de células T y B"), como esta de Gowans.


El cebado y la activación eficaces de las células T requieren señalización a través de los receptores de prostaglandina E2 (EP)

Dirección actual: Departamento de Ciencias Biomédicas Básicas, Universidad Europea de Madrid, Villaviciosa de Odón, Madrid, España.

Departamento de Inmunobiología y Migración de Linfocitos, Instituto Theodor Kocher, Universidad de Berna, Berna, Suiza

Dirección actual: Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria, Klosterneuburg, Austria.

Departamento de Biología Molecular, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Universidad Autónoma de Madrid-CSIC, Madrid, España

Departamento de Inmunobiología y Migración de Linfocitos, Instituto Theodor Kocher, Universidad de Berna, Berna, Suiza

Departamento de Biología Vascular e Inflamación, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares "Carlos III", CNIC, Madrid, España

Departamento de Biología Molecular, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Universidad Autónoma de Madrid-CSIC, Madrid, España

Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.

Departamento de Biología Molecular, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Universidad Autónoma de Madrid-CSIC, Madrid, España

Dirección actual: Departamento de Ciencias Biomédicas Básicas, Universidad Europea de Madrid, Villaviciosa de Odón, Madrid, España.

N Cuesta, Departamento de Ciencias Biomédicas Básicas, Universidad Europea de Madrid, Tajo s / n, Villaviciosa de Odón, 28670, Madrid, España. E-mail: [email protected] Buscar más artículos de este autor

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Abstracto

Comprender la regulación de las respuestas de las células T durante la inflamación y la autoinmunidad es fundamental para diseñar estrategias terapéuticas eficientes contra las enfermedades inmunitarias. En este sentido, la prostaglandina E2 (PGE2) se considera principalmente una molécula inmunosupresora derivada de mieloide. Describimos por primera vez que las células T secretan PGE2 durante la estimulación del receptor de células T. Además, mostramos que la PGE autocrina2 la señalización a través de los receptores EP es esencial para una activación óptima de las células T CD4 + in vitro y en vivo, y para T helper 1 (Th1) y diferenciación de células T reguladoras. PGE2 se encontró que proporciona una señalización coestimuladora aditiva a través de la activación de AKT. La microscopía multifotónica intravital mostró que la activación de los receptores EP en las células T también es esencial para la estabilidad de las interacciones entre las células T y las células dendríticas (DC) y la acumulación de células Th en los ganglios linfáticos de drenaje (LN) durante la inflamación. Además, demostramos que el bloqueo de los receptores EP en las células T durante la fase inicial de la artritis inducida por colágeno en ratones dio como resultado una reducción de la artritis clínica. Esto podría atribuirse a una activación defectuosa de las células T, acompañada de una disminución de las células Th1 CD4 + activadas y productoras de interferón-γ en los LN que drenan. En conclusión, demostramos que los linfocitos T secretan concentraciones picomolares de PGE2, que a su vez proporciona una señalización coestimuladora aditiva, lo que permite que las células T alcancen un umbral de activación favorable. PGE2 La señalización en las células T también es necesaria para mantener interacciones largas y estables con las CD dentro de las LN. Bloqueo de los receptores EP en vivo altera la activación de las células T y el desarrollo de respuestas inflamatorias mediadas por células T. Esto puede tener implicaciones en diversos entornos fisiopatológicos.

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Historia de la biología celular

La teoría celular, o doctrina celular, establece que todos los organismos están compuestos por unidades similares de organización, llamadas células. El concepto fue articulado formalmente en 1839 por Schleiden & amp Schwann y se ha mantenido como la base de la biología moderna. La idea es anterior a otros grandes paradigmas de la biología, incluida la teoría de la evolución de Darwin (1859), las leyes de herencia de Mendel (1865) y el establecimiento de la bioquímica comparada (1940).

Primeras células vistas en Cork

Si bien la invención del telescopio hizo que el Cosmos fuera accesible a la observación humana, el microscopio abrió mundos más pequeños, mostrando de qué estaban compuestas las formas vivientes. La celda fue descubierta y nombrada por primera vez por Robert Hooke en 1665. Comentó que se parecía extrañamente a la celula o las pequeñas habitaciones que habitaban los monjes, de ahí el nombre. Sin embargo, lo que Hooke realmente vio fueron las paredes de células muertas de las células vegetales (corcho) tal como aparecían bajo el microscopio. La descripción de Hooke & # 8217s de estas células se publicó en Micrografía. Las paredes celulares observadas por Hooke no dieron ninguna indicación del núcleo y otros orgánulos que se encuentran en la mayoría de las células vivas. El primer hombre en presenciar una célula viva bajo un microscopio fue Anton van Leeuwenhoek, quien en 1674 describió el alga Spirogyra. Van Leeuwenhoek probablemente también vio bacterias.

Formulación de la teoría celular

En 1838, Theodor Schwann y Matthias Schleiden disfrutaban de un café después de la cena y hablaban de sus estudios sobre las células. Se ha sugerido que cuando Schwann escuchó a Schleiden describir las células vegetales con núcleo, se sorprendió por la similitud de estas células vegetales con las células que había observado en los tejidos animales. Los dos científicos fueron inmediatamente al laboratorio de Schwann & # 8217s para mirar sus diapositivas. Schwann publicó su libro sobre células animales y vegetales (Schwann 1839) el año siguiente, un tratado desprovisto de agradecimientos a la contribución de nadie más, incluida la de Schleiden (1838). Resumió sus observaciones en tres conclusiones sobre las células:

  1. La célula es la unidad de estructura, fisiología y organización de los seres vivos.
  2. La célula conserva una existencia dual como una entidad distinta y un bloque de construcción en la construcción de organismos.
  3. Las células se forman por formación de células libres, similar a la formación de cristales (generación espontánea).

Hoy sabemos que los dos primeros principios son correctos, pero el tercero está claramente equivocado. La interpretación correcta de la formación celular por división fue finalmente promovida por otros y enunciada formalmente en la poderosa sentencia de Rudolph Virchow, Omnis cellula e cellula,: & # 8220Todas las celdas solo surgen de celdas preexistentes & # 8221.

Teoría celular moderna

  1. Todos los seres vivos conocidos están formados por células.
  2. La célula es la unidad estructural y funcional de todos los seres vivos.
  3. Todas las células provienen de células preexistentes por división. (La Generación Espontánea no ocurre).
  4. Las células contienen información hereditaria que se transmite de una célula a otra durante la división celular.
  5. Todas las células son básicamente iguales en composición química.
  6. Todo el flujo de energía (metabolismo y bioquímica) de la vida ocurre dentro de las células.

Al igual que con el rápido crecimiento de la biología molecular a mediados del siglo XX, la investigación en biología celular explotó en la década de 1950 y # 8217. Se hizo posible mantener, hacer crecer y manipular células fuera de los organismos vivos. La primera línea celular continua que se cultivó de esta manera fue en 1951 por George Otto Gey y colaboradores, derivada de células de cáncer de cuello uterino extraídas de Henrietta Lacks, quien murió de su cáncer en 1951. La línea celular, que finalmente se denominó células HeLa, han sido el hito en el estudio de la biología celular en la forma en que la estructura del ADN fue el avance significativo de la biología molecular.

En una avalancha de avances en el estudio de las células, la próxima década incluyó la caracterización de los requisitos mínimos de medios para las células y el desarrollo de técnicas de cultivo celular estéril. También se vio favorecido por los avances previos en microscopía electrónica y avances posteriores como el desarrollo de métodos de transfección, el descubrimiento de la proteína verde fluorescente en medusas y el descubrimiento de pequeños ARN interferentes (ARNip), entre otros.

El estudio de la estructura y función de las células continúa en la actualidad, en una rama de la biología conocida como citología. Los avances en el equipamiento, incluidos los microscopios de citología y los reactivos, han permitido que este campo progrese, especialmente en el ámbito clínico.

1595 & # 8211 Jansen acreditado con el primer microscopio compuesto
1655 & # 8211 Hooke describió & # 8216celdas & # 8217 en corcho.
1674 & # 8211 Leeuwenhoek descubrió los protozoos. Vio bacterias unos 9 años después.
1833 & # 8211 Brown describió el núcleo celular en las células de la orquídea.
1838 & # 8211 Schleiden y Schwann propusieron la teoría celular.
1840 & # 8211 Albrecht von Roelliker se dio cuenta de que los espermatozoides y los óvulos también son células.
1856 & # 8211 N. Pringsheim observó cómo un espermatozoide penetraba en un óvulo.
1858 & # 8211 Rudolf Virchow (médico, patólogo y antropólogo) expone su famosa conclusión: omnis cellula e cellula, es decir, las células se desarrollan solo a partir de células existentes [las células proceden de células preexistentes]
1857 & # 8211 Kolliker describió las mitocondrias.
1879 & # 8211 Flemming describió el comportamiento de los cromosomas durante la mitosis.
1883 & # 8211 Las células germinales son haploides, teoría cromosómica de la herencia.
1898 & # 8211 Golgi describió el aparato de Golgi.
1938 & # 8211 Behrens utilizó la centrifugación diferencial para separar los núcleos del citoplasma.
1939 & # 8211 Siemens produjo el primer microscopio electrónico de transmisión comercial.
1952 & # 8211 Gey y colaboradores establecieron una línea celular humana continua.
1955 & # 8211 Eagle definió sistemáticamente las necesidades nutricionales de las células animales en cultivo.
1957 & # 8211 Meselson, Stahl y Vinograd desarrollaron la centrifugación en gradiente de densidad en soluciones de cloruro de cesio para separar ácidos nucleicos.
1965 & # 8211 Ham introdujo un medio definido sin suero. Cambridge Instruments produjo el primer microscopio electrónico de barrido comercial.
1976 & # 8211 Sato y sus colegas publican artículos que muestran que diferentes líneas celulares requieren diferentes mezclas de hormonas y factores de crecimiento en medios sin suero.
1981 & # 8211 Se producen ratones transgénicos y moscas de la fruta. Se estableció la línea de células madre embrionarias de ratón.
1995 & # 8211 Tsien identifica mutante de GFP con propiedades espectrales mejoradas
1998 & # 8211 Los ratones se clonan a partir de células somáticas.
1999 & # 8211 Hamilton y Baulcombe descubren siRNA como parte del silenciamiento génico postranscripcional (PTGS) en plantas


Mecanismos de desarrollo y transformación de las células T

Las células T son los mediadores clave en la inmunidad mediada por células. Su desarrollo y maduración implican una variedad compleja de interacciones con productos y receptores de células no linfoides. Altamente especializadas para defenderse de infecciones bacterianas y virales, las células T también median la vigilancia inmunológica contra las células tumorales y reaccionan a los tejidos extraños. Los progenitores de células T se originan en la médula ósea y, a través de una serie de etapas de desarrollo definidas y coordinadas, ingresan al timo, se diferencian, se someten a selección y finalmente maduran en células T funcionales. Los pasos de este proceso se regulan a través de una red transcripcional compleja, interacciones específicas de pares de receptor-ligando y sensibilización a factores tróficos, que median en la localización, proliferación, supervivencia y diferenciación de las células T en desarrollo. Esta revisión examina los procesos y las vías involucradas en el desarrollo altamente orquestado de la especificación del destino de las células T en condiciones fisiológicas y patológicas.


Inmunología y biología celular

La edición de mayo-junio de 2021 contiene un artículo especial para celebrar los 100 años desde el descubrimiento de la insulina. El descubrimiento y, más recientemente, la fabricación a gran escala de insulina ha transformado la diabetes tipo 1 (DT1) de una enfermedad uniformemente fatal a una crónica. Todas las reseñas de esta función especial giran en torno a la insulina y la diabetes tipo 1. Cada revisión aborda un desafío científico destacado diferente que plantea la diabetes Tipo 1. En conjunto, estas revisiones subrayan el impacto de gran alcance del descubrimiento de la insulina, un gran ejemplo del poder de la ciencia básica. Destacan tanto los tremendos avances que se han realizado como delinean los desafíos científicos y médicos que quedan antes de que la diabetes Tipo 1 sea curable, no solo tratable. Inmunología y biología celular agradece al coordinador de esta función especial, Stuart Mannering, por su planificación y aportes.

Imagen: Sección del páncreas de un donante de órganos que padecía diabetes tipo 1. La tinción muestra la insulina, contenida dentro de las células beta. Se pueden ver pequeñas células linfoides que se han infiltrado en el islote, lo que indica que las células beta productoras de insulina dentro de este islote están sufriendo una destrucción autoinmune, lo que lleva a diabetes tipo 1. (Imagen cortesía de Helen Thomas, Tom Loudovaris y Tom Kay y el programa de trasplante del islote Tom Mandel y el Instituto de Investigación Médica de San Vicente).

La edición de febrero de 2021 de Inmunología y biología celular contiene un artículo especial sobre ómicas en inmunología. Ómica es un término que generalmente se refiere a la aplicación de tecnologías genómicas a la biología molecular y celular, para investigar ADN, ARN, proteínas y paisajes epigenéticos. El poder de estas tecnologías de alto rendimiento permite la generación de grandes conjuntos de datos y estos, combinados con nuevos análisis bioinformáticos, se han utilizado cada vez más en biología, y particularmente en inmunología. La ómica y la bioinformática también han tenido un impacto en las preguntas de investigación que se pueden plantear y en la formación de la nueva generación de científicos. Por ejemplo, los avances recientes en la genómica unicelular finalmente han permitido la investigación de poblaciones de células heterogéneas y la detección de nuevos tipos de células. En este artículo especial, una serie de revisiones explora los avances recientes en la aplicación de la ómica y la bioinformática en inmunología y microbiología. Estos artículos ejemplifican el vasto trabajo de investigación que se ha realizado en las últimas dos décadas sobre la aplicación de la ómica en la investigación médica y en ciencias básicas, con el objetivo de brindar al lector una visión introductoria del estado actual del arte. Inmunología y biología celular agradece a los coordinadores de este especial, Fabio Luciani y Sam Hudson, por su planificación y aportes.

El número de diciembre de 2020 contiene un artículo especial sobre infecciones e inmunidad, con presentaciones seleccionadas de la 10ª Conferencia de Infección e Inmunidad de Lorne. Esta conferencia multidisciplinaria tiene como objetivo proporcionar un foro para la ciencia de actualidad sobresaliente, fomentar colaboraciones y oportunidades de desarrollo para estudiantes, becarios postdoctorales e investigadores emergentes, y ser una plataforma para que inmunólogos y microbiólogos discutan las interacciones huésped-patógeno. inmunidad innata e inmunidad adaptativa y microbiología relevante para enfermedades infecciosas e inflamatorias. La amplitud y excelencia de la ciencia presentada en este encuentro se engloba en los artículos de este número de Lamiable et al., Saunders et al. y chua et al. Inmunología y biología celular Agradecemos sinceramente a los coordinadores de esta función especial - Jim Harris y Justine Mintern - por su planificación y aportes.

Crédito de la imagen: propiedad de Visit Victoria Creator, Robert Blackburn.


Imagen: La activación apropiada de las células B conduce a una respuesta protectora de anticuerpos. Sin embargo, la activación inapropiada de las células B puede conducir a una falla en la producción de anticuerpos y susceptibilidad infecciosa por un lado, o la producción de autoanticuerpos por el otro.

La edición de abril de 2020 de Inmunología y biología celular contiene una característica especial sobre las funciones multifacéticas de las funciones efectoras del anticuerpo Fc. Tradicionalmente, la investigación de anticuerpos se ha centrado en el reconocimiento de antígenos para inhibir patógenos o bloquear receptores. Sin embargo, en los últimos años, se ha apreciado cada vez más el valor crítico de la región Fc de los anticuerpos. A pesar de que la región Fc está designada como "constante", es una región sorprendentemente mutable, regulada por la genética y modificaciones postraduccionales, que pueden resultar en cambios estructurales que determinan la capacidad funcional de Fc.Esta colección de artículos de revisión cubre las funciones multifacéticas de los anticuerpos Fc para el control y la protección contra una variedad de enfermedades infecciosas, incluidos patógenos virales, parasitarios y bacterianos, y examina la complejidad detrás de la modulación de las funciones efectoras de Fc con el fin de mejorar la vacunación basada en anticuerpos o para mejorar las intervenciones terapéuticas con anticuerpos monoclonales. Sin embargo, estos artículos también enfatizan la necesidad de respuestas equilibradas de anticuerpos, advierten contra las consecuencias patogénicas de las funciones efectoras de Fc desreguladas, al tiempo que destacan las muchas incógnitas y emocionantes avenidas de investigación que aún no se han explorado. Inmunología y biología celular agradece a la coordinadora de este artículo especial, Amy Chung, por su planificación y sus aportes.


Imagen: Una representación gráfica de las funciones efectoras FcγR. De Chenoweth et al. Aprovechar el sistema inmunológico a través de la función FcγR en la terapia inmunológica: una vía hacia los mAbs de próxima generación. Immunol Cell Biol 2020 98: 287-304 doi: 10.1111 / imcb.12326

La edición de agosto de 2019 de Inmunología y biología celular contiene un artículo especial sobre la memoria inmunológica. El término "memoria inmunológica" se refiere al fenómeno de que, después de una exposición inicial, los mecanismos inmunitarios responden de manera más vigorosa a la exposición posterior a un patógeno. Esto es fundamental para el concepto de inmunidad; es la piedra angular de muchas terapias inmunitarias y se ha documentado en la historia de la humanidad durante miles de años. Sin embargo, queda mucho por aprender sobre la biología básica que subyace a este fenómeno. Esta serie de artículos explora los avances recientes en la memoria inmunológica, examinando nuestra comprensión actual de las vías de diferenciación de la memoria de las células T CD4, evaluando el impacto del microbioma en el desarrollo de la memoria de las células B y T y explorando el papel del metabolismo en el control del desarrollo de las células de memoria. Los artículos también destacan cómo nuestra comprensión de la biología básica de la memoria inmunológica se puede utilizar para refinar el diseño de inmunoterapias, incluidas las vacunas y las terapias contra el cáncer basadas en células. Finalmente, varios artículos exploran la definición más amplia de memoria inmunológica, con una exploración de la inmunidad entrenada y las células de memoria virtual. Inmunología y biología celular agradece a los coordinadores de esta función especial - Joanna Kirman, Kylie Quinn y Robert Seder - por su planificación y aportes.


Imagen: Una representación esquemática de la memoria inmunológica (la magnitud de las respuestas inmunitarias primarias y secundarias junto con la carga de patógenos), así como la contribución del microbioma y las vías metabólicas, los mecanismos de memoria virtual y entrenada y el impacto en el diseño de inmunoterapéuticos, como vacunas y Terapia de células T con CAR. Imagen cortesía de Kylie Quinn (Universidad RMIT, Melbourne, Australia).

El número de abril de 2019 contiene un artículo especial sobre inmunodeficiencias primarias. Los errores congénitos de la inmunidad, o trastornos de inmunodeficiencia primaria (EPI), son enfermedades monogénicas del sistema inmunológico. Estas afecciones dan lugar a enfermedades complejas con una amplia gama de susceptibilidad a las infecciones. El advenimiento de la secuenciación de próxima generación ha marcado el comienzo de una Edad Dorada de la investigación de PID. El número de genes identificados como responsables de la PID ha aumentado rápidamente, con un nuevo gen PID identificado en promedio cada semana durante los últimos 10 años. A pesar de la reciente explosión de conocimientos, aún no se ha estudiado el 90% de los 3000 genes PID estimados. Esta característica especial analiza los avances recientes en la investigación de la EPI y lo que significa para nuestra comprensión de la inmunología humana. Inmunología y biología celular agradece a los coordinadores de esta función especial, Adrian Liston y Stephanie Humblet-Baron, por su planificación y aportes.


Imagen: Disección mecanicista de la interrupción causada a una red inmunológica, identificada por secuenciación de células individuales. El PID ilustrado está impulsado por una mutación en NFIL3 y da como resultado una producción excesiva de IL-1β. Imagen cortesía de Adrian Liston (The Babraham Institute, Cambridge, Reino Unido) y Stephanie Humblet-Baron (KV Leuven, Bélgica).

La edición de marzo de 2019 de Inmunología y biología celular contiene una característica especial sobre macrófagos en la reparación de tejidos. A finales del siglo XVIII, Metchnikoff propuso la "teoría de la fagocitosis" en la que colocó de manera controvertida la contribución de los macrófagos a la biología de los organismos como de mayor importancia que su papel en la defensa bactericida. Su punto de vista aún prevalece hoy en día, y se considera que los macrófagos desempeñan un papel fundamental en el proceso de reparación de tejidos. La presente serie de artículos explora los avances recientes en esta área, destacando la importancia de la heterogeneidad, plasticidad, especificidad tisular, estado de activación y metabolismo celular de los macrófagos en el resultado de la reparación tisular. Finalmente, en una visión más amplia del proceso de reparación, se discute el papel de los neutrófilos y de los eicosanoides como soporte de la migración y polarización de los macrófagos. Inmunología y biología celular agradece a los coordinadores de esta función especial, Tiffany Bouchery y Nicola Harris, por su planificación y aportes.

Imagen: Macrófagos alveolares en un paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), corte de pulmón cortado con precisión, teñido para células epiteliales (molécula de adhesión de células epiteliales EpCAM en verde) y macrófagos (CD206 en violeta). Imagen cortesía de Franz Puttur, Inflammation, Repair & amp Development, National Heart & amp Lung Institute, Imperial College London, Reino Unido.

El número de agosto de 2018 contiene un artículo especial sobre vesículas extracelulares y modulación inmunitaria. Existe una variedad de vesículas extracelulares (EV) producidas por las células, que incluyen, entre otros, exosomas, microvesículas y vesículas apoptóticas. Una vez que se pensó como una forma de deshacerse de los desechos celulares, se ha hecho evidente que los EV son un compartimento integral de una celda, aunque puede actuar a distancia para transmitir mensajes intercelulares. Esta serie de artículos analiza en particular cómo el EV regula la función de la sangre y las células inmunitarias. Desde la presentación del antígeno extracelular hasta la modulación de la actividad inmunitaria por patógenos, parásitos y el embarazo, la evasión inmunitaria de las células cancerosas y el efecto de la quimioterapia sobre la función de las células sanguíneas, los EV juegan un papel fundamental en la comunicación celular. Inmunología y biología celular agradece a la coordinadora de esta función especial, Melanie McConnell, por su planificación y aportes.

Imagen: El análisis de citometría de flujo de vesículas extracelulares en medios acondicionados de líneas celulares indica la presencia de una población diversa de vesículas de menos de 1 micra de diámetro. Se obtuvo una imagen de una vesícula en el mismo medio acondicionado mediante microscopía electrónica de transmisión. Imagen cortesía de Matthew Rowe y Melanie McConnell, Universidad Victoria de Wellington.

El número de julio de 2018 contiene un artículo especial sobre las células MAIT. Las células T invariantes asociadas a las mucosas (MAIT) son una población de células T de tipo innato que han atraído cada vez más atención, especialmente en los últimos años desde que se definió su especificidad. En los seres humanos, estas células son muy abundantes, sobre todo en órganos como el hígado, pero también en la sangre, por lo que se identifican y estudian fácilmente, y también hemos aprendido mucho de los modelos animales. En esta serie de revisiones, discutimos el desarrollo de las células MAIT y los detalles finos de su reconocimiento del receptor de células T de MR-1 y los ligandos a los que se une. También discutimos las funciones de estas células en una variedad de entornos, teniendo en cuenta los datos emergentes sobre sus diversos mecanismos de activación. Este campo se está desarrollando rápidamente y esperamos capturar estos nuevos avances y las preguntas que plantean en este conjunto de revisiones. Inmunología y biología celular agradece a los coordinadores de este artículo especial - Daniel Pellicci y Paul Klenerman - por su planificación y aportes.

Imagen: La molécula MR1, similar al MHC, captura derivados de la vitamina B de los microbios y los presenta a las células MAIT. Se representa un modelo de MR1-5-OP-RU de la estructura cristalina que también incluye un MAIT TCR (PDB ID: 4QNC) superpuesto con una imagen del cristal amarillo del mismo complejo. Crédito (usado con permiso): Michael Kai (http://www.michaelkai.net), Stéphane Marchaud & amp Sidonia Eckle

El número de mayo / junio de 2018 contiene un artículo especial sobre la homeostasis inmunitaria en la salud y la enfermedad. Esta serie explora los mecanismos que mantienen la homeostasis en una variedad de linajes de células inmunitarias clave. Los temas importantes incluyen cómo estos mecanismos se ajustan a desafíos tan diversos como la infección, el cáncer o la exposición a fármacos para mantener la homeostasis, o la adaptación a condiciones crónicas que imponen nuevos puntos de ajuste para limitar el daño tisular. Esta característica especial también explora las posibilidades de traducir estos conocimientos mecánicos en cada uno de los principales linajes inmunes en nuevos objetivos para los trastornos inmunitarios. Inmunología y biología celular agradece a los coordinadores de esta función especial - Daniel Gray y Nick Huntington - por su planificación y aportes.

Imagen: imagen electromagnética de una célula NK que acosa a una célula cancerosa para su consideración. Crédito (usado con autorización): Fernando Guimaraes (The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Australia) y Carolina Oliveira (Universidade Federal do Paraná, Brasil)

El número de julio de 2017 contiene un artículo especial sobre microscopía avanzada y técnicas de imagen en inmunología y biología celular. Desde que se inventaron los microscopios, los científicos se han sentido atraídos constantemente por estas maravillosas máquinas. Esto se debe a que los microscopios brindan al usuario la capacidad de ver de primera mano objetos y procesos minúsculos a los que a menudo han dedicado toda su carrera a estudiar. Es esta capacidad de ver la biología en funcionamiento tanto en el espacio como en el tiempo, desde una sola molécula hasta un organismo completo, lo que hace que la imagenología sea una herramienta tan poderosa. En este artículo especial, hemos recopilado una serie de artículos que analizan la historia de los microscopios y las modalidades de obtención de imágenes. Observamos cómo las plataformas actuales han influido en la investigación básica de inmunología y biología celular, así como su uso en la clínica para diagnosticar y tratar enfermedades. También discutimos cómo los desarrollos futuros en tecnología abrirán vías para una comprensión aún más profunda de los principios fundamentales de la biología y los desafíos asociados con el manejo de grandes cantidades de datos generados por tecnología que brinda un nivel tan alto de información detallada. Inmunología y biología celular agradece al coordinador de esta función especial, Edwin Hawkins, por su planificación y aportes.

La edición de abril de 2017 de Immunology & amp Cell Biology contiene un artículo especial sobre inmunoterapia contra el cáncer. Esta serie de revisiones destaca algunos de los avances recientes en la movilización de una inmunidad eficaz del huésped al cáncer. La inmunoterapia contra el cáncer se encuentra en una etapa de desarrollo crítica y emocionante. El progreso en nuestra comprensión de la inmunoterapia contra el cáncer ha sido espectacular en los últimos años y hemos seleccionado seis artículos para destacar en este artículo especial. La función especial comienza con una descripción general de los enfoques para atacar la inflamación en el microambiente del cáncer y sigue con un enfoque de adenosina extracelular como un metabolito inmunosupresor principal en los tumores. Dos artículos posteriores detallan los avances en la ingeniería de anticuerpos para involucrar las respuestas efectoras ideales en los tumores y la Característica especial termina con dos artículos que exploran nuevos enfoques en la terapia celular adoptiva dirigida a antígenos específicos de tumores y virus en tumores. Inmunología y biología celular agradece al coordinador de esta función especial, Mark Smyth, por su planificación y aportes.

El número de febrero de 2017 contiene un artículo especial sobre la señalización de la muerte necroptótica: evolución, mecanismos y relevancia de la enfermedad. En los últimos años, la investigación de un programa de muerte celular codificado genéticamente denominado necroptosis se ha puesto de moda. Muchos laboratorios ahora están compitiendo para responder preguntas clave como: ¿Cómo ocurre? ¿Cuándo ocurre? ¿Qué hace? ¿Para qué es bueno (o no tan bueno)? Las respuestas a estas últimas guiarán los esfuerzos encaminados a manipular esta nueva vía para obtener beneficios terapéuticos. En los seis artículos de este artículo especial de ICB, se analiza con considerable detalle la situación actual de la investigación sobre la muerte celular necroptótica. Los artículos proporcionan actualizaciones oportunas sobre lo que hemos aprendido hasta ahora y, lo que es más importante, hacia dónde nos dirigimos. Immunology & amp Cell Biology agradece al coordinador de esta función especial, James Vince, por su planificación y aportes.

El número de noviembre / diciembre de 2016 contiene un artículo especial sobre aspectos novedosos de la autoinmunidad. Los principales avances científicos a menudo surgen en la interfaz de disciplinas, o son posibles gracias a los avances tecnológicos transformadores. El progreso en nuestra comprensión de la base de la autoinmunidad en los últimos años proporciona excelentes ejemplos de esto, y hemos seleccionado cuatro de ellos para destacarlos en este artículo especial de ICB. Juntos, estos artículos revelan cómo los avances tecnológicos recientes han revelado importantes mecanismos subyacentes a las enfermedades autoinmunes, mecanismos que ahora pueden examinarse en humanos y en modelos de ratón. Nuestra creciente capacidad para realizar estudios en profundidad en humanos promete continuar desentrañando los misterios que subyacen a la autoinmunidad, con beneficios inevitables para los pacientes con estas enfermedades. Immunology & amp Cell Biology agradece a los coordinadores de esta función especial, Ken Smith y Arthur Kaser, por su planificación y aportes.

El número de marzo de 2016 contiene un artículo especial sobre genómica unicelular de vanguardia y modelado en inmunología. El reciente advenimiento de la genómica unicelular ha ofrecido posibilidades sin precedentes para la caracterización independiente de hipótesis de la heterogeneidad celular y los estados reguladores. Al mismo tiempo, los vastos conjuntos de datos producidos por estas técnicas han puesto de relieve la necesidad de nuevas herramientas bioinformáticas para utilizar al máximo la información contenida. En esta Característica Especial, se revisan tanto los métodos experimentales para producir tales datos como los enfoques de modelado seleccionados, con especial atención a las aplicaciones en el estudio del sistema inmunológico. Inmunología y biología celular agradece a los coordinadores de esta función especial, Tapio Lönnberg y Valentina Proserpio, por su planificación y aportes.

El número de febrero de 2016 contiene un artículo especial sobre los efectos del ejercicio en el sistema inmunológico y el metabolismo al entrar en el año olímpico. El papel del sistema inmunológico en el ejercicio es complejo y desafiante. Muy poco ejercicio puede deprimir el sistema inmunológico. Por el contrario, demasiado ejercicio también puede conducir a un sistema inmunológico comprometido. Este es un desafío que enfrentan los atletas mientras se preparan para la competencia. Immunology & amp Cell Biology agradece a los coordinadores de esta función especial, Mark Febbraio y Graeme Lancaster, por su planificación y aportes.

En los últimos dos años se ha observado un progreso sustancial en la identificación de moléculas y mecanismos responsables de la muerte celular programada no apoptótica, que se destacan en este enfoque web. Estos incluyen las vías proinflamatorias de muerte celular lítica mediadas por caspasa-1 o caspasa-11, denominadas piroptosis, o RIPK3 y MLKL, denominadas necroptosis. La evidencia emergente sugiere un intercambio significativo entre diferentes modalidades de muerte celular, incluida la regulación negativa de la necroptosis por componentes apoptóticos extrínsecos clave, y la capacidad de la maquinaria necroptótica para activar la caspasa-1 asociada al inflamasoma. Estos artículos seleccionados cubren la importancia de estas vías para la salud y la enfermedad humanas, destacan los descubrimientos en su mecanismo de acción y diafonía, y documentan su regulación por moléculas derivadas de patógenos.

El lanzamiento del Congreso Europeo de Inmunología (6-9 de septiembre) en Viena este año, junto con la celebración del taller conjunto inaugural entre las Sociedades Alemanas y Australasianas de Inmunología en Canberra, Australia (3-4 de diciembre) que será seguido por el Congreso Internacional de Inmunología en Melbourne (21-26 de agosto de 2016) destaca los fuertes vínculos forjados entre Asia Pacífico y Europa. Esto sirvió como una gran oportunidad para destacar estudios clave publicados durante los últimos dos años en Inmunología y Biología Celular destacando el trabajo de nuestros colaboradores europeos.

El número de enero de 2015 contiene un artículo especial sobre autofagia e inmunidad. La autofagia es un proceso esencial para mantener la homeostasis y las funciones celulares. Es responsable de la degradación mediada por lisosomas de proteínas y orgánulos dañados, y la desregulación de esta vía contribuye al desarrollo de una variedad de enfermedades en el hombre, incluidas la diabetes, la neurodegeneración y el cáncer. Estudios recientes han puesto de manifiesto la importancia de las vías reguladoras que controlan la autofagia y la amplia gama de procesos fisiológicos que regula en los seres humanos. Immunology & amp Cell Biology agradece a los coordinadores de esta función especial - Jim Harris y Justine Mintern - por su planificación y aportes.

Inmunología y biología celular celebra 90 años de publicación en el año en curso. La revista fue fundada en 1924 y un testimonio de la importancia de esta revista es que se ha convertido en el hogar de varios artículos importantes en el campo. Esto incluye muchas obras primarias de Macfarlane Burnet, ganador del Premio Nobel de Medicina y Fisiología (1960) y Donald Metcalf, ganador del Lasker

Premio DeBakey a la Investigación Médica Clínica (1993).

El metabolismo y la defensa de patógenos son requisitos esenciales para la supervivencia. El desarrollo de una respuesta inmune requiere cambios importantes en los procesos metabólicos, y los mediadores inmunes (como las citocinas) también dictan cambios en el metabolismo, incluida la regulación endocrina de la utilización del sustrato. El número de abril de 2014 contiene un artículo especial sobre inmunometabolismo: la interfaz de las respuestas inmunes y metabólicas en la enfermedad.

Ya se ha demostrado que las histonas desacetilasas (HDAC) y los inhibidores son beneficiosos para su uso como estabilizadores del estado de ánimo, antiepilépticos y también en el tratamiento de ciertos cánceres. El número de enero de 2012 incluirá una serie de reseñas sobre histonas desacetilasas (HDAC) e inhibidores en inmunología, centrándose en los mecanismos que contribuyen a los efectos terapéuticos de los inhibidores de HDAC en enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario y determinando las HDAC relevantes en diferentes enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario.

Nuestra comprensión del significado y la complejidad de la superfamilia de quimiocinas ha aumentado a un ritmo explosivo durante la última década. Aunque este ritmo puede estar disminuyendo, quedan muchas preguntas en este campo.El artículo especial de febrero de 2011 sobre quimiocinas revisa algunos de estos temas: el eje CXCR3 / CXCL9 / CXCL10 / CXCL11 el papel de las quimiocinas en el timo y la función de los receptores de quimiocinas atípicos DARC y D6, los dos miembros mejor caracterizados de esta quimiocina incipiente subfamilia del receptor. Una selección de artículos recientes proporciona más información sobre nuestra comprensión actual de esta compleja superfamilia.

Hace cincuenta años, Macfarlane Burnet y Peter Medawar ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida. Desde entonces, su descubrimiento ha inspirado toda una serie de experimentos que han descubierto muchos de los principios básicos de la inmunología. El artículo especial de enero de 2011 sobre tolerancia inmunológica presenta ocho revisiones sobre diversos aspectos de la tolerancia inmunológica, incluidas las interacciones entre células T y MHC, los controles moleculares complejos que dictan la muerte o supervivencia celular, la apoptosis, el papel del timo en la inmunidad, las células T reguladoras, la etapas periféricas de tolerancia inmunológica y autoinmunidad. El enfoque web adjunto amplía el tema, proporcionando una selección de artículos y reseñas relacionados que se han publicado en los últimos dos años.

La comprensión de la diferenciación Th2 de las células T CD4 vírgenes activadas sigue siendo un tema de intensa investigación. El artículo especial de marzo / abril de 2010 sobre lo que impulsa la inmunidad Th2 analiza los factores involucrados en la diferenciación Th2, las fuentes celulares de factores inductores de Th2 y la inducción de la inmunidad Th2 in vivo, y proporciona un resumen de la diferenciación e inmunidad Th2 in vitro y en vivo. El enfoque web adjunto presenta una colección de artículos que describen aún más nuestro conocimiento actual.

Abarcando la amplitud de la inmunología, inmunología y biología celular se enorgullece de presentar observaciones destacadas destacadas y artículos teóricos, una colección de algunos de los principales artículos de los últimos años. Las observaciones sobresalientes describen observaciones sorprendentes y reproducibles que tienen implicaciones conceptuales extremadamente importantes, pero que no incluyen necesariamente conocimientos sobre los mecanismos moleculares subyacentes. Los artículos teóricos están destinados a desafiar y provocar debates en la comunidad científica internacional.

Las vacunas son uno de los métodos más eficaces para controlar las enfermedades infecciosas. Aunque la vacunación se ha utilizado durante siglos, las tecnologías son en gran medida empíricas con poca comprensión de los principios inmunológicos subyacentes y los mecanismos fisiológicos. A medida que los investigadores adquieren conocimiento de estos principios y las autoridades reguladoras se vuelven más estrictas en sus requisitos, los cambios en los enfoques empíricos se han vuelto necesarios, el diseño racional de las vacunas ahora es esencial. Los artículos de este artículo especial introducen la investigación sobre una nueva generación de vacunas que están diseñadas y evaluadas de manera lógica. De particular interés es una nueva ola de vacunas que inducen respuestas de células T CD8 +, en contraste con el mecanismo tradicional de provocar una respuesta de anticuerpos protectores, y cómo pueden usarse terapéuticamente. El enfoque web que lo acompaña profundiza en la investigación de vacunas, colocando los descubrimientos recientes en contexto.

Los dos mayores desafíos que enfrenta el uso generalizado de órganos trasplantados son la disponibilidad de órganos adecuados y la prevención del rechazo del injerto por parte del sistema inmunológico del huésped. Esta característica especial en inmunobiología de trasplantes aborda los dos enfoques para superar estos problemas: obtener órganos trasplantables de animales (generalmente cerdos) en lugar de humanos (conocido como xenotrasplante), y desarrollar formas inteligentes de suprimir específicamente el sistema inmunológico del receptor (las células T reguladoras están demostrando su eficacia). relevante) en lugar de utilizar fármacos inmunosupresores no específicos actuales que tienen efectos secundarios considerables. El enfoque web adjunto profundiza en las diversas técnicas disponibles actualmente para prevenir el rechazo de xenotrasplantes mediante la modificación del injerto, y explora enfoques destinados a desarrollar tolerancia inmunológica a los tejidos trasplantados en receptores de injertos.

Inicialmente, se pensó que los órganos linfoides primarios producen exclusivamente células y que una vez que las células salieran, pocas volverían a entrar. Sin embargo, datos recientes han demostrado que numerosos tipos de células pueden regresar al timo. Este enfoque reúne una colección de artículos que representan nuestra comprensión actual del campo. La característica especial adjunta trata de la naturaleza y las posibles consecuencias funcionales del tráfico celular, tanto linfoide como mieloide, de regreso a los órganos linfoides primarios.

Los carbohidratos están involucrados en una variedad de interacciones relacionadas con las respuestas inmunes. Esta colección de artículos recientes de revisión e investigación representa nuestra comprensión actual de los roles que juegan los glucanos en la activación de las respuestas inmunes adaptativas e innatas.

Abarcando la amplitud de la inmunología, inmunología y biología celular, se enorgullece de presentar una selección de los mejores artículos de 2007 y 2008. Con un énfasis particular en la biología celular del sistema inmunológico, las áreas cubiertas incluyen: inmunología celular, inmunidad innata y adaptativa, respuestas inmunes a patógenos, inmunología tumoral, inmunopatología, inmunoterapia, inmunogenética y estudios inmunológicos en seres humanos y organismos modelo (incluidos ratones, ratas, Drosophila, etc.).

Este enfoque presenta una colección de artículos de revisión e investigación que describen nuestra comprensión actual de la heterogeneidad de las CD, cómo las diferentes poblaciones contribuyen a las respuestas de las células T y cómo las células T se diferencian y mantienen la diversidad funcional. Además de destacar los avances recientes, la característica especial de dos partes que la acompaña también identifica las lagunas en nuestro entendimiento y el potencial que esto tiene para el futuro.

Vale la pena celebrar el increíble impacto en la ciencia internacional de un pequeño artículo publicado hace 50 años como ejemplo del inmenso poder de una idea para cambiar nuestro mundo.

Una colección de los mejores artículos de la larga e ilustre historia de la inmunología y la biología celular: el icono favorito de la inmunología, Sir Frank Macfarlane Burnet.


Origen de las células T de memoria

Se han propuesto tres modelos para describir la formación de células T de memoria (Fig. 1). En el primer modelo, las células Tscm, Tcm y Tem se diferencian de las células T vírgenes de manera escalonada a medida que avanzan hacia un fenotipo diferenciado más terminalmente (Sallusto et al., 1999) (Fig. 1A). Un estudio en apoyo de este modelo identificó un subconjunto de células T de memoria con expresión de KLRG1 int que eran únicas en su capacidad para producir IL-2 (Sarkar et al., 2008). En el segundo modelo, las células T de memoria están predeterminadas por diferencias numéricas en las frecuencias de los precursores clonotípicos de TCR y la diversificación intraclonal (Fig. 1B). En el tercer modelo, las células T de memoria surgen durante la fase de contracción de la respuesta inmune y se desarrollan directamente a partir de las células efectoras (Fig. 1C). Dos artículos publicados en Nature proporcionaron una fuerte evidencia de que las células T de memoria se generan a partir de células T efectoras mediante modificaciones epigenéticas, y revelaron que Dnmt3a funciona como una ADN metiltransferasa clave para impulsar la formación de células T de memoria (Akondy et al., 2017 Youngblood et al., 2017). Varios estudios han demostrado que las propiedades de autorrenovación de las células T de memoria específicas de antígeno se mantienen a través de mitosis asimétricas similares a las de las células madre pluripotentes (Chang et al., 2007 Haining et al., 2008 Tomayko et al., 2008). En general, el tercer modelo podría ser el más aceptado.

Tres modelos de formación de células T de memoria. (A) Las células T de memoria se diferencian de las células T vírgenes de forma escalonada a medida que avanzan desde Tscm a Tcm, y luego Tem, un fenotipo diferenciado más terminalmente. (B) Las células T de memoria proceden de subconjuntos discretos que contienen genes precursores de la memoria en la población de células T vírgenes. (C) Las células T de memoria se derivan de las células T efectoras supervivientes, ya que los patrones de metilación en las células T de memoria son similares a los de las células T efectoras


4. DISCUSIÓN

Nuestros datos in vitro e in vivo mostraron que la PSB exhibe una fuerte actividad inmunosupresora al modular la función de las DC y la activación de las células T CD4 +. PSB ejerce su efecto inmunosupresor suprimiendo la proliferación y diferenciación de células T CD4 + en células Th1 y promoviendo la diferenciación en células Treg.

La actividad inmunosupresora de PSB contra la proliferación de células T fue mayor que la de tRSV. Esto puede deberse a diferencias en su afinidad por el receptor involucrado en la modulación de la proliferación de células T. Un estudio anterior mostró que PSB exhibe una mayor actividad hipolipidémica que tRSV debido a su unión altamente eficiente a PPARα en los hepatocitos. 23 Otro estudio mostró que los agonistas de PPARα pueden mejorar la patología de enfermedades autoinmunes; sin embargo, no se investigó el efecto de los agonistas de PPARα en las células T. 24 Además, PSB y tRSV ejercen sus efectos biológicos al dirigirse a la sirtuína y la adenosina monofosfato quinasa (AMPK). La activación de la AMPK inhibe la proliferación de células T al alterar la glucólisis y el metabolismo de los lípidos. 26 Estos datos sugieren que PSB inhibe la proliferación de células T uniéndose a PPARα y / o regulando la actividad de AMPK.

Chang et al demostraron que PSB inhibe la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) 1/2 e induce la detención del ciclo celular en la leucemia / linfoma de células T; sin embargo, no investigaron si la detención del ciclo celular inducida por PSB está mediada por la inhibición de ERK. 27 En células T CD4 + vírgenes, la unión de TCR y CD28 a MHCII y CD80 / 86, respectivamente, activa varias vías de señalización como el factor nuclear de calcineurina de células T activadas (NFAT), la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K) -proteína quinasa B (PKB / Akt) -dianas de mamíferos de la rapamicina (mTOR). 28-31 Estas vías activan los factores de transcripción NFAT, AP-1 y NF-κB, respectivamente, para la transcripción de Il2. 32, 33 Los inmunosupresores como el tacrolimus y la ciclosporina, que se utilizan para prevenir el rechazo del injerto en el trasplante alogénico, pueden suprimir la proliferación de células T al inhibir la señalización de calcineurina-NFAT. 34 Además, el inmunosupresor rapamicina puede suprimir la proliferación de células T inhibiendo la señalización de mTOR. 35 PSB puede inhibir estas vías de señalización, ya que Il2 La expresión de ARNm disminuyó en las células T CD4 + tratadas con PSB.

PU.1 regula la expresión de moléculas relacionadas con la presentación de antígenos y citocinas inflamatorias como MHCII, CD86, CCR7 y TNF-α en países en desarrollo. 12, 14, 20, 21 Demostramos que PSB disminuye la expresión de estos genes al atenuar la unión del ADN de PU.1 a elementos reguladores. La PU.1 es fosforilada por PKCδ durante la diferenciación de células madre hematopoyéticas en CD. 36 Sin embargo, el tratamiento con PSB no afectó el nivel de fosforilación de PU.1 (datos no mostrados). Aunque se requieren más estudios para comprender completamente la relación entre el tratamiento con PSB y la capacidad de unión al ADN de PU.1, demostramos que la inflamación mediada por DC fue suprimida por el tratamiento con PSB a través de la inhibición de PU.1.

PSB suprimió la diferenciación de Th1 en un sistema de cultivo de células T independiente de DC, lo que sugiere que PSB inhibe directamente la diferenciación de células T en Th1. Como añadimos IL-12 al medio de cultivo en condiciones de polarización, los efectores de señalización aguas abajo del receptor de IL-12, como STAT4 o T-bet, pueden ser inactivados por PSB. Además, se requiere una fuerte señalización de TCR para la diferenciación de Th1. 37, 38 Por lo tanto, la expresión disminuida inducida por PSB de MHCII y CD86 en las CD puede inhibir la diferenciación de Th1 en el sistema de cocultivo.

Nuestros resultados mostraron que PSB promueve la diferenciación de Treg en el sistema de co-cultivo, pero no en el sistema de cultivo de células T independientes de DC. Esto implica que PSB promueve la diferenciación de Treg modulando la actividad de las DC. Además, se demostró que la regulación a la baja de los genes diana PU.1 en países en desarrollo promueve eficazmente la diferenciación de Treg. Además, considerando que se requiere una señalización débil de TCR para la diferenciación de Treg, la expresión disminuida inducida por PSB de MHCII y CD86 en las CD promueve la diferenciación de Treg. 38

La administración oral de PSB mejoró significativamente la colitis inducida por DSS al disminuir la expresión de TNF-α, que es una de las principales citocinas implicadas en la progresión de la EII. Nuestros experimentos in vitro con BMDC demostraron que el tratamiento con PSB inhibía significativamente la expresión de TNF-α. Se demostró previamente que PSB inhibe la producción de TNF-α e IL-6 en macrófagos RAW264.7. 39 El PBS administrado por vía oral puede suprimir la producción de TNF-α inducida por DSS al actuar principalmente sobre las CD submucosas y los macrófagos.

Además, Th17 contribuye a la progresión de la EII al liberar IL-17, mientras que Treg inhibe al contrarrestar Th17. 40 El PBS administrado por vía oral puede haber promovido la diferenciación de Treg al inhibir la función de PU.1 en las CD y suprimido la diferenciación de Th17 en el intestino. La inhibición inducida por PSB de la colitis inducida por DSS puede estar mediada por la represión de Th1 / Th17 y la promoción de Treg.

Aunque se han desarrollado varios agentes terapéuticos eficaces para retrasar la progresión de la EII, todavía no se dispone de una cura completa para la enfermedad. 7 Varios estudios han demostrado que el VSR mitigó la inflamación intestinal en modelos de roedores y, lo que es más importante, mejoró la calidad de vida de los pacientes con EII en ensayos clínicos en humanos. 10 Teniendo en cuenta que el PSB ejerció efectos inmunosupresores más fuertes que el RSV en el presente estudio, la suplementación con PSB puede inhibir la patología de la EII o retrasar su aparición. Si el PSB ejecuta efectos inmunosupresores similares en las células inmunitarias humanas, es necesario un análisis más detallado.


Parte 2: Señalización de tirosina quinasa de Bruton: El receptor de células pre-B y la diferenciación de células B

00: 00: 0706 En esta conferencia, hablaré un poco sobre nuestro trabajo de hace algunas décadas,
00: 00: 1203 inicialmente en el laboratorio de David Baltimore y luego en mi propio laboratorio, mirando el descubrimiento del receptor pre-B
00: 00: 1820 y en la señalización BTK, y cómo esto influyó en la diferenciación de las células B.
00: 00: 2404 Entonces, la opinión aceptada hoy sobre el desarrollo de células B es que tenemos dos subconjuntos de células B diferentes.
00: 00: 3202 Entonces, de una célula madre del hígado fetal, puedes obtener células B-1.
00: 00: 3613 Y así, las células B-1 son células B autorrenovables que tienen una función genérica al tratar
00: 00: 4325 cierto conjunto de patógenos.
00: 00: 4619 Las células B-2 B son las células B de la variedad de jardín.
00: 00: 5023 Se derivan de una célula madre derivada de la médula ósea, una célula madre adulta.
00: 00: 5613 Y luego pasan por varias etapas de diferenciación, y finalmente obtenemos
00: 01: 0100 dos subconjuntos: células B foliculares y células B de la zona marginal.
00: 01: 0524 Y las células B de la zona marginal también se renuevan automáticamente, pero luego la célula B de la variedad de jardín de la que normalmente hablamos
00: 01: 1114 es una célula B folicular. ¿Okey?
00: 01: 1424 En 1983, nuestro conocimiento del desarrollo de las células B constaba de las siguientes etapas.
00: 01: 2109 Sabíamos que había células que se comprometían con el linaje B, así que se las llamó células pro-B.
00: 01: 2713 Aún no habían reorganizado sus genes de anticuerpos.
00: 01: 3015 Luego teníamos células pre-B, que habían reorganizado completamente sus genes de anticuerpos y que
00: 01: 3614 contenían mu intracelulares, cadenas pesadas de IgM. tan intracelular mu.
00: 01: 4406 Y luego tuvimos una etapa de desarrollo llamada etapa de células B inmaduras, que tenía IgM
00: 01: 4903 en la superficie, solo cadena pesada y cadena ligera.
00: 01: 5124 Luego teníamos células B maduras, que tienen IgD e IgM en la superficie.
00: 01: 5718 Y luego, una vez que estas células se activaron, sabemos mucho más en este momento,
00: 02: 0202 en el que no voy a entrar.
00: 02: 0311 Una vez que estas células fueran activadas, sabíamos que lo haríamos. eventualmente obtendríamos células plasmáticas,
00: 02: 0801 que son fábricas de secreción de anticuerpos.
00: 02: 1118 Este era nuestro punto de vista.
00: 02: 1218 Ahora, una de las preguntas que había surgido temprano en el pensamiento de la gente sobre el sistema inmunológico era,
00: 02: 1712 aunque tenemos dos cromosomas, materno y paterno, y podríamos hacer
00: 02: 2212 dos anticuerpos en cada célula, dos cadenas pesadas de anticuerpos y así sucesivamente, de alguna manera en cada célula
00: 02: 2806 solo expresamos un anticuerpo o un receptor de antígeno.
00: 02: 3310 Y esto es importante porque, si expresamos dos receptores,
00: 02: 3621 ¿Dónde estaría la especificidad clonal?
00: 02: 3817 No tendríamos la teoría de la selección clonal.
00: 02: 4013 ¿Está bien?
00: 02: 4113 Necesita tener un solo receptor en una sola célula.
00: 02: 4411 Entonces, el fenómeno, desconocido en el momento de cómo sucedió esto, por el cual hicimos
00: 02: 5024 estoy seguro de que en. En células inmunes expresamos solo la copia paterna o solo la materna de
00: 02: 5800 los genes de la cadena ligera y pesada del anticuerpo, se denominó exclusión alélica.
00: 03: 0215 ¿Está bien?
00: 03: 0315 Y la exclusión alélica es fundamental para tener especificidad en el sistema inmunológico.
00: 03: 0908 Y cuando salí del posdoctorado, quería trabajar en la exclusión alélica porque pensé,
00: 03: 1307 si esto sale mal, entonces obtendrás autoinmunidad, y estaba interesado en el fenómeno.
00: 03: 1808 Y exclusión alélica. los experimentos que se habían hecho anteriormente, y esto es
00: 03: 2302 un ejemplo de tal experimento fue tomar dos ratones que tienen diferentes formas polimórficas
00: 03: 2912 del gen de la cadena pesada del anticuerpo.
00: 03: 3124 Entonces, en este caso, tenemos IgHa e IgHb.
00: 03: 3616 Cuando cruzas estos ratones, ahora tienes un ratón F1 que es IgHa y b.
00: 03: 4207 Tiene tanto el alelo a como el alelo b.
00: 03: 4525 Pero cuando observa las células B individuales, cada célula B expresa el alelo a o el alelo b,
00: 03: 5201 nunca ambos.
00: 03: 5300 Entonces, esto demostró que realmente había un fenómeno llamado exclusión alélica, y se podía
00: 03: 5822 describirlo en estos términos.
00: 03: 5924 ¿Pero cuál era el mecanismo?
00: 04: 0106 ¿Cómo sucedió esto?
00: 04: 0212 ¿Cómo logramos esto?
00: 04: 0426 Entonces, para entender esto, en el laboratorio de Baltimore, Rudi Grosschedl hizo un experimento
00: 04: 1223 donde hizo ratones transgénicos.
00: 04: 1419 Es decir, hizo un ratón que contenía un gen de cadena pesada de anticuerpos reordenado.
00: 04: 2114 ¿Está bien?
00: 04: 2214 Así que esto es.solo para recordarle que el locus de la cadena pesada contiene, ya sabe,
00: 04: 2701 segmentos V, D y J, pero si se reorganiza, tiene una V unida a una D unida a una J,
00: 04: 3311 aguas arriba de las regiones constantes.
00: 04: 3420 Entonces, tomó un gen reordenado, después de que el gen había sido, ya sabes, reunido en
00: 04: 4024 células B en desarrollo.
00: 04: 4203 Y puso este gen en el óvulo fertilizado de un ratón.
00: 04: 4802 ¿Está bien?
00: 04: 4902 Básicamente, solo para recordarles nuevamente por qué este fenómeno es importante, tenemos
00: 04: 5413 un fenómeno llamado diversidad de unión también.
00: 04: 5622 Está bien, lo hemos hecho. Cuando usted. y lo discutimos en la conferencia anterior.
00: 05: 0021 cuando unes dos piezas de ADN, puedes crear diversidad en las uniones, y describimos
00: 05: 0710 cómo se crea diversidad en las uniones, agregando nucleótidos P y N, ¿de acuerdo?
00: 05: 1219 Y también queríamos entender, ¿cómo se seleccionan las celdas que han hecho los reordenamientos correctos?
00: 05: 2011 Y nos preguntamos si esto podría estar relacionado con la exclusión alélica.
00: 05: 2400 ¿Está bien?
00: 05: 2500 Entonces, si no agregó un múltiplo de tres bases en una unión, entonces esa celda es
00: 05: 3102 no va a ser capaz de producir un gen de cadena pesada de anticuerpos que signifique nada.
00: 05: 3403 Entonces, si agrego 11 bases o 17 bases, entonces no obtendré una proteína de anticuerpo
00: 05: 4016 eso es correcto.
00: 05: 4116 Si agregué 12 o 15 bases, está bien.
00: 05: 4316 Ahora, ¿cómo distingues la diferencia?
00: 05: 4428 ¿Cómo saber qué células son buenas y qué células van a sobrevivir?
00: 05: 4809 Y estas eran todas las preguntas que estaban en nuestras mentes.
00: 05: 5216 Así que ahora, cuando observa el gen de la cadena pesada del anticuerpo, este es un ejemplo de
00: 05: 5705 un gen de cadena pesada reordenado en la parte inferior.
00: 05: 5901 Entonces, si miras por aquí.
00: 06: 0028 Entonces, hemos puesto a VDJ juntos.
00: 06: 0226 Y luego esto se transcribirá para darte dos ARN mensajeros:
00: 06: 0804 uno más largo, que puede darle la forma de membrana de la cadena pesada,
00: 06: 1113 y uno más corto que puede darte la forma secretada de la cadena pesada.
00: 06: 1419 Entonces, el anticuerpo puede funcionar como receptor y como molécula secretada.
00: 06: 1906 Entonces, mediante un empalme alternativo, puede obtener dos formas diferentes de ARN de cadena pesada.
00: 06: 2415 Y luego esto le dará dos proteínas diferentes, y esto se muestra en esta diapositiva,
00: 06: 2727 que puedes tener un anticuerpo secretado - en este caso, te muestro IgG -
00: 06: 3125 o podría tener una membrana IgG, que tiene una región transmembrana que atraviesa la membrana
00: 06: 3700 con una pequeña cola citoplasmática.
00: 06: 3815 ¿Está bien?
00: 06: 3915 Entonces, tomó todo el gen reordenado de la cadena pesada e hizo un ratón transgénico.
00: 06: 4426 ¿Está bien?
00: 06: 4526 Entonces, este ratón transgénico. aquí tienes un gen de cadena pesada, así que
00: 06: 5102 un gen de cadena pesada completa, que tiene tanto la membrana como la forma secretada capaz de producirse,
00: 06: 5520 inyectado en el pronúcleo masculino de un óvulo fertilizado.
00: 06: 5912 Esto se pone en una mujer pseudoembarazada.
00: 07: 0117 Entonces la hembra tiene cachorros.
00: 07: 0413 Y luego los cachorros. el fundador es el cachorro que en realidad portaba el transgén.
00: 07: 0819 No todos tendrían suerte. no todas las células portarían el transgén.
00: 07: 1220 Y luego el. entonces se crió al fundador.
00: 07: 1516 Y luego miramos toda la progenie de este ratón fundador, el que llevaba el transgén en él,
00: 07: 1927 y descubrió que, ahora, los genes endógenos de cadena pesada no se reorganizan.
00: 07: 2503 Entonces, al poner un gen de cadena pesada reordenado en un animal de tal manera que
00: 07: 3103 expresarse en cada célula B de ese animal, ahora los cromosomas materno y paterno endógenos
00: 07: 3801 para el gen de la cadena pesada no se reorganizan.
00: 07: 3927 Entonces, esto sugirió que esto puede ser un mecanismo de exclusión alélica, y que había
00: 07: 4520 una retroalimentación, esa cadena de alguna manera pesada. las proteínas de cadena pesada reorganizadas podrían enviar
00: 07: 5209 alguna señal de retroalimentación para permitir la prevención del reordenamiento de genes de cadena pesada.
00: 07: 5809 ¿Está bien?
00: 07: 5915 Entonces, se hizo otro experimento - este fue del laboratorio de Phil Leder por Michel Nussenzweig -
00: 08: 0411 donde ponen sólo la forma de membrana del gen de la cadena pesada.
00: 08: 0917 Después de que se hubieran hecho estos primeros experimentos.
00: 08: 1128 Cuando pones la forma de membrana del gen de la cadena pesada, nuevamente obtienes exclusión alélica.
00: 08: 1616 Si pones la forma secretada, la que no funciona como receptor, la que es secretada,
00: 08: 2113 no le dio exclusión alélica.
00: 08: 2324 Entonces, de alguna manera, la forma de membrana del gen de la cadena pesada produjo alguna proteína,
00: 08: 2909 lo que de alguna manera es una señal que previno el reordenamiento de los genes de inmunoglobulina.
00: 08: 3414 Entonces, hablamos sobre la recombinación de VDJ en la conferencia anterior.
00: 08: 3718 Básicamente, todo ese fenómeno en el locus de la cadena pesada de inmunoglobulina fue
00: 08: 4207 bloqueado de alguna manera.
00: 08: 4323 ¿Está bien?
00: 08: 4510 Entonces, si la forma de la membrana de las señales de cadena pesada para mediar la exclusión alélica,
00: 08: 5128 la pregunta que se hace es, ¿a qué se vincula?
00: 08: 5402 ¿Cómo indica?
00: 08: 5502 ¿Qué está haciendo?
00: 08: 5621 Y uno de los experimentos que hice, y no voy a entrar en todos los detalles aquí.
00: 09: 0125 - era para mostrar eso en las células pre-B - entonces, si miras estos carriles aquí, que están etiquetados
00: 09: 0701 células pre-B: encontramos que había una proteína asociada con la cadena pesada
00: 09: 1111 - está etiquetado omega en la parte inferior -
00: 09: 1405 y esta proteína no es la cadena ligera kappa.
00: 09: 1622 Entonces, esta es una célula pre-B.
00: 09: 1801 No es así.
00: 09: 1901 aún no ha reorganizado sus genes de cadena ligera kappa y lambda.
00: 09: 2200 Pero las células pre-B tenían alguna otra proteína que estaba asociada con la cadena pesada.
00: 09: 2713 Funcionó pequeño.
00: 09: 2904 Estaba mal etiquetado.
00: 09: 3004 Es pequeño, por lo que no recoge tanta metionina.
00: 09: 3204 Eran células marcadas radiactivamente.
00: 09: 3419 Y luego, cuando miras hacia el otro lado, tenemos un experimento donde tomé
00: 09: 3809 una línea celular que contiene D-mu.
00: 09: 4025 D-mu es una forma truncada de la cadena pesada mu.
00: 09: 4414 No contenía esa proteína.
00: 09: 4608 Miré otra línea celular en la que. se llama célula L - es un fibroblasto -
00: 09: 5020 que transfecté con la forma de membrana de mu.
00: 09: 5400 Entonces, tiene la cadena pesada mu, pero no tiene ninguna cadena ligera.
00: 09: 5813 Entonces, solo las células pre-B tenían esta otra proteína, que habíamos llamado omega.
00: 10: 0425 Esto estaba en nuestro pensamiento imaginativo.
00: 10: 0616 Dijimos, es la última cadena ligera.
00: 10: 0814 Lo llamaremos omega, ¿de acuerdo?
00: 10: 1106 Entonces, no. no todos en el laboratorio creían que esto significara algo.
00: 10: 1427 Había una banda divertida y funky.
00: 10: 1611 Nadie lo había visto antes.
00: 10: 1725 ¿Qué significa?
00: 10: 1900 Entonces, la forma en que convencimos a la gente de que esto significaba algo fue haciendo un gel bidimensional.
00: 10: 2328 Entonces, lo que hicimos aquí es. recuerde, el anticuerpo está ligado a su cadena ligera.
00: 10: 2804 la cadena pesada está unida a la cadena ligera por puentes disulfuro.
00: 10: 3119 Entonces, usamos estos geles 2-D.
00: 10: 3401 Entonces, si miras la célula pre-B, aquí. entonces, en la célula pre-B, la primera dimensión
00: 10: 3920 funcionamos sin reducción, así que eso es. por lo tanto, analizamos la muestra sin agregar un agente reductor.
00: 10: 4601 Nosotros entonces. una vez que se agotó la muestra, la procesamos en la siguiente dimensión con dos. beta-mercaptoetanol.
00: 10: 5312 Entonces, romperá los puentes de disulfuro.
00: 10: 5606 Y pueden ver que hay una diagonal en el medio.
00: 10: 5821 Y hay algunas proteínas que se han caído de la diagonal.
00: 11: 0118 Y eso demuestra que está vinculado a otra cosa.
00: 11: 0314 Y el diag. fuera de la diagonal vemos los dímeros mu-2 / omega-2 de ese tamaño.
00: 11: 0827 Entonces vemos solo mu-2 con un omega.
00: 11: 1102 Entonces vemos mu-2 solo.
00: 11: 1304 Y luego vemos mu con un omega, y así sucesivamente.
00: 11: 1510 Bien, entonces vimos todas las propiedades de tener un anticuerpo, aunque estábamos mirando
00: 11: 2028 una célula pre-B, pero estábamos viendo una estructura tetramérica unida por disulfuro con dos cadenas pesadas
00: 11: 2724 y dos nuevos tipos de cadenas ligeras, que luego llamamos cadenas ligeras sustitutas.
00: 11: 3304 ¿Está bien?
00:11: 3404 Si haces este experimento en una célula B, esta era, por supuesto, la forma tradicional de ver las cosas.
00: 11: 3806 encontraste una cadena pesada con kappa, por lo que formaría dímeros mu-2 / kappa-2.
00: 11: 4126 Tetrámeros, básicamente, o solo tenías dímeros mu / kappa o mu-2 solo.
00: 11: 4722 ¿Está bien?
00: 11: 4822 Entonces, esto estableció bastante claramente que la proteína de cadena pesada estaba físicamente en
00: 11: 5728 enlace disulfuro con la proteína similar a una cadena ligera en las células pre-B.
00: 12: 0310 Y estas células pre-B no habían pasado por ninguna recombinación VDJ para el gen de la cadena ligera.
00:12: 0826 Los genes de la cadena ligera, kappa y gamma, eran completamente de línea germinal.
00:12: 1126 Pero contenían esta otra proteína, que se comportaba como una cadena ligera, a la que llamamos
00: 12: 1602 una cadena ligera sustituta.
00:12: 1800 Bien, esto es para mostrar que esta proteína también estaba en la superficie de estas células.
00:12: 2300 Hicimos yodación superficial.
00:12: 2424 Probablemente ya no mucha gente hace esto, pero básicamente tomamos células,
00: 12: 2808 los etiquetaron radiactivamente con yodo en el exterior, y mostramos, nuevamente en las células pre-B,
00: 12: 3300 podríamos encontrar estos tetrámeros de mu-2 / omega corriendo en el tamaño correcto.
00:12: 3726 Y en una célula B normal verías tetrámeros de cadenas ligeras mu.
00: 12: 4102 Bien, mostramos que, sí, la cadena pesada se asocia con la cadena ligera sustituta,
00: 12: 4624 y va a la superficie celular, es la forma de la membrana, por lo que es probable
00:12: 5100 un nuevo tipo de receptor que se encuentra en las células pre-B.
00: 12: 5519 ¿Está bien?
00:12: 5619 Dimos un paso más y encontramos una segunda proteína.
00: 13: 0100 Y de hecho había visto esto antes, pero no lo pusimos en el primer periódico.
00: 13: 0504 Encontramos una segunda proteína que llamamos iota, para la proteína más pequeña,
00: 13: 1006 que también estaba en el complejo, pero no estaba unido por disulfuro a la cadena mu.
00: 13: 1517 Está bien, entonces lo hemos hecho. estamos viendo dos cadenas ligeras sustitutas, omega e iota,
00:13:21 18 asociado con la cadena pesada.
00:13: 2408 Entonces, esta era la presunta estructura.
00:13: 2707 Y esto se basa en cierto conocimiento, ahora, que lo dibujo de esta manera.
00: 13: 3026 Tenemos dos cadenas pesadas.
00:13: 3203 Teníamos dos cadenas sustitutas que estaban unidas por disulfuro.
00:13: 3515 No te he mostrado los enlaces disulfuro.
00:13: 3711 Esas eran las cadenas omega.
00:13: 3915 Y luego estaban las dos cadenas ligeras iota.
00:13: 4117 Esto es lo que sabemos de la estructura ahora.
00: 13: 4310 Ahora, el laboratorio de Fritz Melchers, un año antes de que hiciéramos nuestro trabajo, había publicado algunos artículos que mostraban
00: 13: 5006 que había algunos genes similares a cadenas ligeras de inmunoglobulina que se encontraron en
00: 13: 5505 células pre-B.
00:13: 5617 Y encontró los genes pero no miró para ver si producían una proteína, en ese momento,
00: 14: 0022 eso asociado con mu o cualquier otra cosa.
00: 14: 0217 Entonces, asumimos que tal vez lo que encontrábamos asociado con la cadena pesada era en realidad
00: 14: 0711 el producto de esos genes.
00: 14: 0904 Entonces, secuenciamos. lo hicimos. Hicimos una secuenciación de radiomarcadores de omega e iota, y mostramos
00: 14: 1524 que eran idénticos a los genes que él había llamado lambda-5 y V-PreB.
00:14: 2127 Y amablemente acordamos ir con sus nombres, así que ahora llamamos a esas proteínas
00: 14: 2623 lambda-5 y V-PreB.
00: 14: 2912 ¿Está bien?
00: 14: 3012 Entonces, tenemos genes ligeros sustitutos asociados con una cadena pesada y las cadenas ligeras sustitutas
00: 14: 3421 son lambda-5, que está asociado covalentemente, y V-PreB.
00: 14: 4009 ¿Está bien?
00: 14: 4109 Y en algunas reseñas y artículos, nosotros.
00:14: 4412 Recuerdo haber salido con hipótesis sobre cómo funcionaban.
00: 14: 4800 Y me gustó un nombre para estas hipótesis, y lo llamamos activación del receptor independiente del ligando
00: 14: 5405 o la hipótesis del Mentiroso.
00:14: 5628 Y esto esencialmente decía que este es un receptor que no detecta el medio ambiente.
00: 15: 0400 Puede formar un complejo.
00: 15: 0510 Podría formar un complejo en la superficie celular, podría formar un complejo de intracelular,
00: 15: 1013 pero lo hará, cuando esté armado, estará encendido. en el modo encendido, y va a emitir una señal.
00: 15: 1600 Todo lo que hace es detectar si es el marco de lectura correcto.
00:15: 1817 No se trata de ver si hay algo nuevo en el medio ambiente.
00: 15: 2126 Y entonces este modelo, que presentamos hace mucho tiempo, es ahora el modelo aceptado
00: 15: 2806 tanto para el receptor pre-B como para el receptor pre-T, que estos señalan de forma constitutiva.
00: 15: 3226 En el momento en que los ensamblas, están en el modo de encendido, hacen una señal y le dicen al celular
00: 15: 3719 para avanzar en la diferenciación.
00: 15: 4115 ¿Está bien?
00: 15: 4214 Entonces, mostramos la veracidad de este modelo en un estudio, donde buscamos
00: 15: 4721 proteínas fosforiladas con tirosina activadas.
00: 15: 5005 Entonces, si miramos en una célula B, vemos estas proteínas fosforiladas con tirosina sólo cuando la célula B está activada.
00: 15: 5624 Entonces, en el último carril del panel A, podemos ver que tenemos todas estas proteínas activadas
00: 16: 0126 que se unen a dominios SH2 de otras proteínas de señalización.
00: 16: 0526 Pero los vemos sólo después de que se activa la célula B.
00: 16: 0820 Sin embargo, en la célula pre-B, no tenemos que activar nada.
00: 16: 1214 Bien, como se muestra en el panel B, sin activación, la célula pre-B tiene estas proteínas, estas proteínas fosforiladas en tirosina,
00: 16: 1912 que puedes capturar desde la celda.
00: 16: 2224 ¿Está bien?
00: 16: 2410 El pre-BCR. este es el modelo del pre-BCR que se encuentra ahora en los libros de texto.
00:16: 2820 Y esto es básicamente. es la cadena pesada, las cadenas ligeras sustitutas, y luego la
00: 16: 3315 dos proteínas de señalización, Ig-alfa e Ig-beta, que también son proteínas de señalización para el
00: 16: 3728 receptor de células B.
00:16: 3828 Entonces, este es ahora el receptor pre-B aceptado, y lo es. señala constitutivamente a
00:16: 4416 Mantener las células vivas, si es que lo lograron.
00:16: 4714 Entonces, están en el marco de lectura correcto que merecen vivir.
00: 16: 5001 Permite la expansión de estas células.
00: 16: 5118 Entonces, la mayor expansión del linaje B proviene del receptor de células pre-B.
00: 16: 5622 También media la exclusión alélica.
00: 16: 5818 Entonces, envía señales para apagar el reordenamiento en el otro alelo, mediando la exclusión alélica.
00: 17: 0517 Las señales también inducen el reordenamiento de la cadena ligera en la siguiente etapa,
00:17:0827 y apagó la expresión de las cadenas ligeras sustitutas.
00: 17: 1125 Entonces, esta célula pasará de ser una célula pre-B a un receptor de células pre-B
00:17:1726 en una célula que no tiene cadenas ligeras sustitutas ni cadenas ligeras, que se reorganizarán
00:17:22 25 la cadena ligera, y luego se convertirá en una célula B inmadura.
00: 17: 2622 ¿Está bien?
00:17:2722 Entonces, hay una enfermedad llamada agammaglobulinemia ligada al cromosoma X.
00:17: 3114 Es la primera inmunodeficiencia humana descrita.
00:17: 3328 Fue descrito por el coronel Ogden Bruton en 1952.
00:17: 3804 Y estos eran chicos que no tenían anticuerpos.
00:17: 4104 Y luego se descubrió que no tenían anticuerpos porque no tenían células B.
00:17:4423 En 1952, no sabíamos sobre las células B, pero sabíamos que no tenían anticuerpos.
00:17:4816 Pero luego descubrimos que estos chicos no tienen anticuerpos.
00:17: 5304 Tienen muchas infecciones piógenas, infecciones con bacterias formadoras de pus.
00:17: 5812 Y no tienen células B en la sangre.
00: 18: 0025 Bien, el gen de esta enfermedad, es un gen ligado al cromosoma X, fue trabajado por un grupo.
00: 18: 0716 Entonces, el grupo en Suecia y Gran Bretaña.
00: 18: 0925 Entonces, este es Edvard Smith.
00:18: 1108 Trabajaron con este gen y lo identificaron como una tirosina quinasa.
00:18: 1528 Entonces, se llamaba tirosina quinasa de Bruton.
00: 18: 1819 Owen Witte en UCLA, usando una regla diferente. él no estaba buscando el.
00: 18: 2405 el gen de la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X.
00:18:2713 encontró una nueva tirosina quinasa, que también resultó ser la misma quinasa, BTK.
00: 18: 3115 Entonces, juntó dos y dos y dijo que tal vez la razón por la que estos niños contraen esta enfermedad.
00: 18: 3805 es que sus receptores pre-B necesitan señalizar a través de BTK.
00: 18: 4219 Y en ausencia de BTK, el receptor pre-B no envía señales, las células no sobreviven
00: 18: 4806 este punto de control, y terminan sin células B.
00: 18: 5115 Entonces, para abordar esto, comenzamos a mirar BTK en las células pre-B y en las células B.
00: 18: 5720 Entonces, si miras el panel llamado anti-pY - eso es para anti-fosfotirosina -
00: 19: 0325 y si miras la banda que está etiquetada como BTK. entonces, tienes que mirar el panel que
00: 19: 0815 está a la izquierda, y miras el carril del medio.
00:19: 1123 Esa es una célula B que no ha sido activada.
00: 19: 1425 U significa inactivo.
00: 19: 1606 No hay BTK fosforilada con tirosina en ese carril.
00: 19: 2108 ¿Está bien?
00: 19: 2208 Sin embargo, la célula pre-B, sin activación, ya tiene BTK fosforilada en tirosina.
00: 19: 2823 Si activo la celda B y voy al tercer carril en el panel izquierdo, notarán
00:19: 3300 hay una banda fosforilada.
00:19: 3413 Entonces, tengo que activar una célula B para activar BTK.
00: 19: 3722 Pero en la célula pre-B, BTK se activa constitutivamente, lo cual está de acuerdo con nuestra
00:19: 4408 pensamiento previo sobre el receptor pre-B.
00:19: 4611 En el carril derecho, solo les estamos mostrando que los tres carriles tenían BTK, ¿de acuerdo?
00:19: 5211 Aquí hay otro experimento.
00:19: 5311 Ahora, en este experimento, estás mirando las células B.
00: 19: 5601 Entonces, en este momento, BTK no se había conectado a las células B, ¿verdad?
00:19: 5902 Entonces, por eso hicimos este experimento.
00: 20: 0018 Cuando activamos las células B. estamos buscando estimulación y cero no es estimulación,
00: 20: 0607 y luego estamos viendo un minuto, tres minutos, cinco minutos y diez minutos
00: 20: 1016 después de que activamos el receptor de células B.
00: 20: 1220 Y puedes notar que para cuando son unos cinco minutos, de tres a cinco minutos,
00: 20: 1619 ves aparecer BTK fosforilado activo.
00: 20: 2027 Y luego también fosforilará enolasa, que es un sustrato para cualquier quinasa.
00:20: 2500 Entonces, te está mostrando que hay una mayor actividad de quinasas.
00:20: 2716 Entonces, estamos reduciendo la molécula BTK, demostrando que está fosforilada en tirosina.
00: 20: 3311 fosforilado, y muestra que también puede fosforilar un objetivo.
00: 20: 3608 Entonces, estamos mostrando la activación de BTK después de la ligadura de BCR en células B,
00: 20: 4123 pero activación constitutiva en células pre-B.
00: 20: 4504 Entonces, esto hizo la conexión entre la enfermedad humana, donde no se conocía el receptor pre-B
00: 20: 5120 defectuoso, pero estamos diciendo que ahora el receptor pre-B está defectuoso,
00: 20: 5607 porque el receptor pre-B envía señales a través de BTK y estos niños nacen con una BTK defectuosa.
00:21: 0115 Entonces, esta era la vía amplia de activación de las células pre-B en la que podíamos pensar en ese momento.
00:21: 0900 El pre-BCR iba a hacer una señal constitutiva.
00:21: 1103 Podría suceder desde la superficie celular, o pensamos, incluso desde una membrana intracelular.
00:21: 1526 Activa quinasas posteriores como las quinasas de la familia Src o Syk.
00:21: 2005 Y luego activa BTK.
00: 21: 2312 Y cuando se activa BTK, la célula recibe las señales para mediar la exclusión alélica,
00: 21: 2820 sobrevivir, proliferar, diferenciarse más.
00:21: 3225 Entonces, ahora volvamos a los puntos de control durante el desarrollo de las células B.
00:21: 3724 Tienes células pro-B, que comienzan a reorganizar los genes de los anticuerpos.
00:21: 4214 Cuando pasan de la etapa pro-B tardía a la etapa pre-B, hacen el pre-BCR.
00:21: 4816 Las células que hacen el pre-BCR. entonces, no serán todas las células.
00:21: 5200 aproximadamente el 50% de las células. tienes tres oportunidades en cada cromosoma, termina siendo aproximadamente el 50%.
00:21: 5712 Aproximadamente la mitad de ellos sobrevivirá.
00:21: 5828 Harán el pre-BCR.
00: 22: 0023 Se expandirán.
00:22: 0209 Luego entrarán en el pequeño estado pre-B, donde reorganizarán el gen de la cadena ligera.
00: 22: 0620 Luego pasarán a convertirse en células B inmaduras, donde serán analizadas para la edición de receptores,
00:22:1120 en caso de que reaccionen espontáneamente.
00:22: 1315 Y luego irán a la periferia, al bazo y a los ganglios linfáticos,
00:22: 1712 y se convierten en células B maduras.
00:22: 1826 Entonces, la mayor parte de esta conferencia ha girado en torno al punto de control anterior al BCR.
00: 22: 2412 Y el punto de control pre-BCR está diseñado para medir el marco de lectura adecuado,
00: 22: 3101 para ver si el gen de la cadena pesada del anticuerpo se fabricó en el marco.
00: 22: 3507 Entonces, las células que producen el receptor pre-B son las células que van a sobrevivir, proliferar,
00:22: 4224 se expanden en pequeñas células pre-B, que luego reorganizarán los genes de las cadenas ligeras.
00:22: 4813 Este punto de control está íntimamente relacionado con la señalización a través de BTK.
00:22: 5311 Entonces, el receptor pre-B activa BTK.
00:22: 5706 Y BTK es la tirosina quinasa codificada por un gen en el cromosoma X, que es
00: 23: 0301 mutado en niños con enfermedad de Bruton o agammaglobulinemia ligada al cromosoma X.


Células T de memoria: ¿cómo se forman?

Los linfocitos T desempeñan un papel central en la protección de los seres humanos contra patógenos intracelulares o antígenos tumorales que requieren respuestas inmunitarias mediadas por células T. Las células T, en particular las células T CD8 +, pueden activarse para destruir células cancerosas o células infectadas después de reconocer antígenos. Las células T CD8 + se componen de 3 subconjuntos principales que incluyen células T vírgenes, efectoras y de memoria. Las células T ingenuas son las células T primarias que no han encontrado patógenos antes. Las células T efectoras se desarrollan a partir de células T vírgenes cuando se exponen a antígenos. La mayoría de las células efectoras se eliminarán mediante apoptosis después de la eliminación del patógeno para mantener el equilibrio inmunológico.

Sin embargo, todavía queda una pequeña porción de células T de vida larga para una respuesta rápida tras la reexposición al patógeno. Este tipo de células se denominan células T de memoria. Debido a que las células T de memoria han sido entrenadas para reconocer antígenos específicos, desencadenarán una respuesta inmune más rápida y fuerte después de encontrar el mismo antígeno. Así es como funcionan las vacunas para protegernos contra las infecciones.

Las vacunas se han utilizado durante siglos. Sin embargo, todavía no está claro cómo se generan las células T de memoria a pesar de que es un campo poco estudiado. Comprender los orígenes de las células T de memoria será beneficioso para el diseño de la vacuna. Se han propuesto dos modelos principales para explicar el mecanismo subyacente. El modelo A respalda la hipótesis de que las células T de memoria se derivan de células T ingenuas. El modelo B sugiere que un subconjunto de células efectoras da lugar a células T de memoria.

Finalmente, este debate de larga duración tiene una respuesta ahora. Dos equipos de investigación, en común con un líder, el Dr. Rafi Ahmed de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory, publicaron dos artículos en línea en Nature esta semana con fuertes evidencias que concuerdan con el modelo B.

Ambos artículos se centran en la vía de procesamiento de las células T CD8 +. Akondy y col. utilizaron células T humanas marcadas con deuterio después de la vacunación contra el virus de la fiebre amarilla para rastrear las células T CD8 + [1], mientras que Youngblood et al. empleó un modelo de ratón para investigar la formación de células T de memoria [2]. Comprobaron las modificaciones epigenéticas de las células T vírgenes, efectoras y de memoria, así como la configuración del ADN en esos tres tipos de células T.

La metilación del ADN, un tipo de alteración epigenética que se asocia con la represión genética, fue analizada por Youngblood y sus colegas. Descubrieron que la metilación del ADN determina la función y el estado entre tres tipos de células T. Tanto las células T efectoras como las células T de memoria tienen perfiles de metilación de ADN similares para los genes de función efectora con menos adición de grupos metilo en comparación con las células T vírgenes, lo que favorece una respuesta rápida a la reexposición de patógenos para las células T de memoria. Esta fuerte evidencia es consistente con el modelo B. Además, las células T de memoria necesitan menos metilación de genes asociados sin tratamiento previo para mantener una etapa de vida prolongada después de surgir de las células T efectoras. Los autores identificaron además una ADN metiltransferasa llamada Dnmt3a que regula las etapas de las células T a través de la metilación del ADN.

Akondy et al. también analizó los patrones de accesibilidad del ADN y encontró que las células T de memoria presentan un patrón de accesibilidad a la cromatina comparable al de las células T efectoras. Esto proporciona más evidencia que apoya la idea de que las células T de memoria surgen de células efectoras.

Ambos estudios demostraron claramente que las células T de memoria se generan a partir de células T efectoras a través de modificaciones epigenéticas, y los estudios también revelaron que Dnmt3a funciona como una ADN metiltransferasa clave que afecta la formación de las células T de memoria. Este nuevo hallazgo arroja luz sobre una mejor estrategia de diseño de vacunas. Además, contribuye a la mejora de las inmunoterapias dirigidas a Dnmt3a.


Aislamiento y análisis de células T γδ de piel humana y de ratón

Los linfocitos T γδ infiltrantes y residentes en la piel son componentes del sistema inmunitario cutáneo que proporcionan la primera línea de defensa contra los patógenos y el medio ambiente. La investigación que emplea el aislamiento y cultivo de células T de piel humana y murina puede ayudar a delinear los mecanismos moleculares y celulares utilizados por los linfocitos T en la inmunidad específica de la piel. Sin embargo, puede resultar difícil obtener un gran número de células T a partir de tejido epitelial sin recurrir a un cultivo o transformación a largo plazo. Aquí, se describen enfoques específicos para el aislamiento y cultivo de linfocitos T γδ de piel murina y cultivos de explantes de piel humana. Además, se detalla un protocolo para evaluar la morfología y activación de las células T γδ epidérmicas in situ mediante microscopía inmunofluorescente. Estas técnicas se pueden usar para analizar linfocitos T γδ residentes e infiltrantes en la piel mediante citometría de flujo, RNA-seq o proteómica para estudiar más a fondo enfermedades inflamatorias, cáncer o autoinmunidad. © 2019 por John Wiley & Sons, Inc.

Protocolo básico 1: Aislamiento, cultivo y análisis de células T γδ de epidermis murina

Protocolo básico 2: Examen de las células T γδ en láminas epidérmicas para evaluar la activación y la morfología.

Protocolo básico 3: Preparación de cultivos de explantes de piel humana para el análisis de células T cutáneas


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Comentarios:

  1. Jujas

    Respuesta fascinante

  2. Cambeul

    usted mismo, ¿se da cuenta de lo que ha escrito?

  3. Dogar

    Felicito, una excelente idea

  4. Orvin

    En mi opinión, estás cometiendo un error. Puedo defender mi posición. Envíeme un correo electrónico a PM, hablaremos.



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