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¿Quién y cuándo fue el primer ser humano diagnosticado con hemofilia o considerado portador?

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El primer caso que puedo encontrar es el de la reina Victoria de Inglaterra, que gobernó entre 1837 y 1901. ¿Es este el primer caso de hemofilia registrado?


La enfermedad de la hemofilia se conoce desde hace mucho más tiempo. En el momento en que se escribió el Talmud, por ejemplo, se sabía que si algunos niños de una familia morían por la circuncisión, el siguiente también corría peligro. Esto podría deberse a que los médicos reconocieron un trastorno sanguíneo hereditario.

Abulcasis, un médico árabe del siglo X, escribió sobre familias en las que miembros masculinos murieron desangrados después de una lesión.

En 1803, John Conrad Otto escribió sobre

una disposición hemorrágica existente en cierta familia

Rastreando la condición de tres generaciones atrás en esa familia llamada Smith, que vivía en Plymouth, New Hampshire. Así que definitivamente hubo casos anteriores en los que incluso conocemos los nombres de los pacientes, eben antes de que se nombrara la enfermedad.

La palabra hemorragia, más tarde acortado a hemofilia Fue utilizado por primera vez en 1828 por Friedrich Hopff, antes del nacimiento de la reina Victoria.

Sin embargo, la propia reina Victoria no tenía la enfermedad, era portadora. Al menos uno de sus hijos tenía la enfermedad y al menos una de sus hijas también era portadora.

La historia de la hemofilia

Historia de los trastornos hemorrágicos


Hemofilia

Hemofilia (también deletreada hemofilia) [6] es un trastorno genético principalmente hereditario que afecta la capacidad del cuerpo para producir coágulos de sangre, un proceso necesario para detener el sangrado. [2] [3] Esto da como resultado que las personas sangren durante más tiempo después de una lesión, que se formen moretones con facilidad y un mayor riesgo de sangrado dentro de las articulaciones o el cerebro. [1] Aquellos con un caso leve de la enfermedad pueden tener síntomas solo después de un accidente o durante una cirugía. [1] El sangrado en una articulación puede resultar en daño permanente, mientras que el sangrado en el cerebro puede resultar en dolores de cabeza a largo plazo, convulsiones o disminución del nivel de conciencia. [1]

Hay dos tipos principales de hemofilia: la hemofilia A, que se produce debido a cantidades bajas de factor de coagulación VIII, y la hemofilia B, que se produce debido a niveles bajos de factor de coagulación IX. [2] Por lo general, se heredan de los padres a través de un cromosoma X que lleva un gen no funcional. [7] Rara vez se puede producir una nueva mutación durante el desarrollo temprano o se puede desarrollar hemofilia más adelante en la vida debido a la formación de anticuerpos contra un factor de coagulación. [2] [7] Otros tipos incluyen la hemofilia C, que ocurre debido a niveles bajos de factor XI, y la parahemofilia, que ocurre debido a niveles bajos de factor V. [8] [9] La hemofilia adquirida se asocia con cánceres, trastornos autoinmunes y embarazo. [10] [11] El diagnóstico se realiza mediante la prueba de la sangre para determinar su capacidad para coagularse y sus niveles de factores de coagulación. [4]

La prevención puede ocurrir extrayendo un óvulo, fertilizándolo y probando el embrión antes de transferirlo al útero. [4] El tratamiento consiste en reemplazar los factores de coagulación de la sangre que faltan. [3] Esto se puede hacer de forma regular o durante episodios hemorrágicos. [3] El reemplazo puede realizarse en el hogar o en el hospital. [12] Los factores de coagulación se obtienen a partir de sangre humana o mediante métodos recombinantes. [12] Hasta el 20% de las personas desarrollan anticuerpos contra los factores de coagulación, lo que dificulta el tratamiento. [3] El medicamento desmopresina puede usarse en personas con hemofilia A leve. [12] Los estudios de terapia génica se encuentran en los primeros ensayos en humanos. [13]

La hemofilia A afecta aproximadamente a 1 de cada 5.000 a 10.000, mientras que la hemofilia B afecta a aproximadamente 1 de cada 40.000 varones al nacer. [2] [5] Dado que la hemofilia A y B son trastornos recesivos ligados al cromosoma X, las mujeres rara vez se ven gravemente afectadas. [7] Algunas mujeres con un gen no funcional en uno de los cromosomas X pueden presentar síntomas leves. [7] La ​​hemofilia C ocurre por igual en ambos sexos y se encuentra principalmente en judíos asquenazíes. [5] En el siglo XIX, la hemofilia B era común en las familias reales de Europa. [5] La diferencia entre la hemofilia A y B se determinó en 1952. [5] La palabra proviene del griego haima αἷμα que significa sangre y philia φιλία que significa amor. [14]


Base de datos de enfermedades raras

NORD agradece a Amy D. Shapiro, MD, directora médica del Centro de Trombosis y Hemofilia de Indiana, por la preparación de este informe.

Sinónimos de hemofilia B

Discusión General

La hemofilia B es un trastorno hemorrágico genético poco común en el que las personas afectadas tienen niveles insuficientes de una proteína sanguínea llamada factor IX. El factor IX es un factor de coagulación. Los factores de coagulación son proteínas especializadas necesarias para la coagulación de la sangre, el proceso mediante el cual la sangre sella una herida para detener el sangrado y promover la curación. Las personas con hemofilia B no sangran más rápido que las personas no afectadas, sangran por más tiempo. Esto se debe a que les falta una proteína involucrada en la coagulación de la sangre y no pueden detener eficazmente el flujo de sangre de una herida, lesión o sitio de sangrado. Esto a veces se denomina sangrado prolongado o episodio de sangrado.

La hemofilia B se clasifica como leve, moderada o grave según el nivel de actividad del factor IX. En casos leves, los síntomas de sangrado pueden ocurrir solo después de una cirugía, una lesión o un procedimiento dental. En algunos casos moderados y más graves, los síntomas de sangrado pueden ocurrir después de una lesión menor o de forma espontánea, es decir, sin una causa identificable.

La hemofilia B es causada por cambios (mutaciones) en el factor IX (F9) gen en el cromosoma X. La hemofilia B se expresa principalmente en hombres, pero algunas mujeres que portan el gen pueden tener síntomas de hemorragia leves o, en raras ocasiones, graves.

La hemofilia B, también conocida como deficiencia de factor IX o enfermedad de Christmas, es el segundo tipo más común de hemofilia. El trastorno se informó por primera vez en la literatura médica en 1952 en un paciente con el nombre de Stephen Christmas. La familia más famosa con hemofilia B fue la de la reina Victoria de Inglaterra. A través de sus descendientes, el trastorno se transmitió a las familias reales de Alemania, España y Rusia y, por lo tanto, la hemofilia B también se conoce como la & # 8220enfermedad real & # 8221.

Aunque el enfoque de este informe es la forma genética o hereditaria de la hemofilia B, debe tenerse en cuenta que se puede desarrollar otra forma llamada hemofilia B adquirida, con mayor frecuencia en etapas posteriores de la vida (consulte la sección & # 8220Trastornos relacionados & # 8221 a continuación). Una persona con hemofilia B adquirida no nace con la afección. La hemofilia B adquirida es causada por la producción del cuerpo de anticuerpos contra su propia proteína del factor IX. Los anticuerpos del factor IX destruyen el factor IX circulante en la sangre y provocan síntomas hemorrágicos. La hemofilia B adquirida es extremadamente rara, la mayoría de los casos de hemofilia adquirida se encuentran en personas con hemofilia A.

Video de NORD: Hemofilia, la historia de Guillermo y # 8217s

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Signos y síntomas de amp

Los síntomas y la gravedad de la hemofilia B pueden variar mucho de una persona a otra. La hemofilia B puede variar de leve a moderada a grave. Las personas con hemofilia leve tienen niveles de factor IX entre el 5 y el 40% de lo normal, las personas con hemofilia moderada tienen niveles de factor del 1 al 5% de lo normal y las personas con hemofilia grave tienen niveles de factor inferiores al 1% de lo normal. La edad en la que una persona se da cuenta de que tiene hemofilia B, conocida como edad de diagnóstico, y la frecuencia de los episodios hemorrágicos depende de la cantidad de factor IX presente en la sangre y los antecedentes familiares.

En casos leves de hemofilia B, las personas pueden experimentar hematomas y sangrado después de una cirugía, procedimientos dentales, lesiones o traumatismos. Aunque se produce algo de sangrado en personas sin hemofilia después de una lesión o traumatismo, las personas con hemofilia B suelen tener episodios de hemorragia más prolongados con estos episodios. Muchas personas con hemofilia B leve pueden no ser diagnosticadas hasta que se necesite un procedimiento quirúrgico o se produzca una lesión. Es posible que las personas con hemofilia leve no experimenten su primer episodio hemorrágico hasta la edad adulta. Además, las personas con la forma leve de hemofilia B pueden pasar muchos años entre episodios hemorrágicos.

Las personas con hemofilia B moderada pueden tener episodios ocasionales de hemorragia espontánea de tejidos profundos como articulaciones y músculos. Estos episodios suelen estar asociados con alguna lesión o evento incitante. Las personas con hemofilia B moderada tienen riesgo de hemorragia prolongada después de una cirugía o un traumatismo. Las personas afectadas suelen ser diagnosticadas a los cinco o seis años de edad. El sangrado espontáneo se refiere a episodios hemorrágicos que ocurren sin una causa identificable. La frecuencia de episodios hemorrágicos espontáneos en personas con hemofilia B moderada es muy variable.

En los casos graves de hemofilia B, los episodios hemorrágicos espontáneos frecuentes son el síntoma más común. Los episodios de sangrado espontáneo pueden incluir sangrado en músculos y articulaciones. Esto a menudo causa dolor e hinchazón y restringe el movimiento de la articulación. El sangrado en una articulación se llama hemartrosis. Si no se trata, esto puede provocar daños a largo plazo, incluida la inflamación de la membrana que recubre las articulaciones (sinovitis) y enfermedad de las articulaciones (artropatía), debilidad muscular y / o hinchazón, tensión y restricción de movimiento en la articulación afectada. Puede ocurrir daño articular permanente. La hemorragia articular espontánea es el síntoma más común de la hemofilia B grave. Los síntomas adicionales que afectan a las personas con hemofilia B grave incluyen hematomas y hemorragias musculares fáciles, frecuentes y graves y, con menor frecuencia, hemorragias nasales, hemorragias gastrointestinales y del sistema nervioso central.

Las personas con una forma moderada o grave de hemofilia pueden experimentar hemorragia espontánea en cualquier órgano, incluidos los riñones, el estómago, los intestinos y el cerebro. El sangrado en los riñones o el estómago y los intestinos puede causar sangre en la orina, llamada hematuria, y heces, llamada melena o hematoquecia, respectivamente. El sangrado dentro del cerebro puede causar dolores de cabeza, rigidez en el cuello, vómitos, convulsiones y cambios en el estado mental que incluyen somnolencia excesiva y poca capacidad de excitación, y puede resultar en la muerte si no se trata.

Los casos graves de hemofilia B generalmente se manifiestan temprano durante la infancia o la niñez. Sin un tratamiento preventivo, llamado profilaxis, un niño pequeño puede experimentar de dos a cinco episodios de sangrado espontáneo por mes. A los bebés se les diagnostica hemofilia B sobre la base de un historial familiar conocido de hemofilia o después de que desarrollen sangrado después de la circuncisión, otro procedimiento neonatal o, en algunos casos, sangrado dentro del cerebro, llamado sangrado intracraneal, como resultado del parto. Si no se diagnostica a un bebé al nacer, se puede sospechar de hemofilia si el niño desarrolla hematomas excesivos o sangrado profundo de los tejidos en áreas como los músculos de los glúteos por caer mientras aprende a caminar sangrado en las articulaciones o sangrado prolongado en la boca debido a una lesión como una caída o hematomas o sangrado anormales con las vacunas.

Causas

La hemofilia B es causada por mutaciones en el F9 gene. los F9 El gen se encuentra en el cromosoma X y, por lo tanto, se hereda como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X. En aproximadamente el 30% de los casos nuevos de hemofilia B, el gen alterado se presenta espontáneamente sin antecedentes familiares previos.

los F9 gen contiene instrucciones para crear la proteína del factor IX. Mutaciones en el F9 El gen puede conducir a niveles deficientes de la proteína funcional del factor IX. Los síntomas hemorrágicos asociados con la hemofilia B se producen debido a esta deficiencia.

Los trastornos recesivos ligados al cromosoma X son afecciones causadas por un gen alterado en el cromosoma X. Las hembras tienen dos cromosomas X (XX). Si solo uno de sus cromosomas X contiene una variación de un gen que causa una enfermedad, se les llama "portadores" de ese trastorno. Las mujeres portadoras de hemofilia pueden experimentar síntomas de sangrado que pueden estar relacionados con su nivel de actividad de FIX, ya que los portadores tienen una copia normal de sus otros cromosomas X.Los niveles de portadores son más comúnmente más altos que los hombres afectados.

Los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y (XY). Por lo tanto, si un hombre hereda un cromosoma X de su madre que contiene un gen que causa el trastorno, desarrollará el trastorno. Los hombres con un cromosoma X que contenga el gen que causa el trastorno transmitirán ese gen a todas sus hijas. Estas hijas serán portadoras si el cromosoma X que heredan de su madre es normal o tendrán hemofilia si heredan otro gen causante de trastornos de su madre, esto es poco común. Un hombre no puede transmitir un gen ligado al cromosoma X a sus hijos porque los hombres solo transmiten su cromosoma Y a sus hijos. Con cada embarazo, las mujeres portadoras de un trastorno ligado al cromosoma X tienen un 25% de posibilidades de que cada hija sea portadora un 25% de posibilidades de tener una hija no portadora un 25% de posibilidades de tener un hijo con el trastorno y un 25% posibilidad de tener un hijo no afectado.

Hemofilia B Leyden: Existe una forma inusual de deficiencia de factor IX llamada hemofilia B Leyden. La hemofilia B Leyden lleva el nombre del lugar en los Países Bajos donde se describió por primera vez. Dependiendo de la mutación de Leyden de la hemofilia B particular presente, existen niveles indetectables de factor IX presentes temprano en la vida que aumentan con el tiempo. En la mediana edad, estos pacientes tienen niveles de factor IX en el extremo inferior del rango normal y, por lo tanto, es posible que ya no requieran tratamiento para los episodios hemorrágicos. La hemofilia B Leyden representa aproximadamente el 3% de todos los casos de hemofilia B.

Poblaciones afectadas

La hemofilia B ocurre en aproximadamente 1 de cada 25,000 nacimientos de varones. Es menos prevalente que la hemofilia A, que ocurre en aproximadamente 1 de cada 5,000 nacimientos de varones. Aunque muchas mujeres portadoras de hemofilia B no presentan síntomas, se estima que entre el 10 y el 25% desarrollarán síntomas leves y también se ha informado que las mujeres presentan síntomas moderados y graves. Todas las razas y grupos étnicos se ven afectados por igual. Las personas con hemofilia B grave generalmente se diagnostican cerca del nacimiento o dentro de los primeros 1-2 años de vida, aquellas con hemofilia B moderada, de cinco a seis años de edad y las personas con hemofilia B leve pueden no ser diagnosticadas hasta más tarde en la vida e incluso en la edad adulta. .

Trastornos relacionados

Los síntomas de los siguientes trastornos pueden ser similares a los de la hemofilia B. Las comparaciones pueden ser útiles para un diagnóstico diferencial.

Hemofilia A y C: la hemofilia es un término general para un grupo de trastornos hemorrágicos poco frecuentes. La mayoría de las formas de hemofilia son trastornos hereditarios de la coagulación o coagulación de la sangre causados ​​por proteínas sanguíneas inactivas o deficientes. Hay tres formas principales de hemofilia hereditaria: hemofilia A, también conocida como hemofilia clásica, deficiencia de factor VIII o deficiencia de globulina antihemofílica [AHG]) hemofilia B y hemofilia C, conocida como deficiencia de factor XI o enfermedad de Rosenthal. La hemofilia A y B se hereda como un trastorno genético recesivo ligado al cromosoma X, mientras que la hemofilia C se hereda como un trastorno genético autosómico recesivo. Los trastornos autosómicos son trastornos causados ​​por variaciones en genes ubicados en cromosomas no sexuales (los cromosomas sexuales son X e Y). Si bien la hemofilia A y B son más comunes en los hombres, la hemofilia C afecta tanto a hombres como a mujeres por igual. (Para obtener más información sobre la hemofilia A, B y C, elija "hemofilia" como término de búsqueda en la base de datos de enfermedades raras).

Hemofilia adquirida: la hemofilia adquirida es un tipo de trastorno autoinmune. Los trastornos autoinmunitarios ocurren cuando el sistema inmunológico del cuerpo se identifica como células o tejidos sanos extraños. La hemofilia adquirida ocurre cuando las personas sin antecedentes de hemorragia desarrollan anticuerpos contra un factor de coagulación, más comúnmente el factor VIII. Esto puede hacer que las personas afectadas desarrollen síntomas de hemofilia como hemorragias nasales, hematomas, hinchazón en los tejidos debido a la acumulación de sangre denominada hematomas, sangre en la orina o sangrado del estómago, los intestinos o el área urogenital. La hemofilia adquirida puede potencialmente causar complicaciones hemorrágicas graves y potencialmente mortales. En aproximadamente la mitad de todos los casos de hemofilia adquirida, existe una afección subyacente asociada (p. Ej., Embarazo, trastornos autoinmunitarios como lupus o artritis reumatoide, trastornos mieloproliferativos, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.) en la otra mitad, no se puede identificar la causa. . (Para obtener más información sobre este trastorno, elija "hemofilia adquirida" como término de búsqueda en la base de datos de enfermedades raras).

Enfermedad de Von Willebrand: la enfermedad de Von Willebrand (EvW) es el trastorno hemorrágico hereditario más común en la población general. Afecta por igual a hombres y mujeres. Hay varios tipos de EvW (EvW tipo 1, EvW tipo 2, EvW tipo 3 y Pseudo-EvW), cada uno con diferentes grados de severidad y patrones de herencia. Estas categorías pueden subclasificarse en subtipos. Los tipos más graves de EvW, como el tipo 3, pueden ser similares a la hemofilia y se caracterizan por hemorragias prolongadas.

La EvW es causada por un defecto o deficiencia en el factor von Willebrand (VWF) de un individuo, una proteína grande formada por múltiples subunidades llamadas multímeros. El VWF se une al factor de coagulación VIII en la circulación y lo protege para que no se descomponga. El VWF también ayuda a que las plaquetas se unan al sitio de la lesión en los vasos sanguíneos. Esto conduce a la formación de un coágulo de sangre estable que obstruye un vaso sanguíneo lesionado y detiene el sangrado. Si hay una cantidad insuficiente de VWF o está defectuoso, una persona puede tener dificultades para formar un coágulo de sangre.

La mayoría de las personas con EvW tienen el tipo 1, que puede variar desde una edad relativamente leve hasta una edad más grave de diagnóstico, y es posible que no se diagnostique hasta la edad adulta. Algunas personas pueden tener síntomas durante la infancia o la niñez según su nivel de gravedad y los factores estresantes que experimenten. Los síntomas pueden incluir hemorragias nasales, sangrado de las encías, moretones fáciles y, con menos frecuencia, sangrado del estómago y los intestinos. Las personas afectadas pueden sangrar fácilmente después de una lesión, un parto y / o una cirugía. Las mujeres y las niñas a menudo pueden presentar sangrado menstrual excesivo o sangrado excesivo después del parto. (Para obtener más información sobre este trastorno, elija "Von Willebrand" como término de búsqueda en la base de datos de enfermedades raras).

Trastornos congénitos del fibrinógeno: los trastornos congénitos del fibrinógeno son un grupo de trastornos hemorrágicos raros que se caracterizan por una anomalía, deficiencia o ausencia de una determinada proteína, llamada fibrinógeno o factor de coagulación I. Esta afección se hereda y, por lo tanto, está presente al nacer. El fibrinógeno es esencial en el proceso de coagulación de la sangre. Se han identificado dos tipos principales de trastornos del fibrinógeno. El tipo 1, o anomalías cuantitativas, incluye afibrinogenemia e hipofibrinogenemia. Las anomalías cuantitativas dan como resultado una ausencia o una cantidad reducida de la proteína fibrinógeno.El tipo 2, o anomalías cualitativas, incluye disfibrinogenemia e hipodisfibrinogenemia. Las personas con anomalías cualitativas pueden tener niveles adecuados de fibrinógeno; sin embargo, el fibrinógeno presente no funciona correctamente.

Las personas con afibrinogenemia son susceptibles a episodios hemorrágicos graves, comúnmente al nacer o después de intervenciones como la circuncisión, y hemorragia prolongada por cortes menores. Las personas con afibrinogenemia también pueden estar predispuestas a desarrollar un coágulo de sangre, llamado trombosis. Es posible que las personas con hipofibrinogenemia o disfibrinogenemia no presenten síntomas o desarrollen episodios hemorrágicos leves. (Para obtener más información sobre este trastorno, elija "fibrinógeno" como término de búsqueda en la base de datos de enfermedades raras).

Trastornos plaquetarios: las plaquetas son células pequeñas en forma de disco que ayudan a que la sangre se coagule. Los trastornos plaquetarios son trastornos que pueden predisponer a una persona a sufrir hemorragias prolongadas. Los trastornos plaquetarios se pueden dividir en dos grupos: trastornos plaquetarios cuantitativos y cualitativos. Las plaquetas no se producen en cantidades suficientes o su función es defectuosa y, por lo tanto, pueden no ser adecuadas para detener el sangrado. Además, algunas afecciones se asocian con una mayor destrucción o recambio, lo que da como resultado un número inadecuado cuando es necesario.

Los síntomas más comunes de los trastornos plaquetarios incluyen el desarrollo de petequias (pequeñas manchas rojas o moradas en la piel), hematomas, hemorragias nasales recurrentes, hemorragia de la boca o de las encías, hemorragia menstrual abundante, hemorragia posparto excesiva y hemorragia después de una cirugía u otra enfermedad invasiva. procedimiento. La gravedad y los síntomas del trastorno varían según el trastorno plaquetario.

También se pueden considerar otros trastornos hemorrágicos en un individuo con síntomas de hemorragia anormal o hematomas, incluidas deficiencias de otros factores de coagulación, como los factores VII, X, V, II y XIII, etc.

Diagnóstico

El diagnóstico de hemofilia B se realiza prestando atención a lo siguiente: los antecedentes personales de hemorragia del paciente, los antecedentes familiares de hemorragia y herencia del paciente y las pruebas de laboratorio. Se necesitan varias pruebas especializadas diferentes para confirmar un diagnóstico de hemofilia B.

Para determinar si una persona tiene hemofilia B, se utilizan pruebas de coagulación sanguínea especializadas que miden cuánto tiempo tarda la sangre en coagularse. La prueba inicial es el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT). Si los resultados de la prueba de aPTT son anormales, se deben utilizar análisis de sangre más específicos para determinar si la causa del aPTT anormal se debe a una deficiencia de factor IX / hemofilia B, factor VIII / hemofilia A u otro factor de coagulación. Un ensayo de factor específico también determina el nivel de gravedad de la deficiencia del factor. Cabe señalar que el aPTT no es siempre sensible para detectar hemofilia B leve. Si se sospecha este diagnóstico, se debe realizar un nivel de actividad del factor IX específico incluso ante un aPTT normal.

Una vez que a un individuo se le diagnostica hemofilia B, la mutación específica en el F9 Se puede identificar el gen responsable de la hemofilia. La identificación del tipo de mutación puede ayudar a determinar el riesgo de una persona de desarrollar un inhibidor, una complicación grave en las personas con hemofilia grave (consulte la sección "Complicaciones" a continuación). Entendiendo lo específico F9 La mutación genética también puede ayudar a identificar a las mujeres portadoras dentro de una familia, ya que los niveles de factor IX no son adecuados para determinar el estado de portadora.

Terapias estándar

Tratamiento
El tratamiento fundamental de la hemofilia B es reemplazar el factor IX para lograr una coagulación sanguínea adecuada y prevenir las complicaciones asociadas con el trastorno. Actualmente, el reemplazo del factor IX para lograr un nivel suficiente se realiza comúnmente utilizando productos recombinantes o con productos derivados de sangre o plasma humanos. Muchos médicos y organizaciones sanitarias voluntarias favorecen el uso del factor IX recombinante porque no contiene proteínas de la sangre humana. Las donaciones de sangre humana conllevan un riesgo muy pequeño de transmitir infecciones virales como la hepatitis y el VIH; sin embargo, las técnicas más nuevas para la detección y el tratamiento de las donaciones de sangre tienen este riesgo de extremadamente bajo a insignificante.

Las mujeres portadoras que tienen síntomas de sangrado pueden necesitar terapia de reemplazo de factor después del parto debido a un sangrado posparto o para procedimientos dentales y quirúrgicos, dependiendo de su nivel de actividad del factor IX.

Opciones de tratamiento actuales

Factor IX recombinante: Los productos de factor IX recombinante se fabrican en un laboratorio. Estos productos modificados genéticamente no contienen proteínas animales o humanas y no se derivan de la sangre humana; en teoría, se considera que están libres de riesgo de transmisión de virus. La terapia con factor IX recombinante es el tratamiento recomendado para personas con hemofilia B. En los EE. UU., Los productos de factor IX recombinante disponibles actualmente son BeneFIX, Rixubis, Ixinity, Alprolix Idelvion y Rebinyn.

Concentrados de factor IX derivados del plasma: Hay dos categorías principales de concentrados de factor IX derivados de plasma disponibles: productos derivados de plasma altamente purificados y productos derivados de plasma de pureza intermedia. Los productos derivados del plasma provienen de donaciones humanas de sangre o plasma. Los productos altamente purificados están esencialmente libres de otras proteínas de factores de coagulación y se inactivan viralmente usando varios métodos. Hay dos productos de alta pureza disponibles en los EE. UU., AlphaNine SD y Mononine. Los productos de pureza intermedia contienen factor IX y cantidades variables de otras proteínas de factor de coagulación y se inactivan viralmente; sin embargo, rara vez se usan en los Estados Unidos y no se recomiendan para el tratamiento de la deficiencia de FIX.

Plasma fresco congelado: El plasma fresco congelado se deriva de sangre humana y se utiliza para tratar a pacientes con deficiencia de factor IX solo si no se dispone de concentrado de factor IX. El plasma fresco congelado contiene todos los factores de coagulación en la sangre, pero no está inactivado viralmente. Además, el plasma fresco congelado es ineficaz para elevar la actividad del factor IX a un nivel hemostático.

El documento en el enlace a continuación del Consejo Asesor Médico y Científico (MASAC) de la Fundación Nacional de Hemofilia proporciona recomendaciones para el tratamiento de la hemofilia:

Historia de las opciones de tratamiento

Sangre pura: Hasta la década de 1960, no existía un tratamiento altamente confiable para la hemofilia. Los pacientes que experimentaron episodios hemorrágicos fueron tratados con transfusiones de sangre total. Esta fue una opción de tratamiento ineficaz ya que la sangre total no contiene cantidades suficientes de factor de coagulación para aumentar el nivel a un rango hemostático para controlar eficazmente el sangrado. Durante este tiempo, las personas a menudo tenían hemorragias repetidas en las articulaciones o el sistema nervioso central, lo que provocaba daños articulares permanentes, convulsiones y una variedad de trastornos intelectuales y del movimiento permanentes. La esperanza de vida promedio de un hombre con hemofilia severa durante este tiempo era de 12 años.

Crioprecipitado: A mediados de la década de 1960, la Dra. Judith Pool descubrió el crioprecipitado, un material derivado del plasma humano rico en factor de coagulación VIII, el factor de coagulación que es deficiente en las personas con hemofilia A. El crioprecipitado se deposita en el fondo de los recipientes de plasma congelado cuando se descongela. a temperatura de frigorífico. Al calentar a temperatura ambiente, el crioprecipitado vuelve a la solución. En su forma congelada, el crioprecipitado se almacenó en bancos de sangre y se administró a personas con hemofilia A en lugar de sangre completa o plasma. El efecto del factor VIII más concentrado que se encuentra en el crioprecipitado, en comparación con la sangre completa, fue una formación de coágulos de sangre más rápida y una disminución de los problemas asociados con los episodios hemorrágicos. El crioprecipitado no contiene factor IX y ya no se recomienda su uso en los Estados Unidos para el tratamiento de la hemofilia.

Concentrados de factores de coagulación derivados del plasma: A fines de la década de 1960 y principios de la de 1970, los factores de coagulación estuvieron disponibles en formas más concentradas que permanecieron estables como polvos cuando se almacenaron a temperatura del refrigerador. Esto permitió a los pacientes con hemofilia almacenar y administrar el factor de coagulación en casa sin supervisión médica. El primer producto de factor IX disponible fue de pureza intermedia (PCC) y fue aprobado para su uso en los EE. UU. En 1969.

Uno de los principales problemas de la terapia temprana con factor fue que los productos disponibles provenían de plasma humano. Esto conlleva el riesgo de transmitir virus como la hepatitis A, B y C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) del donante al paciente. Hasta mediados de la década de 1980, muchas personas que recibían productos de factor se infectaron con uno o más de estos virus debido a la incapacidad de evaluar eficazmente a los donantes o tratar el concentrado para inactivar los virus.

Productos recombinantes: No fue hasta finales de la década de 1980 y principios de la de 1990 que se informó sobre la eficacia de los productos de factor recombinante y los productos se comercializaron. En 1992, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el primer concentrado de factor VIII modificado genéticamente. No fue hasta 1997 que estuvo disponible el primer producto de factor IX recombinante. El uso de concentrados de factores modificados genéticamente puede eliminar el riesgo de infecciones transmitidas por la sangre o enfermedades transmisibles que dependen del método de fabricación y exposición o uso de proteínas humanas o animales en el proceso de fabricación.

Regímenes de tratamiento para la hemofilia

Las personas con hemofilia B leve o moderada pueden tratarse con terapia de reemplazo según sea necesario para tratar un episodio hemorrágico. Esto se llama terapia de infusión episódica y se usa para detener una hemorragia que ya ha comenzado. Las personas con hemofilia B grave pueden recibir infusiones regulares para prevenir episodios hemorrágicos. Esto se llama terapia profiláctica y tiene como objetivo prevenir hemorragias antes de que ocurran. Se ha demostrado que la terapia profiláctica reduce muchas complicaciones asociadas con hemorragias recurrentes, como daño articular y hemorragia intracraneal en pacientes con hemofilia A y B severa. Los padres y las personas afectadas pueden recibir capacitación para administrar factor IX en el hogar. La terapia en el hogar es especialmente importante para las personas con enfermedad grave, pero también es importante para la hemofilia moderada y leve, ya que la infusión de concentrado de factor IX es más eficaz para limitar el sangrado cuando se administra dentro de la hora del inicio de un episodio hemorrágico.

Complicaciones

Reacciones a la infusión: Las personas con deficiencia de factor IX pueden experimentar picazón, urticaria, enrojecimiento de la piel o, con poca frecuencia, sibilancias durante o inmediatamente después de la infusión de reemplazo con FIX. Las reacciones a la infusión se observan con mayor frecuencia en personas que utilizan plasma fresco congelado, donde la reacción suele ser una reacción de tipo alérgico a alguna parte de la sangre del donante. Por lo general, estas reacciones pueden tratarse con antihistamínicos y corticosteroides; sin embargo, siempre se debe notificar a un médico de tal evento. Puede producirse una reacción importante a la infusión en la hemofilia B con el uso de concentrados de factor IX; estos son poco frecuentes pero deben reconocerse de inmediato para la seguridad y el control del paciente. Si los síntomas se desarrollan o son graves, se debe detener la infusión y el paciente debe notificar a su proveedor de atención de hemofilia de inmediato y ser atendido en la sala de emergencias. Las reacciones a la infusión en pacientes con deficiencia grave de factor IX pueden estar asociadas con el desarrollo de inhibidores.

Para obtener información sobre ensayos clínicos patrocinados por fuentes privadas, comuníquese con:
www.centerwatch.com.

Para obtener información sobre los ensayos clínicos realizados en Europa, comuníquese con:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

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      Años publicados

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      ¿Quién y cuándo fue el primer ser humano diagnosticado con hemofilia o considerado portador? - biología

      La hemofilia B, también llamada deficiencia de factor IX (FIX) o enfermedad de Christmas, es un trastorno genético causado por la falta o defecto del factor IX, una proteína de coagulación. Aunque se transmite de padres a hijos, aproximadamente 1/3 de los casos son causados ​​por una mutación espontánea, un cambio en un gen.

      Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., La hemofilia ocurre en aproximadamente 1 de cada 5,000 nacidos vivos. Hay unas 20.000 personas con hemofilia en los EE. UU. Todas las razas y grupos étnicos se ven afectados. La hemofilia B es cuatro veces menos común que la hemofilia A.

      Genética

      Los cromosomas X e Y se denominan cromosomas sexuales. El gen de la hemofilia se encuentra en el cromosoma X. La hemofilia se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X. Las hembras heredan dos cromosomas X, uno de su madre y otro de su padre (XX). Los hombres heredan un cromosoma X de su madre y un cromosoma Y de su padre (XY). Eso significa que si un hijo hereda un cromosoma X portador de hemofilia de su madre, tendrá hemofilia. También significa que los padres no pueden transmitir la hemofilia a sus hijos.

      Pero debido a que las hijas tienen dos cromosomas X, incluso si heredan el gen de la hemofilia de su madre, lo más probable es que hereden un cromosoma X sano de su padre y no tengan hemofilia. Una hija que hereda un cromosoma X que contiene el gen de la hemofilia se llama portadora. Ella puede transmitir el gen a sus hijos. La hemofilia puede ocurrir en las hijas, pero es poco común.

      Para una mujer portadora, hay cuatro resultados posibles para cada embarazo:

      1. Una chica que no es portadora
      2. Una niña que es portadora
      3. Un niño sin hemofilia
      4. Un niño con hemofilia

      Síntomas

      Las personas con hemofilia B sangran más tiempo que otras personas. Las hemorragias pueden ocurrir internamente, en articulaciones y músculos, o externamente, por cortes menores, procedimientos dentales o traumatismos. La frecuencia con la que una persona sangra y la gravedad de las hemorragias depende de la cantidad de FIX en el plasma, la porción líquida de la sangre de color pajizo.

      Los niveles plasmáticos normales de FIX oscilan entre el 50% y el 150%. Los niveles por debajo del 50%, o la mitad de lo que se necesita para formar un coágulo, determinan los síntomas de una persona.

      • Hemofilia B leve. 6% hasta 49% de FIX en la sangre. Las personas con hemofilia B leve generalmente experimentan sangrado solo después de una lesión grave, un traumatismo o una cirugía. En muchos casos, la hemofilia leve no se diagnostica hasta que una lesión, una cirugía o una extracción dental provocan un sangrado prolongado. Es posible que el primer episodio no ocurra hasta la edad adulta. Las mujeres con hemofilia leve a menudo experimentan menorragia, períodos menstruales abundantes y pueden sufrir hemorragias después del parto.
      • Hemofilia moderada B. 1% hasta 5% de FIX en la sangre. Las personas con hemofilia B moderada tienden a tener episodios hemorrágicos después de las lesiones. Las hemorragias que ocurren sin una causa obvia se denominan episodios hemorrágicos espontáneos.
      • Hemofilia B severa & lt1% de FIX en la sangre. Las personas con hemofilia B grave experimentan sangrado después de una lesión y pueden tener episodios frecuentes de sangrado espontáneo, a menudo en las articulaciones y los músculos.

      Diagnóstico

      El mejor lugar para que los pacientes con hemofilia sean diagnosticados y tratados es en uno de los centros de tratamiento de hemofilia (HTC) financiados por el gobierno federal que se encuentran distribuidos por todo el país. Los HTC brindan atención integral por parte de hematólogos capacitados y otro personal profesional, incluidas enfermeras, fisioterapeutas, trabajadores sociales y, a veces, dentistas, dietistas y otros proveedores de atención médica.

      Un historial médico es importante para ayudar a determinar si a otros familiares se les ha diagnosticado un trastorno hemorrágico o si han experimentado síntomas. Se pueden solicitar pruebas que evalúen el tiempo de coagulación y la capacidad del paciente para formar un coágulo. Una prueba de factor de coagulación, llamada ensayo, determinará el tipo de hemofilia y su gravedad.

      Tratamiento

      El medicamento principal para tratar la hemofilia B es el producto FIX concentrado, llamado factor de coagulación o simplemente factor. Los productos de factor recombinante, que se desarrollan en un laboratorio mediante el uso de tecnología de ADN, excluyen el uso de mezclas de plasma de donantes de origen humano. Y aunque los productos FIX derivados de plasma todavía están disponibles, aproximadamente el 75% de la comunidad de hemofilia toma un producto FIX recombinante.

      Estas terapias de factor se infunden por vía intravenosa a través de una vena en el brazo o un puerto en el pecho. El Consejo Asesor Médico y Científico (MASAC) de la Fundación Nacional de Hemofilia fomenta el uso de productos de factores de coagulación recombinantes porque son más seguros. Su médico o su HTC le ayudarán a decidir cuál es el adecuado para usted.

      Los pacientes con hemofilia grave pueden estar en un régimen de tratamiento de rutina, llamado profilaxis, para mantener suficiente factor de coagulación en el torrente sanguíneo para prevenir hemorragias. MASAC recomienda la profilaxis como terapia óptima para los niños con hemofilia B grave.

      El ácido aminocaproico es un antifibrinolítico que previene la descomposición de los coágulos sanguíneos. A menudo se recomienda antes de procedimientos dentales y para tratar hemorragias nasales y bucales. Se toma por vía oral, en forma de tableta o líquido. MASAC recomienda que se tome una dosis de factor de coagulación primero para formar un coágulo, luego ácido aminocaproico, para preservar el coágulo y evitar que se descomponga prematuramente.

      Viviendo con hemofilia B

      Hay mucho que saber sobre cómo vivir con un trastorno hemorrágico como la hemofilia B. Visite el NHF Pasos para vivir para explorar recursos, herramientas, consejos y videos sobre cómo vivir con hemofilia A en todas las etapas de la vida. Organizado por etapas de la vida, Steps for Living brinda información sobre cómo reconocer los signos de hemorragias en los niños, ayuda para resolver problemas escolares, cómo hacer ejercicio de manera segura, ayudar a los adolescentes a controlar su trastorno hemorrágico, información sobre adaptaciones en el lugar de trabajo y mucho más. Hay listas de verificación, kits de herramientas, videos y más descargables.


      Contenido

      En cuanto a los síntomas de la hemofilia A, existen episodios hemorrágicos internos o externos. Las personas con hemofilia más grave sufren hemorragias más graves y frecuentes, mientras que otras con hemofilia leve suelen sufrir síntomas más leves, excepto después de una cirugía o un traumatismo grave. Los hemofílicos moderados tienen síntomas variables que se manifiestan a lo largo de un espectro entre formas graves y leves. [1]

      El sangrado prolongado por una venopunción o un pinchazo en el talón es otro signo temprano común de hemofilia; estos signos pueden llevar a análisis de sangre que indiquen hemofilia. [5] En otras personas, especialmente aquellas con hemofilia moderada o leve, cualquier trauma conducirá a la primera sangrar. La hemofilia aumenta considerablemente el riesgo de hemorragia prolongada por lesiones comunes o, en casos graves, la hemorragia puede ser espontánea y sin una causa obvia. El sangrado puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo, el sangrado superficial como el causado por abrasiones o laceraciones superficiales puede prolongarse y la costra puede romperse fácilmente debido a la falta de fibrina, lo que puede causar un nuevo sangrado. [1] Si bien el sangrado superficial es problemático, algunos de los sitios más graves de sangrado son: [6]

      Las hemorragias musculares y articulares, o hemartrosis, son indicativas de hemofilia, [7] mientras que las hemorragias del tracto digestivo y cerebrales también son relevantes para otros trastornos de la coagulación. Aunque por lo general no pone en peligro la vida, el sangrado articular es uno de los síntomas más graves de la hemofilia. Las hemorragias repetidas en una cápsula articular pueden causar daño articular permanente y desfiguración, lo que resulta en artritis crónica y discapacidad. El daño articular no es el resultado de la sangre en la cápsula, sino el proceso de curación. Cuando la sangre en la articulación es degradada por enzimas en el cuerpo, el hueso en esa área también se degrada, esto ejerce mucho dolor sobre la persona afectada por la enfermedad. [ cita médica necesaria ]

      Complicaciones Editar

      Un enigma terapéutico es el desarrollo de inhibidor anticuerpos contra el factor VIII debido a infusiones frecuentes. Estos se desarrollan cuando el cuerpo reconoce el factor VIII infundido como extraño, ya que el cuerpo no produce su propio Copiar. En estos individuos, el factor VII activado, un precursor del factor VIII en la cascada de la coagulación, se puede infundir como tratamiento para la hemorragia en individuos con hemofilia y anticuerpos contra el factor VIII de reemplazo. [1] [8]

      Manifestaciones orales Editar

      Las manifestaciones orales se caracterizan por hemorragias frecuentes de múltiples sitios, que con frecuencia se ven como hemorragias gingivales y posextracción. Los síntomas dependen de la gravedad de la hemofilia. En el caso de hemofilia grave, los pacientes pueden quejarse de múltiples episodios de hemorragia oral a lo largo de su vida. Se considera que los pacientes con hemofilia son un grupo especial de pacientes, ya que los procedimientos que se realizan de forma rutinaria pueden ser fatales en ellos. Se observó que casi el 14% de todos los pacientes con hemofilia y el 30% de los casos con un tipo leve de hemofilia han sido diagnosticados precozmente después de un episodio de hemorragia oral grave, de los cuales los sitios más comunes fueron el frenillo labial y la lengua. [9]

      La hemofilia A se hereda como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X. Ocurre en machos y hembras homocigotas (lo cual solo es posible en las hijas de un macho hemofílico y una portadora o hembra hemofílica [10]). Sin embargo, se sabe que la hemofilia A leve ocurre en mujeres heterocigotas debido a la inactivación de X, por lo que se recomienda medir los niveles de factor VIII y IX en todos los portadores conocidos o potenciales antes de la cirugía y en caso de hemorragia clínicamente significativa. [1] [11]

      Aproximadamente el 5-10% de las personas con hemofilia A se ven afectadas porque producen una versión disfuncional de la proteína del factor VIII, mientras que el resto se ve afectado porque producen el factor VIII en cantidades insuficientes (deficiencia cuantitativa). [11] De los que tienen una deficiencia grave (definida como & lt1% de actividad del factor VIII), el 45-50% tienen la misma mutación, una inversión dentro del gen del factor VIII que da como resultado la eliminación total de la producción de proteínas. [11]

      Dado que ambas formas de hemofilia pueden ser causadas por una variedad de mutaciones diferentes, el diagnóstico y la clasificación iniciales se realizan midiendo la actividad de las proteínas en lugar de mediante pruebas genéticas, aunque se recomiendan las pruebas genéticas para las pruebas de los miembros de la familia una vez que se identifica un caso conocido de hemofilia. . [1] [11] Aproximadamente el 30% de los pacientes no tienen antecedentes familiares, presumiblemente, su enfermedad es causada por nuevas mutaciones. [12]

      El diagnóstico de hemofilia A puede sospecharse ya que las pruebas de coagulación revelan un aumento del tiempo de tromboplastina parcial (PTT) en el contexto de un tiempo de protrombina (PT) y tiempo de hemorragia normales. Las pruebas PTT son el primer análisis de sangre que se realiza cuando está indicada la hemofilia. [13] Sin embargo, el diagnóstico se realiza en presencia de niveles muy bajos de factor VIII. Con frecuencia hay antecedentes familiares, aunque no son esenciales. Recientemente, se han puesto a disposición pruebas genéticas para determinar el riesgo de una persona de desarrollar o transmitir hemofilia. El diagnóstico de hemofilia A también incluye un nivel de gravedad, que puede variar de leve a grave según la cantidad de factor VIII activo y funcional detectado en la sangre. Los niveles de factor VIII no suelen cambiar a lo largo de la vida de una persona. La hemofilia A grave es la gravedad más común y se presenta en la mayoría de las personas afectadas. Las personas con hemofilia leve a menudo experimentan pocos o ningún episodio de hemorragia, excepto en el caso de un traumatismo grave (es decir, extracción de dientes o cirugía). [1]

      Severidad Editar

      Existen numerosas mutaciones diferentes que pueden causar hemofilia A, debido a diferencias en los cambios en el gen del factor VIII (y la proteína resultante). Las personas con hemofilia a menudo tienen algún nivel de factor de coagulación activo. Las personas con menos del 1% de factor activo se clasifican como personas con hemofilia severa, aquellos con 1–5% de factor activo tienen hemofilia moderada, y aquellos con hemofilia leve tienen entre el 5 y el 40% de los niveles normales de factor de coagulación activo. [14]

      Diagnóstico diferencial Editar

      Dos de los diagnósticos diferenciales más comunes son la hemofilia B, que es una deficiencia del factor IX, y la enfermedad de von Willebrand, que es una deficiencia del factor de von Willebrand (necesario para el correcto funcionamiento del factor VIII [15]). También se considera la hemofilia C. [3]

      Con respecto al tratamiento de este trastorno genético, la mayoría de las personas con hemofilia grave requieren una suplementación regular con factor VIII recombinante o concentrado en plasma por vía intravenosa. El régimen de tratamiento preventivo es muy variable y se determina individualmente. [6] En los niños, puede ser necesario insertar un puerto intravenoso de fácil acceso [16] para minimizar la canulación intravenosa traumática frecuente. Estos dispositivos han hecho que la profilaxis de la hemofilia sea mucho más fácil para las familias debido a los problemas de encontrando una vena para infusión se eliminan varias veces a la semana. Sin embargo, existen riesgos relacionados con su uso, el más preocupante es el de infección, los estudios difieren pero algunos muestran una alta tasa de infección. [17] Estas infecciones generalmente se pueden tratar con antibióticos por vía intravenosa, pero a veces es necesario retirar el dispositivo. [18] Además, hay otros estudios que muestran un riesgo de formación de coágulos en la punta del catéter, lo que lo vuelve inútil. Algunas personas con hemofilia grave, y la mayoría con hemofilia moderada y leve, solo reciben tratamiento según sea necesario sin un programa profiláctico regular. [19] Los hemofílicos leves a menudo controlan su afección con desmopresina, un fármaco que libera el factor VIII almacenado en las paredes de los vasos sanguíneos. [20]

      Consideraciones dentales Editar

      El bloqueo del nervio alveolar inferior solo debe administrarse después de elevar los niveles de factor de coagulación mediante la terapia de reemplazo adecuada, ya que existe el riesgo de hemorragia en los músculos junto con un posible compromiso de las vías respiratorias debido a un hematoma en el espacio retromolar o pterigoideo. Debe considerarse la técnica intraligamentaria o interósea en lugar del bloqueo mandibular. La articaína se ha utilizado como infiltración bucal para anestesiar los molares inferiores. Una infiltración lingual también requiere un reemplazo de factor apropiado, ya que la inyección se realiza en un área con un rico plexo de vasos sanguíneos y la aguja no está adyacente al hueso. [21]

      Terapia genética Editar

      En diciembre de 2017, se informó que los médicos habían utilizado una nueva forma de terapia génica para tratar la hemofilia A. [22] [23] [24]

      Anticuerpos monoclonales Editar

      La FDA aprobó el anticuerpo monoclonal emicizumab en 2017 para el tratamiento de la hemofilia A. [25]

      Dos estudios holandeses han seguido a pacientes con hemofilia durante varios años. [26] [27] Ambos estudios encontraron que las infecciones virales eran comunes en los hemofílicos debido a las frecuentes transfusiones de sangre que los ponen en riesgo de contraer infecciones transmitidas por la sangre, como el VIH, la hepatitis B y la hepatitis C. En el último estudio que siguió a los pacientes de 1992 a 2001, la esperanza de vida de los hombres era de 59 años. Si se excluyen los casos con infecciones virales conocidas, la esperanza de vida es de 72 años, cercana a la de la población general. 26% de los casos murieron de SIDA y 22% de hepatitis C. [27] Sin embargo, estas estadísticas de pronóstico no son confiables ya que ha habido una mejora notable en el control de infecciones y la eficacia de los medicamentos antirretrovirales desde que se realizaron estos estudios. [ cita necesaria ]

      La hemofilia A ocurre en aproximadamente 1 de cada 5.000 hombres, [11] mientras que la incidencia de hemofilia B es de 1 en 30.000 en la población masculina, [11] de estos, el 85% tiene hemofilia A y el 15% tiene hemofilia B. [11]


      ¿Quién y cuándo fue el primer ser humano diagnosticado con hemofilia o considerado portador? - biología

      Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC):

      ¿Qué es la hemofilia A?


      La hemofilia A, también llamada deficiencia del factor VIII (8) o hemofilia clásica, es un trastorno genético causado por la falta o defecto del factor VIII (FVIII), una proteína de la coagulación. Aunque se transmite de padres a hijos, aproximadamente 1/3 de los casos encontrados no tienen antecedentes familiares previos.


      Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU., La hemofilia ocurre en aproximadamente 1 de cada 5,617 nacimientos de varones vivos. Hay entre 30.000 y 33.000 hombres con hemofilia en los EE. UU. *. Más de la mitad de las personas diagnosticadas con hemofilia A tienen la forma grave. La hemofilia A es cuatro veces más común que la hemofilia B. La hemofilia afecta a todas las razas y grupos étnicos.

      La genética de la hemofilia

      La hemofilia A es una enfermedad hereditaria, lo que significa que se transmite de padres a hijos. Los cromosomas X e Y se denominan cromosomas sexuales. El gen de la hemofilia se encuentra en el cromosoma X. La hemofilia se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X. Las hembras heredan dos cromosomas X, uno de su madre y otro de su padre (XX). Los hombres heredan un cromosoma X de su madre y un cromosoma Y de su padre (XY).Eso significa que si un hijo hereda un cromosoma X portador de hemofilia de su madre, tendrá hemofilia. También significa que los padres no pueden transmitir la hemofilia a sus hijos.

      Pero debido a que las hijas tienen dos cromosomas X, incluso si heredan el gen de la hemofilia de su madre, lo más probable es que hereden un cromosoma X sano de su padre y no tengan hemofilia. Una hija que hereda un cromosoma X que contiene el gen de la hemofilia se llama portadora. Ella puede transmitir el gen a sus hijos. Muchas mujeres que portan el gen de la hemofilia también tienen una expresión de factor baja, lo que puede resultar en sangrado menstrual abundante, fácil formación de moretones y hemorragias articulares. Algunas mujeres que tienen el gen de la hemofilia tienen una expresión del factor lo suficientemente baja como para ser diagnosticadas con hemofilia.


      Para una mujer portadora, hay cuatro resultados posibles para cada embarazo:
      1. Una niña que no es portadora
      2. Una niña portadora
      3. Un niño sin hemofilia
      4. Un niño con hemofilia

      Gravedad


      (desglose porcentual de la población general con hemofilia por gravedad)

      • Grave (niveles de factor inferiores al 1%) representan aproximadamente el 60% de los casos
      • Moderado (niveles de factor de 1-5%) representan aproximadamente el 15% de los casos
      • Leve (niveles de factor del 6% al 30%) representan aproximadamente el 25% de los casos

      ¿Cuáles son los síntomas de la hemofilia A?

      Las personas con hemofilia A sangran más tiempo que otras personas. Las hemorragias pueden ocurrir internamente, en las articulaciones y los músculos, o externamente, por cortes menores, procedimientos dentales o lesiones. La frecuencia con la que una persona sangra y la gravedad de esas hemorragias depende de la cantidad de FVIII que una persona produce de forma natural.


      Los niveles normales de FVIII oscilan entre el 50% y el 150%. Los niveles por debajo del 50%, o la mitad de lo que se necesita para formar un coágulo, determinan los síntomas de una persona.


      • Hemofilia A leve: 6% hasta 49% de FVIII en la sangre. Las personas con hemofilia A leve generalmente experimentan sangrado solo después de una lesión grave, un traumatismo o una cirugía. En muchos casos, la hemofilia leve no se diagnostica hasta que una lesión, una cirugía o una extracción dental provocan un sangrado prolongado. Es posible que el primer episodio no ocurra hasta la edad adulta. Las mujeres con hemofilia leve a menudo experimentan sangrado menstrual abundante y pueden sufrir hemorragias (sangrar mucho) después del parto.
      • Hemofilia A moderada: 1% hasta 5% de FVIII en la sangre. Las personas con hemofilia A moderada tienden a tener episodios hemorrágicos después de las lesiones.
      • Hemofilia A severa & lt1% de FVIII en la sangre. Las personas con hemofilia A severa experimentan sangrado después de una lesión y pueden tener episodios frecuentes de sangrado espontáneo (hemorragias que ocurren sin una causa obvia) a menudo en las articulaciones y los músculos. A muchos hombres con hemofilia grave se les diagnostica un sangrado después de la circuncisión.

      Diagnóstico de hemofilia A

      Los médicos realizarán pruebas que evalúan cuánto tiempo tarda la sangre en coagularse para determinar si alguien tiene hemofilia. Una prueba de factor de coagulación, llamada ensayo, mostrará el tipo de hemofilia y la gravedad, o cuánto factor de coagulación produce la persona por sí sola.
      La mayoría de las personas que tienen antecedentes familiares de hemofilia pedirán que sus bebés varones se realicen una prueba poco después del nacimiento para ver si tienen hemofilia. Si no hay antecedentes familiares de hemofilia, las personas a menudo notan sangrado que tarda más en detenerse o muchos hematomas. A muchos bebés que nacen con hemofilia grave se les diagnostica si hay sangrado prolongado después de la circuncisión.

      Para las niñas, a menudo es necesario ver un empeoramiento de los síntomas para que comience el proceso de diagnóstico. La mayoría de las niñas no se someten a pruebas de hemofilia antes de la pubertad. Los períodos abundantes son un síntoma de un trastorno hemorrágico en mujeres y niñas. Si hay antecedentes familiares conocidos, es importante vigilar los síntomas. Se recomienda que las mujeres que tienen antecedentes familiares de hemofilia se hagan la prueba antes de quedar embarazadas, para ayudar a prevenir complicaciones durante el parto.


      El mejor lugar para diagnosticar y tratar a los pacientes con hemofilia es uno de los centros de tratamiento de la hemofilia (HTC) financiados por el gobierno federal que se encuentran distribuidos por todo el país. Los HTC brindan atención integral por parte de hematólogos capacitados y otro personal profesional, incluidos enfermeros, fisioterapeutas, trabajadores sociales y, a veces, dentistas, dietistas y otros proveedores de atención médica, incluidos laboratorios especializados para pruebas de laboratorio más precisas.

      ¿Cómo se trata la hemofilia A?

      La mayoría de los tratamientos para la hemofilia A se enfocan en reemplazar la proteína faltante, FVIII (8), para que una persona pueda formar un coágulo y así reducir o eliminar las hemorragias asociadas con el trastorno. Los tratamientos que funcionan para prevenir el sangrado a través de nuevos mecanismos han salido al mercado recientemente o se encuentran en ensayos clínicos. Las personas con hemofilia A tienen varias opciones de medicamentos para el tratamiento.


      El medicamento principal para tratar la hemofilia A es un producto concentrado de FVIII, llamado factor de coagulación o simplemente factor. Hay dos tipos de factores de coagulación: derivados del plasma y recombinantes. El factor derivado del plasma se elabora a partir de plasma humano. Los productos de factor recombinante se desarrollan en un laboratorio mediante el uso de tecnología de ADN. Si bien los productos de FVIII derivados de plasma todavía están disponibles, aproximadamente el 75% de la comunidad de hemofilia toma un producto de FVIII recombinante.


      Estas terapias de factor se inyectan en una vena (llamada "infusión") en el brazo o la mano, oa través de un puerto en el pecho. El Consejo Asesor Médico y Científico de la NHF (MASAC) fomenta el uso de productos de factores de coagulación recombinantes en lugar de los derivados del plasma porque son más seguros contra los virus y enfermedades transmitidos por la sangre.


      Para mantener suficiente factor de coagulación en el torrente sanguíneo para prevenir hemorragias, a los pacientes con hemofilia grave generalmente se les prescribe un régimen de tratamiento regular, llamado profilaxis, o profilaxis para abreviar. Esto significa que una persona administrará su medicamento en un horario regular, por ejemplo, todos los días o día por medio, dependiendo de cuánto tiempo dure el factor en el cuerpo. MASAC recomienda la profilaxis como terapia óptima para todas las personas con hemofilia A grave.

      También se encuentran disponibles nuevos tratamientos que utilizan otras formas de prevenir hemorragias. Estos tratamientos se conocen como terapias de reemplazo sin factor. Una terapia disponible es el emicizumab, una proteína diseñada en laboratorio que actúa realizando una función clave en la cascada de coagulación que normalmente lleva a cabo la proteína FVIII. Se puede recetar como profilaxis de rutina para prevenir o reducir la frecuencia de episodios hemorrágicos en adultos y niños de todas las edades, recién nacidos y mayores, con hemofilia A con y sin inhibidores del factor VIII. Emicizumab no se infunde, sino que se inyecta debajo de la piel (por vía subcutánea).
      Es importante discutir todas las opciones de tratamiento con su médico o el personal de su HTC.

      DDAVP (acetato de desmopresina) es la versión sintética de vasopresina, una hormona antidiurética natural que ayuda a detener el sangrado. En pacientes con hemofilia leve, se puede utilizar para hemorragias articulares y musculares, hemorragias nasales y bucales, y antes y después de la cirugía. Viene en forma inyectable y en aerosol nasal. El fabricante del aerosol nasal DDAVP emitió un retiro de todos los productos de EE. UU. Y no espera comenzar a reabastecerse hasta 2022.


      El ácido aminocaproico previene la descomposición de los coágulos sanguíneos. A menudo se recomienda antes de procedimientos dentales y para tratar hemorragias nasales y bucales. Se toma por vía oral, en forma de tableta o líquido. MASAC recomienda que se tome una dosis de factor de coagulación primero para formar un coágulo, luego ácido aminocaproico, para preservar el coágulo y evitar que se descomponga prematuramente.

      El futuro del tratamiento de la hemofilia A

      Se están desarrollando muchos tratamientos nuevos para la hemofilia A, desde la terapia génica hasta nuevas terapias de reemplazo sin factor. Visite la sección Future Therapies para obtener información actualizada sobre la cartera de nuevas terapias, así como información extensa sobre el desarrollo de la terapia génica como tratamiento para la hemofilia.

      Viviendo con hemofilia A

      Hay mucho que saber sobre cómo vivir con un trastorno hemorrágico como la hemofilia A. Visite el NHF Pasos para vivir para explorar recursos, herramientas, consejos y videos sobre cómo vivir con hemofilia A en todas las etapas de la vida. Organizado por etapas de la vida, Pasos para vivir proporciona información sobre cómo reconocer los signos de hemorragias en los niños, ayuda para afrontar los problemas escolares, cómo hacer ejercicio de forma segura, cómo ayudar a los adolescentes a controlar su trastorno hemorrágico, información sobre adaptaciones en el lugar de trabajo y mucho más. Hay listas de verificación, kits de herramientas, videos y más descargables.


      Artículos científicos recientes

      Evaluación de los niveles de anticuerpos anti-factor VIII en pacientes con hemofilia A que reciben terapia de inducción de inmunotolerancia o agentes de derivación.
      Hemofilia 202027 (1): e40-e50. https://doi.org/10.1111/hae.14202
      Boylan B, Niemeyer GP, Werner B, Miller CH.
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      Hemofilia sin profilaxis: evaluación del rango de movimiento articular y actividad de los factores.
      Res Pract Thromb Haemost 20204 (6): 1035-1045. https://doi.org/10.1002/rth2.12347
      Wang M, Recht M, Iyer NN, Cooper DL, Soucie JM.
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      Satisfacción del paciente con la atención, los equipos y los servicios del Centro de tratamiento de hemofilia de EE. UU .: La primera encuesta nacional.
      Hemofilia 202026 (6): 991-998. https://doi.org/10.1111/hae.14176
      Riesgo B, Shearer R, Baker JR.
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      Evaluación del Programa de vigilancia de la hemofilia de los CDC y rsquos y la recopilación universal de datos mdash (1998 y ndash2011) y Community Counts (2011 y ndash2019), Estados Unidos.
      MMWR Surveill Summ 202069 (No. SS-5): 1 & ndash18. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.ss6905a1
      Schieve LA, Byams VR, Dupervil B, Oakley MA, Miller CH, Soucie JM, Abe K, Bean CJ, Hooper WC.
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      Tasas de incidencia de hemofilia entre hombres en los Estados Unidos basadas en la vigilancia realizada en centros especializados en el tratamiento de la hemofilia.
      Hemofilia 202026 (3): 487-493. https://doi.org/10.1111/hae.13998
      Soucie JM, Miller CH, Dupervil B, Le B, Buckner TW.
      [Leer ícono externo del artículo]

      Potencial del registro Community Counts para caracterizar los trastornos hemorrágicos raros.
      Hemofilia 201925 (6): 1045-1050. https://doi.org/10.1111/hae.13847
      Gupta S, Acharya S, Roberson C, Lail A, Soucie JM, Shapiro A.
      [Leer ícono externo del artículo]

      Vigilancia poblacional de la hemofilia y los resultados de los pacientes en Indiana utilizando múltiples fuentes de datos.
      Hemofilia 201925 (3): 456-462. https://doi.org/10.1111/hae.13734
      Okolo AI, Soucie JM, Grosse SD, Roberson C, Janson IA, Allen M, Shapiro AD.
      [Leer ícono externo del artículo]

      Sustitución de reactivos en el ensayo cromogénico Bethesda para inhibidores del factor VIII.
      Hemofilia 2019 25 (5): e342-e344. https://doi.org/10.1111/hae.13827
      Payne AB, Miller CH, Ellingsen D, Driggers J, Boylan B, Bean CJ.
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      Orígenes y organización del Taller sobre el estado de la ciencia del NHLBI: Generación de un plan nacional para futuras investigaciones sobre inhibidores del factor VIII.
      Hemofilia 201925 (4): 575-580. https://doi.org/10.1111/hae.13737
      Sabatino DE, Pipe SW, Nugent DJ, Soucie JM, Hooper WC, Hoots WK, DiMichele DM.
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      Efectos del tratamiento térmico preanalítico en ensayos de inhibidores del factor VIII (FVIII) sobre los niveles de anticuerpos del FVIII.
      Hemofilia 201824 (3): 487-491. https://doi.org/10.1111/hae.13435
      Boylan B, Miller CH.
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      Conteos comunitarios: evolución de un sistema nacional de vigilancia de los trastornos hemorrágicos.
      Am J Hematol 201893 (6): E137-E140. https://doi.org/10.1002/ajh.25076
      Manco-Johnson MJ, Byams VR, Recht M, Dudley B, Dupervil B, Aschman DJ, Oakley M, Kapica S, Voutsis M, Humes S, Kulkarni R, Grant AM U.S. Red de centros de tratamiento de hemofilia.
      [Leer el ícono externo del artículo] [Ver acceso a datos públicos]

      La frecuencia de hemorragias articulares y procedimientos en la hemofilia A no grave frente a B.
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      Factores de riesgo asociados con intervenciones ortopédicas invasivas en hombres con hemofilia inscritos en el programa Universal Data Collection (UDC) de 2000 a 2010.
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      Relevancia del traumatismo craneoencefálico por maltrato para las hemorragias intracraneales y los trastornos hemorrágicos.
      Pediatría 2018141 (5): e20173485. https://doi.org/10.1542/peds.2017-3485
      Anderst JD, Carpenter SL, Presley R, Berkoff MC, Wheeler AP, Sidonio RF, Soucie, JM.
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      Uso de profilaxis entre hombres con hemofilia B en los Estados Unidos.
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      Límite de detección y umbral de positividad del ensayo de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades para inhibidores del factor viii.
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      Los efectos de la enfermedad de las articulaciones, los inhibidores y otras complicaciones en la calidad de vida relacionada con la salud entre los hombres con hemofilia A grave en los Estados Unidos.
      Hemofilia 201723 (4): e287 y ndash e293. https://doi.org/10.1111/hae.13275
      Soucie JM, Grosse SD, Siddiqi A-E-A, Byams V, Thierry J, Zack MM, Shapiro A, Duncan N. Red de centros de tratamiento de hemofilia de EE. UU.
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      Uso de profilaxis, tasas de hemorragia y resultados conjuntos de la hemofilia 1999 y 2010: un proyecto de vigilancia.
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      Manco-Johnson MJ, Soucie JM, Gill JC Comité Conjunto de Resultados de la Recopilación Universal de Datos, Red de Centros de Tratamiento de Hemofilia de EE. UU.
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      Complicaciones de la hemofilia en bebés (primeros dos años de vida): un informe de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades del Sistema Universal de Recopilación de Datos.
      Hemofilia 201723 (2): 207-214. https://doi.org/10.1111/hae.13081
      Kulkarni R, Presley RJ, Lusher JM, Shapiro AD, Gill JC, Manco-Johnson M, Koerper MA, Abshire TC, DiMichele D, Hoots WK, Mathew P, Nugent DJ, Geraghty S, Evatt BL, Soucie JM.
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      Hombres con hemofilia grave en los Estados Unidos: análisis de cohortes de nacimiento de una gran base de datos nacional.
      Blood 2016127 (24): 3073-3081. https://doi.org/10.1182/blood-2015-10-675140
      Mazepa MA, Monahan PE, Baker JR, Riske BK, Soucie JM Red de centros de tratamiento de hemofilia de EE. UU.
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      Estudio de los perfiles de inmunoglobulina anti-factor IX en pacientes con hemofilia B utilizando un inmunoensayo basado en fluorescencia.
      J Thromb Haemost 201614 (10): 1931-1940. https://doi.org/10.1111/jth.13438
      Boylan B, Rice AS, Neff AT, Manco-Johnson MJ, Kempton CL, Miller CH Investigadores del estudio de investigación sobre inhibidores de la hemofilia.
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      Caracterización del perfil de inmunoglobulina anti-factor VIII en pacientes con hemofilia A mediante un inmunoensayo basado en fluorescencia.
      J Thromb Haemost 201513 (1): 47-53. https://doi.org/10.1111/jth.12768
      Boylan B, Rice AS, Dunn AL, Tarantino MD, Brettler DB, Barrett JC, Miller CH Investigadores del estudio de investigación sobre inhibidores de la hemofilia.
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      Hemofilia: La enfermedad real - Presentación de PowerPoint PPT

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      Una verdadera vergüenza: la hemofilia del príncipe Leopold y su efecto en la investigación médica

      A finales del siglo XIX, la hemofilia era una enfermedad increíblemente devastadora que mataba a personas tan altas en la sociedad como el príncipe Leopoldo, hijo de la reina Victoria de Gran Bretaña. El caso de hemofilia de Leopold, una enfermedad hereditaria en la que la sangre de un paciente no coagula la propiedad, parece haber llevado a un aumento en la investigación y comprensión de la hemofilia a fines del siglo XIX. Los descubrimientos de finales del siglo XIX y principios del XX sentaron las bases para que los futuros científicos desarrollaran tratamientos. Hoy en día, la hemofilia es una enfermedad menos devastadora y controlada casi por completo.

      La investigación sobre la naturaleza hereditaria de la hemofilia también puede haber aumentado la comprensión de las enfermedades hereditarias en general.Irónicamente, sin embargo, la característica hereditaria de la enfermedad de Leopold envolvió la enfermedad en la sociedad, ya que la Familia Real no quería que se conociera su sangre "contaminada". Pero debido a la posición prominente de Leopold en la sociedad como miembro de la Familia Real, su condición llamó más la atención sobre la enfermedad, lo que resultó en un aumento en las publicaciones en la década de 1880 y, finalmente, en más investigaciones hacia una cura. Este artículo describe la lucha de Leopold con la hemofilia y la vergüenza que le produjo a la Familia Real. Este documento también analiza los avances que ocurrieron después de la muerte de Leopold y sus implicaciones posteriores para el tratamiento de la hemofilia.

      Hemofilia del príncipe Leopoldo

      En el cuerpo normal, las lesiones en los vasos sanguíneos hacen que los factores de coagulación de la sangre se coagulen. En pacientes hemofílicos, esta coagulación no se produce correctamente, lo que provoca un sangrado excesivo.

      El príncipe Leopoldo, duque de Albany, fue el cuarto hijo de la reina Victoria. Nació en Londres el 7 de abril de 1853. Según la biógrafa de Leopold, Charlotte Zeepvat, le diagnosticaron hemofilia por primera vez en 1858 o 1859. Desde muy joven, Leopold comenzó a presentar síntomas de la enfermedad. Parecía físicamente débil y torpe y se magullaba con mucha facilidad. Además de la hemofilia, Leopold sufrió ataques epilépticos durante su vida.

      Cuando le diagnosticaron a Leopold, algunos médicos culparon de su enfermedad al uso de cloroformo de la reina Victoria durante el parto. Se trataba de un nuevo tipo de anestésico, y muchos creían, por razones religiosas o morales, que los cuerpos de las mujeres estaban destinados a soportar el dolor del parto sin anestesia (1).

      Es un hecho bien establecido, como lo demuestra la aparición de hemofilia en sus descendientes, que la reina Victoria era portadora de hemofilia. La reina debe haber recibido el gen de uno de sus padres o haber experimentado una mutación genética que la hizo portadora de hemofilia. La mayoría de los historiadores están de acuerdo en que Victoria adquirió el gen de la hemofilia a través de una mutación. Según Rosendaal, et al., la tasa de mutación para los machos normales que producen hijas portadoras es de dos a diez veces mayor que la tasa de mutación para las hembras normales que producen machos hemofílicos (2). De los otros ocho hijos de Victoria, dos de sus hijas, la princesa Alice y la princesa Beatriz, heredaron el gen de la hemofilia, que transmitieron a la familia real rusa y española (3). Esta evidencia indica que se produjo una mutación en el ADN de Victoria, que introdujo el gen en la Familia Real Británica (2).

      Los médicos del príncipe Leopoldo

      Si bien no existió ningún tratamiento para la hemofilia durante la vida de Leopold para aliviar su sufrimiento, médicos prominentes de este período, como Sir William Jenner, desempeñaron un papel importante en el intento de tratar a Leopold. Jenner era el médico personal de la Reina y también atendía a su esposo, el Príncipe Alberto, y a otros miembros de la Familia Real. Ayudó en el cuidado de la hemofilia de Leopold desde 1861 hasta la muerte de Leopold.

      Es muy probable que Jenner contribuyó al encubrimiento de la enfermedad de Leopold ya que tenía una estrecha relación personal con la Reina. Según el biógrafo de Victoria, Stanley Weintraub, "Jenner a menudo describía la salud de Victoria en un lenguaje que su empleador le puso en la boca" (4).

      Jenner también participó en la investigación de la patología de la hemofilia. Fue el segundo médico en estudiar los tejidos de las articulaciones de un hemofílico bajo un microscopio (5). Informó a la Sociedad Clínica de Londres en 1876 que la sangre hemofílica se coagulaba de manera particularmente lenta, pero que esto no podía explicar completamente la enfermedad porque los episodios hemorrágicos a veces ocurren espontáneamente en pacientes por lo demás sanos. Creía que los cuerpos de los hemofílicos producen sangre más rápidamente y tienen una gran cantidad de vasos sanguíneos pequeños. Además, el informe de Jenner muestra una incertidumbre sobre la naturaleza hereditaria de la enfermedad, porque en algunos casos, fue posible rastrear la hemofilia a través de varias generaciones, mientras que para otros pacientes no pudo encontrar antecedentes familiares de la enfermedad (6).

      Es importante señalar que a finales del siglo XIX, la información sobre ideas y descubrimientos médicos no se difundió bien entre los médicos, ni siquiera dentro de Londres. Si bien algunos médicos anteriores en Alemania, Estados Unidos e Inglaterra habían llegado a la conclusión de que la hemofilia era una enfermedad hereditaria, esta información no necesariamente llegó a Jenner. La difusión restringida de información impidió claramente el progreso médico en este período.

      La falta de certeza de Jenner sobre la naturaleza hereditaria de la hemofilia en su informe nos dice que existe una buena posibilidad de que la Familia Real no estuviera completamente consciente de esta importante característica de la enfermedad, o que Jenner no quería implicar a la familia de la Reina. Los miembros de la familia que sabían sobre la hemofilia de Leopold pueden haber mantenido la esperanza de que la enfermedad se aisló en el hijo menor de Victoria y no reaparecería en descendientes posteriores.

      John Wickham Legg, que estudió con Jenner, se desempeñó como médico personal de Leopold entre 1866 y 1867. Durante su formación médica, Legg había sido testigo de la muerte de un niño hemofílico a causa de una hemorragia nasal y, posteriormente, Legg desarrolló un gran interés en los trastornos hemorrágicos (7, 8). Legg solo se desempeñó como médico de Leopold durante un año, pero también mantuvo una estrecha relación con Leopold a lo largo de su carrera: en tiempos de la enfermedad grave de Legg, se solicitó la ayuda de Legg, y en ciertas ocasiones, Leopold pidió a Legg que pasara tiempo con él como un amigo (8).

      El trabajo más conocido de Legg es Tratado sobre la hemofilia, que publicó en 1872, apenas cinco años después de dejar de atender a Leopold. Este trabajo se convirtió en una de las fuentes de información más importantes sobre la hemofilia en el siglo XIX (7).

      El tratado de 158 páginas de Legg es una descripción general completa de toda la información disponible sobre la hemofilia durante este período de tiempo. Además de Inglaterra, Francia, Alemania y Estados Unidos, Legg escribió que en "el mundo civilizado, la enfermedad parece ser desconocida o ignorada" (9).

      Legg no retrató la hemofilia de una manera demasiado positiva. Escribió que si bien algunos médicos han afirmado que los hemofílicos tienen capacidades intelectuales especiales, él creía que esto era un mito. Además, escribió que los hemofílicos a veces parecían adoptar "características de mujer" debido a su incapacidad para participar en actividades deportivas u otras actividades activas (9).

      Legg informó que la hemorragia excesiva de los hemofílicos probablemente se debió a un problema con los vasos sanguíneos, más que con la sangre misma, aunque admitió que “la patología de la hemofilia aún está enterrada en la más profunda oscuridad” (9). Aún así, informó que los médicos alemanes en este período habían realizado análisis de sangre de pacientes hemofílicos y normales y habían medido la cantidad de agua, fibrina, albúmina y sales que contenía. Concluyeron que la composición sanguínea de los hemofílicos no era diferente a la de las personas sanas (9). Por lo tanto, estaba más inclinado a creer que la enfermedad surgía de algún tipo de variación de los vasos sanguíneos (9). Sin embargo, los estudios de los órganos de los hemofílicos después de la muerte, no mostraron anomalías, lo que llevó a una mayor confusión del tema de la patología (9).

      El tratado de Legg informó que lo más probable es que la hemofilia sea una enfermedad hereditaria, pero este hecho no era absolutamente cierto en todos los casos (9). Los casos en los que no encontró antecedentes de la enfermedad dentro de la familia del paciente fueron muy probablemente casos en los que la enfermedad no se había diagnosticado correctamente previamente o casos en los que la enfermedad surgió a partir de una mutación. Legg también reconoció el patrón común de hijas asintomáticas de hemofílicos que transmiten la enfermedad a sus hijos (9).

      Una faceta políticamente explosiva de este trabajo es la mención del matrimonio para hemofílicos. Legg escribió: “¿Debería permitirse casarse a un sangrante, o uno de una familia sangrante? Creo que si la persona misma es un sangrante, la cuestión del matrimonio no debería ser considerada. Es posible que sus hijos escapen de la enfermedad, pero es casi seguro que reaparecerá en los hijos de sus hijas. La perspectiva de la certeza de una enfermedad tan espantosa debe repeler a toda persona que piense correctamente de tal paso, incluso con un sacrificio tan grande para sí mismo y sólo parece necesario que se conozcan los hechos para evitar tales matrimonios entre las mejores clases. ”(9). Dado el amplio conocimiento de Legg sobre la hemofilia y su experiencia de primera mano con Leopold, no hay duda de que sabía que Leopold padecía hemofilia. Por lo tanto, es notable que al príncipe Leopold se le permitiera casarse, dado que al menos uno de sus médicos (y probablemente más) sabía que esto perpetuaría la hemofilia en la familia real británica.

      En cuanto al tratamiento, Legg adoptó una visión un tanto fatalista de la hemofilia. Advirtió contra cualquier extracción de sangre, cirugías mayores, amputaciones y climas fríos o húmedos. Dijo que la compresión de las heridas sangrantes, la aplicación de hielo en la herida y, a veces, la compresión de las arterias principales podrían ayudar a retrasar el sangrado, pero no se podía hacer mucho más para que la sangre de un hemofílico se coagulara más rápido. Recomendó que los hemofílicos pasaran el mayor tiempo posible en climas cálidos, una sugerencia que Leopold siguió tanto como le fue posible a lo largo de su vida (9). Sin embargo, en general, se pudo hacer muy poco para salvar a los hemofílicos de experiencias dolorosas y muertes prematuras. Legg escribió: “Difícilmente podría implicar una herencia de enfermedad más triste” (9). De hecho, la dolorosa muerte de Leopold vendría cuando solo tenía treinta años.

      Figura 1: En la década de 1880, la década de la muerte de Leopold, hubo un pico en el número de artículos publicados sobre la hemofilia en Gran Bretaña.

      Una historia de hemofilia antes del príncipe Leopoldo

      El conocimiento de la hemofilia que las revistas médicas resumieron en el siglo XIX fue producto de muchos siglos de informes sobre la enfermedad. Para revisar brevemente la comprensión histórica de la enfermedad, la primera mención de la hemofilia apareció en el siglo II d.C. en textos escritos por rabinos judíos. Hay pruebas de que dos rabinos eximieron a los niños de la circuncisión por temor a una hemorragia. En un caso, el rabino decidió que el tercer hijo de una mujer no necesitaba ser circuncidado porque los dos primeros habían muerto por hemorragia después de la circuncisión. En el otro caso, un niño no fue circuncidado porque tres de sus primos hermanos murieron a causa del procedimiento (10).

      Existen registros dispersos de machos desangrados hasta morir por pequeñas heridas de los siglos X y XII, así como algunas otras menciones de la enfermedad durante el período del Renacimiento, pero el reconocimiento definitivo de la enfermedad provino del médico estadounidense John Otto en 1803. Otto afirmó que las mujeres asintomáticas transmitían la enfermedad a sus hijos hemofílicos (11). El médico estadounidense John Hay proporcionó una confirmación adicional del patrón de transmisión de la hemofilia en 1813 (12). Luego, en 1820, el investigador y profesor de medicina alemán Christian Friedrich Nasse dio un relato preciso y detallado de varios aspectos de la hemofilia. Nasse es mejor conocido por confirmar el hecho de que solo los hombres contraen la enfermedad y las mujeres la transmiten, pero no muestran los síntomas clínicos. Este patrón de herencia se conoció como Ley de Nasse (13).

      J. Grandidier, un médico alemán, publicó el importante Muere Hamophilia, o muere Bluterkrankheit ("Hemofilia, o enfermedad de la sangre") en Leipzig en 1855 (8). Este trabajo sustancial fue un resumen de todos los conocimientos actuales sobre la enfermedad y afirmó que la hemofilia era la "más hereditaria de todas las enfermedades hereditarias" (13).

      El siguiente gran desarrollo fue el de Legg Tratado de hemofilia en 1872. En la década de 1880, la naturaleza hereditaria de la hemofilia era relativamente bien conocida y documentada. En 1881, Legg publicó un artículo titulado "Tejidos de un caso de hemofilia", en el que rastreó la enfermedad a lo largo de 200 años de historia familiar y confirmó además que las mujeres actuaban como portadoras, mientras que los hombres experimentaban los síntomas de la enfermedad. (14).

      La cuarta edición de John Syer Bristowe's Tratado de teoría y práctica de la medicina, publicado en 1882, enumeró la hemofilia por primera vez. También declaró que no se debería permitir que los sangrantes procreen (15).

      Aunque se publicaron muchos artículos sobre la hemofilia en este período, no existía una fuente central de información médica, por lo que no todos los médicos conocían los últimos avances en la investigación de la hemofilia. Esto condujo a una progresión más lenta porque los médicos a menudo repetían estudios o experimentos previos.

      Literatura médica sobre la hemofilia

      Las revistas médicas discuten la muerte de Leopold

      La repentina muerte del príncipe Leopold el 29 de marzo de 1884 en Cannes, Francia, se informó en todos los periódicos importantes del Reino Unido y en otros lugares, pero la conexión con la hemofilia no se publicó en general. Las revistas médicas prominentes también fueron prudentes sobre la hemofilia de Leopold, pero establecieron conexiones sutiles entre el Príncipe y la enfermedad, publicando artículos específicamente sobre la hemofilia en el momento de la muerte de Leopold.

      La lanceta, quizás la revista médica británica más conocida, publicó un obituario estándar en el número del 5 de abril de 1884 que era similar a los que aparecen en los periódicos generales. Los únicos comentarios relacionados con la medicina en este artículo se refieren al "dolor recurrente y el cansancio de una vida débil dignamente vivida de Leopold" (16). En el mismo número de La lanceta, hay un artículo de casi toda la página sobre la hemofilia, sin mencionar al príncipe Leopoldo (17). Es poco probable que los médicos no estuvieran al tanto de la condición de Leopold (muchos de los médicos de Leopold, incluidos Jenner y Legg, eran líderes en el campo de la investigación de la hemofilia y claramente habrían podido identificar los síntomas de Leopold como los de un hemofílico durante el tratamiento. ). Es más probable que los editores de La lanceta fueron respetuosos de la privacidad de la Familia Real.

      los Revista médica británica, otra importante revista médica, también publicó dos artículos en su número del 5 de abril de 1884 relacionados con el príncipe Leopoldo y la hemofilia. Uno es un simple anuncio de su muerte, que establece que justo antes de su muerte, estaba "respirando muy estertorosamente" y tenía una "convulsión, con la cara inclinada hacia un lado y las manos apretadas". Este artículo no contiene ninguna otra información médica y ninguna mención directa de la hemofilia, pero termina afirmando, “La enfermedad constitucional que sufrió es el tema de un líder en el actual miembro de la diario”(18). El artículo al que se refiere se titula "La diátesis hemorrágica". Los términos diátesis hemorrágica y hemofilia eran sinónimos a finales del siglo XIX y los dos términos se utilizan indistintamente en todo el artículo. Este artículo comienza afirmando: "El reciente duelo de la Familia Real, naturalmente, dirigirá la atención del público médico hacia el afecto constitucional al que estaba sujeto el ilustre fallecido". El artículo continúa dando una última palabra sobre la muerte de Leopold como consecuencia de una caída debido a una debilidad en su rodilla probablemente causada por la hemofilia y una complicación intracraneal que surgió de esta caída (19).

      A partir de estos artículos, queda claro que el público médico conocía la hemofilia de Leopold. Los editores de estas revistas probablemente asumieron que los médicos tendrían especial curiosidad por una enfermedad que recientemente había matado a un miembro de la sociedad de tan alto perfil.

      Cúspide de la década de 1880 en artículos de revistas sobre hemofilia

      En la década de 1880, la década de la muerte de Leopold, hubo un gran aumento en el volumen de literatura publicada sobre la hemofilia en el Reino Unido (Figura 1). De los artículos publicados en la década de 1880, la gran mayoría eran estudios de casos en lugar de revisiones de la literatura actual (20, 21). Diecinueve de los artículos publicados en la década de 1880 mencionaron la naturaleza hereditaria de la hemofilia y dieciséis no. Esto indica un conocimiento generalizado de la hemofilia, pero como se mencionó anteriormente, durante este período la información médica no se difundió bien, por lo que es posible que muchos médicos no supieran acerca de la naturaleza hereditaria de la enfermedad.

      Durante la década de 1880, los médicos comenzaron a especular sobre las causas de la hemofilia a un nivel más científico. En el Revista médica británica En 1882, C. Francis teorizó que la hemorragia excesiva podría surgir debido a la falta de fibrina en la sangre, lo que inhibiría la capacidad de la sangre para coagularse. En La lanceta en 1886, T. Oliver planteó una hipótesis sobre el mecanismo que condujo a la hemofilia. Escribió: "En lo que respecta a la patología de la enfermedad, creo que el estado de la sangre y los vasos sanguíneos y una acción de control defectuosa por parte de los centros vaso-motores son los factores importantes en su causa". De manera similar, Legg teorizó que la enfermedad surgió de vasos sanguíneos poco desarrollados (8). Aunque los médicos del siglo XX descubrieron que las dos últimas ideas estaban lejos de ser ciertas, el hecho de que los médicos estuvieran tratando de encontrar explicaciones científicas marcó un progreso en el campo de la hemofilia. Aún así, estaban lejos de tener una comprensión completa de la hemofilia.

      Avances en la investigación de la hemofilia después de la muerte de Leopold

      En la década que siguió a la muerte de Leopold, se produjeron avances importantes en el tratamiento de la hemofilia. Sir Almoth Wright, un científico médico inglés, hizo una gran contribución al tratamiento de la hemofilia a través de su investigación sobre la coagulación de la sangre. Wright demostró en 1891 que la sangre de los hemofílicos tenía un tiempo de coagulación más prolongado que la sangre normal debido a una deficiencia de calcio en la sangre. Recomendó las sales de calcio como posible tratamiento. Investigaciones posteriores mostraron que el calcio, de hecho, no tenía nada que ver con la coagulación de la sangre, sino que una deficiencia de ciertas proteínas sanguíneas hace que la sangre hemofílica se coagule más lentamente, pero Wright todavía puede destacarse por sus experimentos en la medición de los tiempos de coagulación (22).

      Siguiendo el trabajo de Wright, en 1910, el médico y científico escocés Thomas Addis informó que la hemofilia surgió debido a una "anomalía en la naturaleza de la coagulación [que] surge como resultado directo de la gran prolongación del tiempo requerido para que la coagulación se complete" (23). En el transcurso del año siguiente, Addis demostró que una enzima sanguínea llamada protrombina, derivada de la sangre normal, podría usarse para coagular más rápidamente la sangre hemofílica (10).

      En 1911, William Bulloch y Paul Fildes produjeron las partes V y VI del volumen uno de la Tesoro de la herencia humana, que comprende una bibliografía de 949 piezas de literatura sobre hemofilia en varios idiomas diferentes, así como 235 genealogías de familias de hemofílicos (24). Bulloch y Fildes definieron los síntomas de la hemofilia en términos simples y directos: “una heredado tendencia en machos para sangrar. " La pequeña cantidad de comentarios que Bulloch y Fildes proporcionaron sobre esta enfermedad no fue optimista. Los autores aún consideraban que la hemofilia era completamente devastadora, tal como lo había sido unas décadas antes cuando Leopold estaba vivo. Al resumir los efectos de la hemofilia, escribieron: “La enfermedad es hereditaria y, con el paso del tiempo, se desarrolla una actitud de fatalismo hacia los recursos de la medicina. Los esfuerzos del médico o del cirujano por contener las hemorragias deben tener un efecto aterrador y dejar un recuerdo imborrable ”(13).

      En la década de 1930, los médicos comenzaron a usar plasma de pacientes sanos para tratar hemofílicos y en 1944, un bioquímico estadounidense llamado Edwin Cohn inventó el fraccionamiento de plasma para separar el plasma en sus componentes individuales. Poco después, los hemofílicos comenzaron a ser tratados solo con factor VIII, que los investigadores habían identificado como el factor de coagulación específico que faltaba en la sangre de la mayoría de los hemofílicos. No fue hasta la década de 1960 que el fraccionamiento de plasma se comercializó y estuvo disponible a gran escala. En la década de 1970, los hemofílicos podían inyectarse estas proteínas cada vez que comenzaban a sangrar. Ahora, las proteínas se administran a los hemofílicos de manera profiláctica (antes de que tengan cualquier tipo de accidente que comience a sangrar) para que en general puedan tener estilos de vida normales y activos (25, 26, 27).

      La hemofilia devastó a Leopold y a la familia real y provocó la muerte prematura del príncipe. Sin embargo, su muerte no fue en vano. Aceleró la investigación sobre la hemofilia y, en la segunda mitad del siglo XX, esta enfermedad previamente mortal estaba completamente controlada por proteínas sanguíneas inyectables. Pero la investigación sobre la hemofilia no ha terminado. Según una revisión reciente, en un futuro próximo, “es probable que la hemofilia sea la primera afección genética grave común que se cure mediante terapia génica” (28). La aparición de la hemofilia en la familia real británica aumentó la atención prestada a la enfermedad por la comunidad médica de Gran Bretaña a fines del siglo XIX, y es poco probable que la investigación posterior hubiera progresado tan rápido como lo hizo si el príncipe Leopold no hubiera tenido la enfermedad. .


      La hemofilia en las tradiciones y los genomas judíos.

      "Si los asesores de la Casa Real de Rusia, descendientes de la reina Victoria, hubieran estado igualmente bien informados [como lo fue el Talmud], ¡el curso de la historia moderna europea podría haber sido bastante diferente!" (JOSÉ 2010). Esta declaración de The British Journal of General Practice se refiere a la hemofilia, una enfermedad hemorrágica que devastó a la realeza europea en los siglos XIX y XX. (1) La hemofilia es un trastorno de la coagulación de la sangre asociado con mutaciones genéticas que dan como resultado la deficiencia de proteínas sintetizadas en el hígado que son esenciales para la función normal de coagulación de la sangre. Este trastorno tiene un significado único para las tradiciones judías en una variedad de formas. Muchos libros de texto de hematología y medicina reconocen que la primera descripción registrada de hemofilia y enfermedades de transmisión genética se encuentra en el Talmud (ARCECI et al.2008 EMERY 1968 KELLY 2012 KUMAR y WEATHERALL 2008 SNUSTAD y SIMMONS 2003 STURGIS 1955). La Halajá (ley judía) delibera ampliamente sobre cómo la hemofilia afecta la obligación judía de circuncidar a un bebé varón de ocho días. Genéticamente, las poblaciones judías poseen mutaciones únicas que causan hemofilia que brindan una ventana interesante a su historia y literatura tempranas. Un estudio de esta patología proporcionará información sobre las discusiones talmúdicas sobre el trastorno hemorrágico y facilitará una comprensión más amplia de la interfaz entre las tradiciones judías y la medicina moderna.

      Cuando se rompen las paredes de los vasos sanguíneos, el cuerpo utiliza varios mecanismos para restaurar la hemostasia. Tras la rotura de los vasos sanguíneos, las células del músculo liso que forman las paredes vasculares se contraen y reducen la pérdida de sangre durante un corto período de tiempo, lo que le da al cuerpo un tiempo precioso para iniciar métodos de hemostasia más eficaces. Las plaquetas, que son fragmentos de células anucleadas derivados de megacariocitos formados en la médula ósea, taponan la ruptura al agregarse y adherirse al vaso sanguíneo roto. Un tapón de plaquetas es temporal, ya que es demasiado débil y poco sistemático para funcionar como una barrera hemorrágica permanente. La siguiente etapa de la respuesta de coagulación implica la activación de una cadena compleja de reacciones enzimáticas conocida como cascada de coagulación sanguínea; estas reacciones implican a más de veinte proteínas diferentes (CARSON-DEWITT 2004) y culminan en la formación de una cadena más resistente, insoluble y bien organizada. tapón hecho de una proteína similar a un hilo llamada fibrina. Este coágulo permanece en su lugar hasta que el cuerpo repara los tejidos subyacentes (TORTORA y DERRICKSON 2009) y posteriormente es disuelto por la plasmina y el sistema de lisis sanguíneo.

      La hemofilia es una enfermedad genética caracterizada por la deficiencia de proteínas cruciales para la coagulación de la sangre. Hay muchas formas de hemofilia y cada tipo afecta factores de coagulación específicos. La hemofilia a es el resultado de mutaciones de un gen asociado con la producción del factor viii, una proteína de la cascada de coagulación sanguínea. La hemofilia b está asociada con mutaciones de un gen asociado con el factor IX. La hemofilia ayb es el resultado de más de mil mutaciones diferentes, incluidas inserciones, deleciones y mutaciones sin sentido y sin sentido, y su gravedad varía mucho entre estas mutaciones (KAUSHANSKY y WILLIAMS 2010). La hemofilia ayb son las formas más prevalentes de hemofilia y representan el 80 y el 20 por ciento de los casos de hemofilia, respectivamente (KNOBE y Berntorp 2011). También hay muchos trastornos de la coagulación adquiridos, que son más frecuentes y complejos que la variación genética (HANDIN 1998). La hemofilia se diagnostica examinando los antecedentes familiares o, en la actualidad, mediante la evaluación en plasma de laboratorio de los niveles de los factores de coagulación VII, IX y XI.

      GENES RECESIVOS VINCULADOS AL SEXO

      La hemofilia ayb son enfermedades genéticas que tienen un patrón de herencia único debido a su localización en el cromosoma X. Mientras que todos los óvulos femeninos contienen un cromosoma X, un macho produce tanto espermatozoides portadores de X como espermatozoides que portan Y, en igual número (Figura 1).

      Un hijo que heredó un cromosoma X con un gen defectuoso necesario para la coagulación de la sangre sufrirá hemofilia. Sin embargo, una hija que heredó solo un cromosoma X defectuoso todavía tiene un cromosoma X correspondiente que funciona normalmente y será asintomática o levemente sintomática (Babul-Hirji et al. 2007). Debido a una esperanza de vida más corta para un hombre completamente hemofílico, especialmente en tiempos premodernos, la enfermedad se transmite típicamente a través de una mujer portadora asintomática.

      EL TALMUD Y LA HEMOFILIA

      Un pasaje del Talmud sobre las leyes de la hazaká (eventos recurrentes que establecen la presunción de ocurrencia futura) parece describir la hemofilia y su patrón hereditario único:

      . porque fue enseñado: si ella circuncidó a su primer hijo y él murió, y luego al segundo que también murió, no debe circuncidar a su tercer hijo, según dictaminó el rabino Yehudah Ha'Nasi. Rabí Shimon ben Gamliel dijo: Ella circuncida al tercero, pero no debe circuncidar al cuarto. Ven y escucha: Rabí Hiyya ben Abba dijo en nombre de Rabí Yohanan: Una vez sucedió con cuatro hermanas en Séforis que cuando la primera [hermana] circuncidaba a su hijo, él murió cuando la segunda [circuncidaba a su hijo], también murió y cuando el tercero [circuncidó a su hijo], también murió. El cuarto vino a Rabí Shimon ben Gamliel, quien le dijo: "No debes circuncidar". con respecto a la circuncisión, se puede entender [por qué la operación pone en peligro a algunos niños y no a otros] ya que una familia puede sangrar profusamente mientras que otra familia puede sangrar levemente (TALMUD YEVAMOT 64B).

      El trastorno hemorrágico descrito en este pasaje se correlaciona con la descripción moderna de la hemofilia y se cita ampliamente en libros de texto y artículos de investigación como la primera descripción registrada de la hemofilia (CAHILL y COLVIN 1997 FRANCHINI y MANNUCCI 2012 KAUSHANSKY y WILLIAMS 2010 Ponder 2011 ROSNER 1998). Además, la herencia materna de la enfermedad implícita en la discusión talmúdica está confirmada por la genética moderna (MASSRY et al. 1997 RAABE 2008), aunque algunas autoridades halájicas posteriores, en particular Shulhan Arukh, aplicaron o extendieron este principio a los hermanos paternos.

      La descripción talmúdica de la hemofilia se adelantó dos milenios a su tiempo, ya que la primera descripción moderna se registró en 1803 (INGRAM 1976). Quizás los eruditos talmúdicos estaban en una buena posición para notar este trastorno y sus patrones hereditarios empíricamente porque la práctica judía universal de la circuncisión en el octavo día después del nacimiento facilitó el diagnóstico rápido de trastornos hemorrágicos. Durante algunas generaciones, el patrón hereditario materno puede haberse notado si después de que una pareja afectada se divorciara, el trastorno continuaba en la línea materna pero no en la línea paterna. La circuncisión también puede haber sido la razón de la impresión generalizada de que la hemofilia clásica es más frecuente entre los judíos, una noción que carece de base científica (KRIKLER 1970). Ingram señala que el cirujano musulmán Abu alQasim Khalaf ibn al-Abbas Al-Zahrawi (936-1013), conocido en la literatura occidental como Albucasis, hizo otra observación premoderna de una condición similar a la hemofilia. El Islam también requiere la circuncisión universal, y esto podría haber facilitado la observación de un sangrado excesivo en Albucasis entre los hombres de una aldea. Estos informes contrastan fuertemente con el mundo occidental, donde incluso los médicos europeos de la era del Renacimiento no catalogaron la hemofilia (KERR 1963).

      Existe otro posible origen para la descripción en el Talmud de los trastornos hemorrágicos como heredados de la madre. El Talmud describe el origen del desarrollo embrionario de la siguiente manera:

      Los rabinos enseñaron: Hay tres socios en la creación de una persona: el Santo, Bendito sea, el padre y la madre. [ se forman] y el Santo, Bendito sea, aporta el espíritu, el alma, el semblante, la visión, la audición, el habla, la movilidad, el intelecto y el discernimiento (TALMUD Niddah 31a).

      Esta atribución de "el rojo del que proviene la carne [sangre]" y, por lo tanto, las proteínas plasmáticas producidas en el hígado como herencia materna puede haber sido el origen de la regla talmúdica de que los trastornos de la coagulación eran heredados de la madre, y es citada como tal por varios halájicos comentaristas (TAZ GRA, Yoreh Deah 263). Sin embargo, existe una dificultad significativa para aceptar esta derivación propuesta. El Talmud se compone de dos temas distintos: halajá, discusiones y decisiones judiciales, y agadá, discursos e interpretación homiléticos. Las porciones agádicas del Talmud normalmente no se utilizan para decidir la halajá (NODA B'YEHUDAH, Yoreh Deah 2: 161). Hay dos razones para esta distinción. Primero, la agadá no se genera mediante el debate, la deliberación y el análisis rigurosos que definen el proceso halájico. En segundo lugar, a menudo no está claro si agadá se refiere a la realidad física, describe ideas metafísicas o enseña por analogía (MAHARAL, Beer Ha'Golah 6). El rabino Shlomo Zalman Auerbach, la autoridad del siglo XX en halajá médica en Israel, aplica esta distinción a la declaración en la cita talmúdica anterior de que la mujer suministra la sangre. El rabino Auerbach explica que debido a que en este caso los Sabios del Talmud están describiendo conceptos metafísicos, no propiedades naturales y biológicas, esta declaración no puede usarse para decidir cuestiones halájicas (STEINBERG 1994).

      LOS JUDÍOS Y LA DEFICIENCIA DEL FACTOR XI

      El Talmud establece que después de dos sucesos separados en los que los hermanos sufrieron hemorragias y murieron durante la circuncisión, el tercer hijo no debe ser circuncidado. Esta exención se aplica solo a los hermanos emparentados con la madre y también a los primos emparentados con la madre. El Talmud no considera que la herencia paterna sea un factor significativo en la transmisión de los trastornos de la coagulación, y la mayoría de las autoridades halájicas posteriores, incluidas Maimónides, Agudah y Tor (Bah 263), gobiernan en consecuencia. Sin embargo, el Shulhan Arukh, el Código de la ley judía compilado por el rabino Yosef Karo en el siglo XVI, establece que los hijos con parentesco paterno también pueden establecer un patrón hereditario de hemorragia, a pesar de que el Talmud rechaza implícitamente tal transmisión genética. Una cronología de las realidades observables a estas autoridades halájicas a lo largo de sus vidas iluminará las razones subyacentes de sus diferencias de opinión.

      Aunque la inmensa mayoría de los hemofílicos sufren de hemofilia A o B, existe otra forma de deficiencia de proteína de coagulación llamada deficiencia de factor XI (también conocida como hemofilia c) causada por mutaciones de un gen autosómico (es decir, no un gen localizado en el sexo -cromosoma determinante) que codifica el factor XI. (1) La deficiencia del factor xi rara vez afecta a las poblaciones no judías, pero es relativamente común entre los judíos asquenazíes, con una frecuencia de heterocigotos del 9 por ciento (Castaman 2008), y está presente, aunque en menor medida, en otras poblaciones judías. Se estima que una mutación común asociada con la deficiencia del factor xi identificada entre los judíos asquenazíes e iraquíes ocurrió hace más de cien generaciones, lo que sugiere que surgió antes de la fecha tradicionalmente atribuida a la dispersión babilónica. Este hallazgo proporciona evidencia de la ascendencia común de estas distintas poblaciones judías (Goldstein et al 1999). Las mutaciones posteriores han explicado el aumento de la tasa de deficiencia del factor xi en los judíos asquenazíes (ASAKAI et al. 1991).

      Curiosamente, a diferencia de la hemofilia ayb, que están asociadas con mutaciones en el cromosoma X, la deficiencia del factor xi está relacionada con mutaciones genéticas en el cromosoma 4, un autosoma. Los rasgos autosómicos se heredan de ambos sexos por igual y no siguen el patrón de herencia distintivo de los genes del cromosoma X. Por lo tanto, parece difícil entender por qué el Talmud describió la hemofilia como heredada de la madre solo cuando, según la investigación de Goldstein, la mutación que causa la deficiencia del factor XI ya había ocurrido mientras se compilaba el Talmud. Esto es especialmente desafiante considerando la alta incidencia de deficiencia del factor XI entre las poblaciones judías. Por ejemplo, la tasa del factor XI homocigótico en Israel es uno en 190, lo que lo convierte en uno de los trastornos genéticos más comunes entre esa población (ASAKAI et al. 1991). No hay estadísticas que muestren la prevalencia de la deficiencia del factor XI entre las poblaciones de la era talmúdica, pero el hecho de que una de las mutaciones más prevalentes asociadas con la deficiencia del factor XI entre los judíos probablemente ocurrió antes del exilio en Babilonia (GOLDSTEIN et al. 1999) sugiere esa deficiencia del factor xi ya estaba presente muchos siglos antes de la edición final del Talmud. Esto sugiere que, aunque no está registrado en el Talmud, los decisores de la era talmúdica podrían haber observado el patrón hereditario no materno de la deficiencia del factor XI.

      Existen muchos enigmas con respecto a la etiología y el tratamiento de la deficiencia de factor xi. Un misterio es que algunos pacientes sufrirán una hemorragia postraumática leve, mientras que otros no, y estas variaciones no se correlacionan con el nivel plasmático del factor XI (BOLTON-MAGGS 2009). Muchos pacientes con deficiencia de factor XI sólo sufren hemorragia severa después de una cirugía o trauma que involucra superficies mucosas debido a la actividad fibrinolítica local que involucra al activador del plasminógeno tisular en la saliva (ASAKAI et al. 1991). Las complicaciones quirúrgicas en áreas anatómicas que no se caracterizan por una alta actividad fibrinolítica, como la circuncisión, son raras, con una tasa de hemorragia del 6,5 por ciento (CASTAMAN 2008), aunque pueden producirse hemorragias graves después de la circuncisión de los lactantes con deficiencias graves (BOLTON-MAGGS 2008). Esta baja tasa de incidencia puede no haber sido percibida por los Sabios del Talmud, o puede haber sido reconocida como una anomalía, haciendo que los Sabios ignoren la herencia biparental de los trastornos de la coagulación genética como un factor halájico significativo. El reconocimiento subsecuente de tales patrones de herencia, o la subsecuente amplificación de la deficiencia del factor xi entre la población judía debido a mutaciones adicionales, como documentaron Goldstein y sus colegas en 1999, puede haber llevado a Shulhan Arukh a suspender la circuncisión para los parientes paternos de hemorragias crónicas. familias. Aunque la muerte hemorrágica por deficiencia del factor xi es poco común, la halajá es muy vigilante para proteger la vida, como lo confirma el rabino Moses Isserles con respecto a la regla en el Shulhan Arukh: "En asuntos de vida y muerte, somos indulgentes" (Yoreh Deah 263 ). Cabe señalar que esta regla en el Shulhan Arukh se deriva de Rabbeinu Manoah de finales del siglo XIII, uno de los Rishonim que vivía en Provenza, Francia. Esto puede ser significativo para identificar a la población judía original entre quienes se originó este fallo y para determinar la existencia de mutaciones adicionales que causan deficiencia del factor xi entre esta población.

      HEMOFILIA, CIRCUNCISIÓN Y GEMELOS

      Cuando el Talmud dictaminó que si dos hermanos moría por circuncisión, el tercero no debería ser circuncidado, se asumió que una condición hereditaria hacía que la circuncisión fuera peligrosa. El rabino JS Nathanson, juez del siglo XIX, planteó una pregunta interesante (Shoel UMeishiv 1: 238): ¿Cuál es el estado de una familia en la que un grupo de gemelos murió después de la circuncisión? ¿Se consideran estas muertes como dos sucesos distintos, por lo tanto? prohibir la circuncisión de un hijo posterior, o se consideran como una sola unidad? Sin diferenciar entre gemelos monocigóticos y dicigóticos, el rabino Nathanson dictaminó que la muerte de los gemelos estableció un patrón de enfermedad hereditaria (ROSNER 1998). Una reevaluación de esta cuestión a la luz de los conocimientos médicos actuales ayudará a aclarar aspectos de la justificación subyacente de esta decisión.

      Si un niño muere por pérdida de sangre después de la circuncisión, todavía no se puede suponer un trastorno genético. Quizás el trastorno hemorrágico no fue genético. Los trastornos de la coagulación adquiridos son más frecuentes y complejos que las variedades genéticas, y algunos de estos trastornos adquiridos afectan a los niños (HANDIN 1998). Uno de estos trastornos es la hemorragia por deficiencia de vitamina K (VKDB). Una concentración adecuada de vitamina K puede prevenir una hemorragia potencialmente mortal. Aunque es extremadamente raro en adultos, VKDB es más común en recién nacidos (LIPPI y FRANCHINI 2011). Para descartar VKDB, debe ocurrir una segunda muerte antes de que se asuma una enfermedad hereditaria. Por lo tanto, la muerte de gemelos, ya sean idénticos o fraternos, después de la circuncisión puede haber resultado de VKDB relacionada con la dieta. De ello se deduciría que la muerte de los gemelos debería considerarse de forma conjunta. Lippi y Franchini señalan que VKDB normalmente se presenta entre el día uno y el siete de la vida de un neonato (VKDB clásico) o después de dos semanas (vkdb tardío).En estudios que incluyeron treinta y nueve casos de vkdb, la enfermedad nunca se presentó entre los días ocho y diez (MCNINCH, BUSFIELD y TRIPP 2007). Por lo tanto, es poco probable que un bebé circuncidado en el octavo día ordenado bíblicamente sea susceptible a la letalidad debido a VKDB.

      Dar a luz a un niño con hemofilia no indica de manera concluyente que los padres porten el gen defectuoso en su cuerpo, o células somáticas. Más bien, el gen defectuoso puede haber surgido durante la gametogénesis en cualquiera de los padres. Al menos el 30 por ciento de los casos de hemofilia se deben a mutaciones espontáneas de novo que ocurren durante los procesos de espermatogénesis y ovogénesis en los padres (KAUSHANSKY y WILLIAMS 2010). Estas mutaciones espontáneas son la causa sospechada de hemofilia en personas sin antecedentes familiares de la enfermedad. Debido a que los recién nacidos con antecedentes familiares de hemofilia no están circuncidados, las mutaciones de novo a menudo pueden ser la causa de la hemofilia que se presenta después de la circuncisión. En el caso de gemelos hemofílicos, la viabilidad de una mutación espontánea que provoque su enfermedad dependería de si son gemelos idénticos o fraternos. Si los gemelos son idénticos, es posible que hayan adquirido la misma mutación del único gameto del que se originaron, y no se demostraría de manera concluyente una enfermedad familiar. En el caso de los gemelos fraternos, tendrían que suponerse dos mutaciones simultáneas, por lo que sería más plausible asumir una herencia común.

      Aunque el conocimiento de estas posibilidades se basa en descubrimientos médicos modernos, la ausencia de un patrón hereditario de enfermedad es empíricamente reconocible. El requisito talmúdico de múltiples presentaciones para establecer un trastorno hereditario puede haberse basado en la observación de que a menudo los trastornos de la coagulación no están presentes en los hermanos de los enfermos.

      En resumen, "estamos impresionados por la aparente determinación de muchas de las leyes médico-religiosas inspiradas que encajan tan bien en nuestros conceptos actuales de la profilaxis de la enfermedad" (MILLER 1937) y la eventual terapia genética de la enfermedad por reemplazo alélico.

      Me gustaría agradecer al Dr. Harvey Babich por iniciar este proyecto y por guiarme hasta su finalización. También me gustaría agradecer a mis padres por brindarme una educación judía de primer nivel y al maravilloso personal de Touro College por su apoyo y tutela. Mi más profundo agradecimiento está reservado para mi esposa, Leah, para quien las palabras no son suficientes.

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      (1.) Nota del editor: La deficiencia del factor xi fue descubierta por el Dr. Nathan Rosenthal, el primer hematólogo en la ciudad de Nueva York.

      SAMUEL REISMAN actualmente está cursando una licenciatura en biología en Touro College en la ciudad de Nueva York. Ha estado involucrado en investigaciones en la Escuela de Carreras y Ciencias Aplicadas de Nueva York, estudiando los efectos de los polifenoles del té verde sobre la infectividad de los colifagos y, actualmente, la evaluación comparativa de la toxicidad de los polifenoles en ausencia y presencia de un agente reductor. agente. Es voluntario en Yeshiva Bonim Lamokom, donde enseña habilidades de alfabetización a niños con síndrome de Down. Reisman recibió una licenciatura en derecho talmúdico de Beis Medrash Gavoah en 2012.



Comentarios:

  1. Trypp

    Sorprendentemente, el mensaje muy valioso

  2. Ma'mun

    ¡Ochun se complace en leer esto de usted! Gracias. icemen.ru - ¡Lo mejor! (Aquí, algún artesano spamilka sabe cómo insertar la dirección del sitio deseado, pero escribió la palabra "muy" con un error)

  3. Taujas

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  4. Odion

    Lo siento, eso ha interferido... Pero este tema me es muy cercano. Escribe en PM.



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