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Fuente de información sobre la evolución del envejecimiento / senescencia

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¿Conoce una buena reseña (publicada revisada por pares o un curso en línea o lo que sea) que ofrezca una buena descripción general de todas las hipótesis que expliquen los diversos patrones relacionados con el envejecimiento?

Me gustaría que esta revisión aclare las siguientes cosas; pleiotropía antagonista, modelos de Gompertz y Weibull y qué explicaciones teóricas subyacen a estos modelos, acumulación de mutaciones, teoría de la confiabilidad, selección eventual de grupos, eficiencia de la selección natural específica por edad, longitud de los telómeros, definición de senescencia y todas las hipótesis no citadas para explicar los patrones de envejecimiento / senescencia.


No conozco una sola fuente que se ajuste a todo lo que ha preguntado, así que aquí tiene una bibliografía personalizada para comenzar.

Fuentes generales

Aprendí sobre biogerontología por primera vez en la excelente serie de ensayos introductorios en el sitio web de João Pedro de Magalhães, senescence.info; Definitivamente recomiendo comenzar aquí.

Un breve libro escrito por dos expertos, para Scientific American Publishers, es Finch y Ricklefs 'Aging: A Natural History. "El" libro sobre la Teoría Evolutiva del Envejecimiento es Biología Evolutiva del Envejecimiento de Michael Rose. "El" libro sobre biogerontología comparada es Longevidad, senescencia y el genoma de Finch. Un relato "pop" de investigaciones recientes (especialmente relacionadas con la restricción calórica y los mutantes de larga vida, que tienen a la gente entusiasmada en este momento, y la búsqueda de medicamentos para la longevidad) es The Youth Pill de David Stipp. Una referencia que se actualiza constantemente con nuevas ediciones es The Handbook of the Biology of Aging. En 2008 (solo faltando la emoción de la rapamicina de 2009), Cold Spring Harbor Press publicó una colección sobre Biología Molecular del Envejecimiento. La Sociedad Gerontológica de América tiene un libro de texto electrónico, que creo que se actualizará periódicamente, llamado Biología Molecular y Celular del Envejecimiento.

La definición y medición del envejecimiento

Por lo general, las personas definen la senescencia como un aumento de la "mortalidad" con la edad. La mortalidad significa aproximadamente vulnerabilidad; cuanto mayor eres, más fácil es morir. La mortalidad se mide / estima demográficamente, en términos de supervivencia de cohorte (hipotética o real). Normalmente se utilizan dos cantidades: una para tiempo discreto y otra para tiempo continuo. Donde $ N_x $ el número de sobrevivientes que aún viven en una cohorte a la edad $ x $,

$ q_x = frac {{N_x} - {N_ {x + 1}}} {N_x} $ tiempo discreto; La probabilidad de muerte específica por edad.

$ mu_x = - frac {N ^ {'} _ {x}} {N_x} $ instantáneo; La fuerza de la mortalidad.

La primera es la fracción, de los vivos a la edad $ x $, que morirán antes de la edad $ x + 1 $. Esto estima el probabilidad que un individual edad $ x $ morirá antes de edad $ x + 1 $. Esto es intuitivo: envejecer significa que una persona de 80 años tiene menos probabilidades de llegar a 81, que una de 20 años de edad a 21. Observe que $ q_x $ está acotado entre 0 y 1.

El segundo es el instantáneo índice de muerte, normalizado contra el tamaño de la cohorte en ese instante (mientras que el primero fue el número de muertes en un intervalo, normalizado frente al tamaño de la cohorte al comienzo del intervalo). Es el tasa de mortalidad instantánea, específica por edad y per cápita. Puede visualizarse como la pendiente de la curva de supervivencia, dividida por su altura, multiplicada por -1 para hacerla positiva. No es una probabilidad. Tiene una dimensión de tasa ("por segundo", "por hora", etc.) y no tiene límite superior.

Esta forma de definir la senescencia se describe en Nature Scitable's Aging and its Demographic Measurement (aunque los autores dan una definición errónea de la fuerza de la mortalidad). Se discute y se justifica intuitivamente, y en profundidad, en La definición y medición de la senescencia de Peter Medawar.

A veces, es posible que desee considerar la disminución de la fecundidad como envejecimiento también, incluso si la mortalidad no cambia. O quizás desee definir la senescencia en términos de varios tipos de desempeño fisiológico. Esto es realmente una cuestión de gustos, supongo, o de qué tipo de preguntas estás tratando de responder. Envejecer o senescencia es solo la parte del envejecimiento que, además de tener más cumpleaños, es de alguna manera "mala" para ti.

Pero el criterio más común es que $ q_x $ o $ mu_x $ crece con la edad.

Teoría evolutiva convencional del envejecimiento:

La idea principal es que el envejecimiento evoluciona debido a la fuerza decreciente de la selección natural con la edad. La selección natural "se preocupa menos" por las cosas que suceden al final de la vida que por las que suceden al principio de la vida.

  • Acumulación de mutaciones (MA): la teoría propuesta en An Unsolved Problem of Biology de Peter Medawar. (Teoría de que el envejecimiento se debe a genes que son silenciosos o neutrales en la vida temprana y deletéreos en la vejez).
  • Pleiotropía antagónica (AP): la teoría propuesta en Pleiotropía, selección natural y evolución de la senescencia de George C. Williams. (Teoría de que el envejecimiento se debe a genes que son beneficiosos en los primeros años de vida y deletéreos al final de la vida).
  • Soma desechable: propuesto por Thomas Kirkwood y Robin Holliday; a veces considerado una versión de AP. (Teoría de que el envejecimiento se debe a una compensación, a su vez posiblemente debida a la asignación de recursos limitados, entre reproducción y mantenimiento; la selección favorece un mantenimiento menos que perfecto. Puede considerarse una versión de AP donde el "efecto beneficioso temprano" es un mayor mantenimiento, y el "efecto deletéreo tardío" es una disminución de la supervivencia).

Resumido en The Evolution of Aging de Nature Scitable. Tenga en cuenta que tanto MA como AP podrían ser parcialmente ciertos; ambos tipos de genes podrían existir.

Tanto MA como AP se citan comúnmente como predictores de que una mayor mortalidad extrínseca debería conducir a la evolución de una senescencia más temprana / más rápida; pero las cosas pueden ser más complicadas que esto.

La fuerza decreciente de la selección natural: la formalización de Hamilton

Las ideas de Medawar y Williams fueron verbales. William Hamilton hizo los cálculos y mostró que ciertos indicadores formales de la fuerza de la selección en un efecto genético, necesariamente declinan con la edad a la que ocurre ese efecto. Creo que estos indicadores fueron: 1) la derivada parcial de $ r $ (la tasa intrínseca de aumento / parámetro maltusiano, que tomó como aptitud) con respecto a la fuerza de mortalidad a la edad $ x $; y 2) la derivada parcial de $ r $ con respecto a la fecundidad a la edad $ x $. (El primero comienza a disminuir a la edad de la primera reproducción; el segundo comienza a disminuir de inmediato).

De paso, esto también demostró que una observación que R. A. Fisher había hecho anteriormente, y que Medawar había aceptado, era falaz. Fisher y Medawar habían asumido que la fuerza de la selección natural era proporcional al valor reproductivo específico de la edad; pero dado que el valor reproductivo puede aumentar con la edad y los indicadores de Hamilton no pueden, el valor reproductivo no puede medir la sensibilidad de $ r $.

  • El artículo de Hamilton: The Moulding of Senescence by Natural Selection.
  • Charlesworth resume los resultados de Hamilton y los pone en contexto en Fisher, Medawar, Hamilton and the Evolution of Aging.
  • Se supone que el libro de Charlesworth Evolution in Age-Structured Populations es bastante importante y ha avanzado y refinado en esta área.
  • ¿Aparentemente, las cosas podrían ser un poco más complicadas que esto? Baudisch ha afirmado que aunque los indicadores de Hamilton deben disminuir con la edad, otro los indicadores, que obviamente no son irrazonables, pueden aumentar.

Gompertz, Weibull y Gompertz-Makeham

La ecuación de Gompertz intenta describir cómo la Fuerza de Mortalidad $ mu_x $ crece con la edad. La ecuación de Gompertz se ideó empíricamente, no por ninguna razón teórica; A Benjamin Gompertz le pareció que se ajustaba bastante bien a los datos, durante un buen período de vida adulta. Lo mismo ocurre con la ecuación de Weibull, que yo sepa, y con la ecuación de Gompertz-Makeham.

  • Gompertz es un ecuación de crecimiento exponencial: $ mu_x = mu_0 cdot e ^ {Gx} $ (donde $ G $ es un parámetro). Parece una línea recta cuando se grafica en un semilog trama.
  • Weibull es un ecuación de crecimiento de poder: $ mu_x = A cdot x ^ B $ (donde $ A $ y $ B $ son parámetros). Parece una línea recta cuando se grafica en un log-log trama.
  • Gompertz-Makeham agrega una constante a la ecuación de Gompertz: $ mu_x = mu_0 cdot e ^ {Gx} + C $. Esto arruina la elegancia del semilograma, por desgracia; no parece una línea recta.

Aparentemente, algunas personas han intentado mostrar cómo, por ejemplo. Gompertz puede evolucionar en modelos MA, pero la generalidad de esto es cuestionable (ver Cuadro 2 en este Tendencias en ecología y evolución papel). Gavrilov y Gavrilova (defensores de la "teoría de la confiabilidad del envejecimiento", han dicho algo acerca de que Gompertz y Weibull son especiales: ("Tanto la ley de fallas de Gompertz como la de Weibull tienen su explicación fundamental enraizada en la teoría de confiabilidad ... y son las únicas dos distribuciones de valores extremos limitantes teóricamente posibles para sistemas cuya vida útil está determinada por el primer componente fallado ... En otras palabras, a medida que el sistema se vuelve cada vez más compleja (contiene más componentes vitales, cada uno de los cuales es crítico para la supervivencia), su distribución de vida útil puede acercarse asintóticamente a una de las dos únicas distribuciones limitantes teóricamente posibles, ya sea Gompertz o Weibull (dependiendo de la cinética temprana de falla de los componentes del sistema) . ") No sé lo que eso significa.

Gompertz es la ecuación más comúnmente citada / utilizada, creo. Se supone que es más preciso que Weibull. Supongo que Gompertz-Makeham es más preciso, pero por supuesto que lo sería: tiene un parámetro extra ajustable que, si no ayuda, ¡puede establecerlo en cero!

A veces, estas ecuaciones se presentan erróneamente en términos de $ q_x $ en lugar de $ mu_x $. Históricamente, esto es erróneo, pero también porque $ q_x $ tiene un límite superior de 1 y no posiblemente obedecer cualquiera de las ecuaciones, al menos no indefinidamente.

A veces, a las personas les resulta más intuitivo describir el crecimiento exponencial de Gompertz en términos de cuánto tarda $ mu_x $ en duplicarse; en los seres humanos, este "tiempo de duplicación de la tasa de mortalidad" es de unos ocho años.

Tenga en cuenta que la ecuación no describe con precisión la vida temprana; La mortalidad a menudo comienza alta en los bebés, antes de caer al mínimo y luego comienza a crecer nuevamente. Por tanto, $ mu_0 $ no es el real tasa de mortalidad a los 0 años, pero la tasa de mortalidad extrapolada hacia atrás que habría tenido a los 0 años, si eras perfectamente gompertziano (o lo que sea).

También puede que no describa una vida muy avanzada. Un tema candente en este momento es la "desaceleración de la mortalidad en la vejez", donde el crecimiento exponencial parece desacelerarse de tal manera que Gompertz predice en exceso la mortalidad en los muy ancianos; se debate si esto es así y por qué.

Teoría de la confiabilidad y teoría de la confiabilidad del envejecimiento

La "teoría de la confiabilidad" en sí misma es solo un marco matemático para describir las tasas de supervivencia / falla y esas cosas. (Los ingenieros lo usan para cuantificar cosas como, la velocidad a la que las piezas se rompen por primera vez, o lo que sea). Algunas de las cantidades que describe son básicamente las mismas que algunas cantidades análogas en la demografía / historias de vida, si se toma el "primer fallo" para significar la muerte. Por ejemplo, la "Función de supervivencia" $ S (t) $ es la probabilidad, en el momento $ 0 $, de que la falla aún no haya ocurrido en el momento $ t $; obviamente, esto es análogo a la probabilidad $ l_x $ de que un recién nacido todavía esté vivo a la edad $ x $.

Los sistemas pueden estar hechos de piezas; Si conoce los patrones de supervivencia / confiabilidad de las partes y cómo van juntas, puede decir algo sobre la supervivencia / confiabilidad de todo el sistema. Para ilustrar, compare dos tipos de estructura de confiabilidad:

  • Una "estructura de confiabilidad en serie" es aquella en la que, si alguna parte falla, el sistema falla. Un ejemplo sería un bloque sostenido por una cadena; si algún enlace se rompe, el bloque se cae.
  • Una "estructura de confiabilidad paralela" es aquella en la que, si todos las piezas fallan, el sistema falla. Un ejemplo sería un bloque sostenido por varios anillos individuales, unidos por separado; solo cuando el último el anillo se rompe, cae el bloque.

"La Teoría de la Confiabilidad del Envejecimiento y la Longevidad" es una teoría específica propuesta por Leonid Gavrilov y Natalia Gavrilova, destinada a explicar los patrones de falla del organismo ("muerte") en términos de falla de los componentes y cómo se ensamblan los componentes. Si mal no recuerdo, proponen que los organismos que envejecen están formados por bloques redundantes de componentes que no envejecen; supuestamente, esto puede explicar el envejecimiento casi Gompertziano durante la mayor parte de la vida adulta, así como la aparente desaceleración de la mortalidad en la vejez.

Selección de grupo

¡Herejía! La mayoría de los biólogos / gerontólogos evolutivos, supongo, están contentos con la teoría dominante y no se toman en serio la teoría de la selección de grupos. No, prueba Mitteldorf? Aquí hay un artículo y también escribió un libro pop con Dorion Sagan. Sobre la selección de grupos en general como explicación del altruismo, creo que David Sloan Wilson es el tipo que más se esfuerza por defenderlo (o "una nueva versión").

Mecanismos moleculares

No, ¿prueba The Hallmarks of Aging? El problema es que realmente no sabemos qué mecanismos causan el envejecimiento. Hay algunas buenas ideas, pero encontrar pruebas es arriesgado. Un problema es que, si quieres saber por qué algunas especies viven más tiempo que otras y estás buscando correlaciones fisiológicas, el tamaño corporal es un factor de confusión enorme (los elefantes y las ballenas viven más que los ratones y los perros), y también podría serlo la filogenia. .


Biología de sistemas integradores, genómica comparada y envejecimiento

Desarrollamos los Recursos Genómicos del Envejecimiento Humano (HAGR) para ayudar a comprender cómo el genoma regula el envejecimiento humano. Debido a que el envejecimiento es un proceso complejo que involucra la interacción de múltiples genes y proteínas entre sí y con el medio ambiente, creemos que estudiar sus múltiples componentes como un todo es imperativo para comprender completamente el envejecimiento y determinar con mayor precisión cómo intervenir en él. HAGR fue desarrollado para proporcionar la información más precisa y completa posible para permitir tales análisis integradores. Si bien no podemos ofrecer una descripción completa del envejecimiento, la biología de sistemas o la genómica comparativa, proporcionamos aquí una breve descripción de nuestra estrategia científica para que los usuarios utilicen mejor los recursos disponibles en HAGR. Para obtener más información sobre el envejecimiento, consulte nuestro sitio web para padres senescence.info.

Podría decirse que hay dos preguntas clave sobre el envejecimiento (de Magalhaes y Toussaint 2004): 1) ¿Cuáles son los determinantes genéticos del envejecimiento, tanto en términos de diferencias de longevidad entre individuos como de especies en el envejecimiento? 2) ¿Qué cambios ocurren a lo largo de la vida para aumentar la vulnerabilidad, por ejemplo, en una persona de 30 a 70 años para aumentar la probabilidad de morir en aproximadamente 30 veces (Figura 1)? HAGR se desarrolló para facilitar estudios que ayuden a responder ambas preguntas. Esto es particularmente oportuno porque una variedad de tecnologías de alto rendimiento, incluidas las plataformas de secuenciación de próxima generación (de Magalhaes et al.2010), ahora están disponibles y generan grandes cantidades de datos, lo que significa que es necesario recopilar y organizar sistemáticamente lo que conocemos la genética y la genómica del envejecimiento.

Figura 1: Por un lado, la genómica comparativa se puede utilizar para estudiar las diferencias de las especies en el envejecimiento. Paralelamente, podemos estudiar los cambios que sufren las personas o los animales a medida que envejecen. Estos enfoques complementarios pueden ayudar a descifrar el proceso de envejecimiento humano y, en última instancia, conducir a intervenciones que prolongan la vida y la salud mediante la manipulación del envejecimiento. Observe cómo el área de los círculos disminuye a medida que estudiamos especies cada vez más distantes a los humanos, ya que se espera que las especies evolutivas más distantes de los humanos tengan menos probabilidades de compartir mecanismos de envejecimiento que son relevantes en los humanos.

Un principio básico detrás de nuestro enfoque es que el genoma regula la tasa de envejecimiento en los mamíferos, incluidos los humanos, en gran medida (Miller 1999 de Magalhaes 2003). Por lo tanto, en teoría, es posible estudiar cómo el genoma humano regula el envejecimiento y el deterioro relacionado con la edad a través de enfoques computacionales. Sin embargo, el genoma humano es indescifrable por sí mismo. Para aprovechar su información, un enfoque poderoso es la genómica comparativa (Ureta-Vidal et al. 2003). Es decir, debemos comparar el genoma humano con el de otros organismos para comprender qué regiones del genoma hacen qué. Como tal, tener genomas completamente secuenciados permite a los investigadores estudiar la evolución del envejecimiento con un detalle sin precedentes. Aunque la naturaleza del proceso de envejecimiento humano sigue sin estar clara (de Magalhaes 2005), es innegable que ciertos genes hacen que los humanos envejezcan más lento que otros primates y unas 30 veces más lento que los ratones y ratas. Encontrar esos genes tiene enormes aplicaciones biomédicas y es una de las razones por las que creamos una base de datos sobre el envejecimiento de los animales para estudiar la evolución del envejecimiento. Siguiendo el mismo razonamiento, estudiar animales longevos puede permitirnos identificar adaptaciones que contribuyen a la longevidad y la resistencia a las enfermedades (de Magalhaes 2006), y estamos involucrados en proyectos de secuenciación y análisis del genoma.

Las diferencias en la longevidad entre individuos de la misma especie, incluidos los humanos, también son determinantes importantes de la longevidad y para ello desarrollamos el LongevityMap con variantes genéticas asociadas con la longevidad humana. Además, creamos GenAge, una base de datos de genes relacionados con el envejecimiento. La mayoría de los investigadores están de acuerdo en que el envejecimiento es un proceso complejo y multigénico. GenAge nos permite centrarnos en los genes y las vías que tienen más probabilidades de estar implicados en el envejecimiento, en los seres humanos y en los organismos modelo, y nos permite estudiar las interacciones entre los genes y cómo modulan juntos la longevidad. Los análisis de redes, de hecho, son ahora un paradigma emergente para estudiar cómo los genes interactúan con cada uno y con el medio ambiente para determinar un fenotipo completo.

Además de comprender la base genética de la variación fenotípica en el envejecimiento y la longevidad, también es crucial dilucidar los cambios que contribuyen a la degeneración relacionada con la edad. Hemos obtenido firmas moleculares comunes del envejecimiento a partir de datos de expresión génica y lo hemos puesto a disposición como parte de GenAge. Además, nuestras bases de datos centradas en genes, GenAge, GenDR y LongevityMap, ayudan a interpretar los resultados de enfoques a gran escala, incluido el perfil de expresión génica, para obtener información sobre los impulsores moleculares del proceso de envejecimiento.

En HAGR, intentamos interpretar lo que sabemos sobre el envejecimiento en organismos modelo a la luz de la biología humana. Utilizando un enfoque a nivel de sistema que incorpora datos de múltiples fuentes, intentamos construir un modelo más coherente de los mecanismos genéticos y moleculares del envejecimiento humano (de Magalhaes y Toussaint 2004). Definir un gen como relacionado con el envejecimiento humano es subjetivo.Usamos diferentes criterios para definir diferentes vías y aconsejar a los investigadores que miraran nuestra base de datos de genes, como se describe en otra parte. Al construir y actualizar constantemente GenAge, nuestro objetivo es proporcionar recursos y direcciones para la investigación en biogerontología.


Introducción

El envejecimiento, que definimos en términos generales como el declive funcional dependiente del tiempo que afecta a la mayoría de los organismos vivos, ha atraído la curiosidad y la imaginación a lo largo de la historia de la humanidad. Sin embargo, solo han pasado 30 años desde que se inauguró una nueva era en la investigación del envejecimiento después del aislamiento de las primeras cepas de larga duración en Caenorhabditis elegans (Klass, 1983). Hoy en día, el envejecimiento está sujeto a un escrutinio científico basado en el conocimiento cada vez mayor de las bases moleculares y celulares de la vida y la enfermedad. La situación actual de la investigación sobre el envejecimiento presenta muchos paralelismos con la de la investigación sobre el cáncer en décadas anteriores. El campo del cáncer ganó un impulso importante en 2000 con la publicación de un artículo histórico que enumeraba seis características distintivas del cáncer (Hanahan y Weinberg, 2000), y que se ha ampliado recientemente a diez características distintivas (Hanahan y Weinberg, 2011). Esta categorización ha ayudado a conceptualizar la esencia del cáncer y sus mecanismos subyacentes.

A primera vista, el cáncer y el envejecimiento pueden parecer procesos opuestos: el cáncer es la consecuencia de una ganancia aberrante de aptitud celular, mientras que el envejecimiento se caracteriza por una pérdida de aptitud. Sin embargo, a un nivel más profundo, el cáncer y el envejecimiento pueden tener orígenes comunes. La acumulación de daño celular dependiente del tiempo se considera ampliamente la causa general del envejecimiento (Gems and Partridge, 2013 Kirkwood, 2005 Vijg y Campisi, 2008). Al mismo tiempo, el daño celular puede ocasionalmente proporcionar ventajas aberrantes a ciertas células, que eventualmente pueden producir cáncer. Por lo tanto, el cáncer y el envejecimiento pueden considerarse como dos manifestaciones diferentes del mismo proceso subyacente, a saber, la acumulación de daño celular. Además, varias de las patologías asociadas al envejecimiento, como la aterosclerosis y la inflamación, implican un sobrecrecimiento celular descontrolado o hiperactividad (Blagosklonny, 2008). A partir de este marco conceptual, han surgido una serie de interrogantes críticas en el campo del envejecimiento sobre las fuentes fisiológicas del daño causante del envejecimiento, las respuestas compensatorias que intentan restablecer la homeostasis, la interconexión entre los diferentes tipos de daño y las respuestas compensatorias. , y las posibilidades de intervenir de forma exógena para retrasar el envejecimiento.

Aquí, hemos intentado identificar y categorizar las características celulares y moleculares del envejecimiento. Proponemos nueve sellos candidatos que generalmente se considera que contribuyen al proceso de envejecimiento y juntos determinan el fenotipo de envejecimiento (Figura 1). Dada la complejidad del problema, hemos enfatizado la comprensión actual del envejecimiento de los mamíferos, al tiempo que reconocemos las ideas pioneras de organismos modelo más simples (Gems y Partridge, 2013 Kenyon, 2010). Cada & # x02018hallmark & ​​# x02019 idealmente debería cumplir con los siguientes criterios: (i) debería manifestarse durante el envejecimiento normal (ii) su agravamiento experimental debería acelerar el envejecimiento y (iii) su mejora experimental debería retardar el proceso normal de envejecimiento y, por tanto, incrementar la salud esperanza de vida. Este conjunto de requisitos ideales es cumplido en diverso grado por los sellos propuestos, aspecto que se comentará en detalle para cada uno de ellos. El último criterio es el más difícil de lograr, incluso si se limita a un solo aspecto del envejecimiento. Por esta razón, no todas las señas de identidad están totalmente respaldadas todavía por intervenciones que logran mejorar el envejecimiento. Esta advertencia se ve atenuada por la amplia interconexión entre los sellos de envejecimiento, lo que implica que la mejora experimental de un sello particular puede afectar a otros.

El esquema enumera los nueve sellos característicos descritos en esta revisión: inestabilidad genómica, desgaste de los telómeros, alteraciones epigenéticas, pérdida de proteostasis, detección de nutrientes desregulada, disfunción mitocondrial, senescencia celular, agotamiento de las células madre y comunicación intercelular alterada.


Evolución del envejecimiento como una maraña de compensaciones: energía versus función

A pesar de los tremendos avances de los últimos años, nuestra comprensión de la evolución del envejecimiento aún es incompleta. Un paradigma dominante sostiene que el envejecimiento evoluciona debido a las demandas energéticas competitivas de la reproducción y el mantenimiento somático, lo que conduce a una acumulación lenta de daño celular no reparado con la edad. Sin embargo, la centralidad de las compensaciones energéticas en el envejecimiento se ha cuestionado cada vez más a medida que los estudios en diferentes organismos han desacoplado las compensaciones entre reproducción y longevidad. Una teoría emergente es que, en cambio, el envejecimiento es causado por procesos biológicos que están optimizados para la función de la vida temprana, pero se vuelven dañinos cuando continúan funcionando sin cesar en la vejez. Esta idea se basa en la comprensión de que la regulación de la expresión génica en las primeras etapas de la vida puede fallar en la edad avanzada porque la selección natural es demasiado débil para optimizarla. La evidencia empírica apoya cada vez más la hipótesis de que la expresión génica subóptima en la edad adulta puede resultar en un mal funcionamiento fisiológico que conduce a la senescencia del organismo. Argumentamos que el estado actual de la técnica en el estudio del envejecimiento contradice la opinión generalizada de que las compensaciones energéticas entre crecimiento, reproducción y longevidad son la base universal de la senescencia. La investigación futura debería centrarse en comprender la contribución relativa de la energía y las compensaciones funcionales a la evolución y expresión del envejecimiento.

1. Introducción

De hecho, es notable que después de una hazaña aparentemente milagrosa de morfogénesis, un metazoo complejo sea incapaz de realizar la tarea mucho más simple de simplemente mantener lo que ya está formado.

El envejecimiento, o senescencia, es un deterioro fisiológico de un organismo con la edad avanzada, que reduce el rendimiento reproductivo y aumenta la probabilidad de muerte [1, 2]. A pesar de que el envejecimiento reduce la aptitud darwiniana, es omnipresente y representa una parte integral del curso de vida de la mayoría de las especies de la Tierra [2, 3]. Originalmente se creía que el envejecimiento se limitaba solo a los humanos, los animales en cautiverio y el ganado porque los animales en la naturaleza mueren por depredación, competencia y parásitos antes de la senescencia. Por lo tanto, se predijo que el envejecimiento estaría en gran parte fuera del ámbito de la selección natural. Sin embargo, esta opinión ha sido revocada en los últimos años por una serie de estudios sobresalientes en poblaciones naturales que han demostrado definitivamente que el envejecimiento también ocurre en la naturaleza y es muy común (revisado en [3]). Sin embargo, existe una notable diversidad en los patrones de envejecimiento en todo el árbol de la vida, con algunas especies que muestran tasas insignificantes de senescencia en la reproducción específica por edad, la mortalidad o ambas [4]. Para explicar esta variación, los biólogos evolutivos y los biogerontólogos han intentado comprender por qué evoluciona el envejecimiento, qué determina la variación en la esperanza de vida y las tasas de envejecimiento, cuáles son las causas próximas del envejecimiento y ¿se conservan evolutivamente? Tal comprensión requiere un enfoque integrado en el que se utilizan conceptos evolutivos para guiar la investigación sobre los mecanismos del envejecimiento, mientras que el conocimiento de los mecanismos se utiliza para apoyar o rechazar diferentes teorías evolutivas.

2. ¿Por qué envejecen los organismos?

Esta pregunta clave y duradera requiere calificación: ¿estamos preguntando las razones precisas por las que usted o yo podríamos estar envejeciendo o, alternativamente, por qué el envejecimiento evolucionó en primer lugar? El hecho de que no se distinga claramente entre estas cuestiones próximas y últimas, y por qué incluso importa, ha dado lugar a una gran confusión dentro del estudio más amplio del envejecimiento. El objetivo de esta revisión es unir estos enfoques y facilitar una comprensión más completa de la biología del envejecimiento mediante la integración de los últimos avances mecanicistas con la teoría evolutiva. A través de esto, promoveremos la idea de que estos enfoques son complementarios, sinérgicos y pueden ayudar en el desarrollo de la teoría de la historia de vida específica por edad.

Las teorías evolutivas del envejecimiento se han revisado extensamente [1, 2, 5, 6] y solo se resumen brevemente aquí. Estas teorías se basan en el axioma de que la selección maximiza la aptitud, no necesariamente la vida útil. Por lo tanto, el envejecimiento está asociado con procesos selectivos para construir vehículos para una reproducción exitosa [7,8]. La idea clave que sustenta la teoría evolutiva del envejecimiento es que la fuerza de la selección natural en un rasgo disminuye después de la maduración sexual y con el avance de la edad [9-13] dando como resultado la famosa "sombra de selección" de Haldane [14] (figura 1). Esto se debe a que la mortalidad extrínseca no relacionada con el envejecimiento reduce la probabilidad de reproducción en la vejez y los individuos ancianos de la población ya han producido una gran parte de la reproducción de su vida y han transmitido sus genes, lo que resulta en una disminución de los gradientes de selección en la mortalidad y la fertilidad. [11-13,17]. Esta idea única y fundamentalmente importante condujo a la formulación de las principales teorías del envejecimiento.

Figura 1. La fuerza de la selección por edad se maximiza durante el desarrollo prerreproductivo, pero disminuye después de la maduración sexual con el avance de la edad adulta y llega a cero en la edad de la última reproducción [11-13,15]. Los colores a lo largo de la línea de gradiente de selección representan el efecto de un alelo antagónico pleiotrópico (AP) sobre la aptitud a lo largo del curso de la vida, desde el verde positivo temprano en la vida hasta el rojo fuertemente negativo en la vejez. El sombreado del fondo representa el efecto de un alelo AP en la vida útil a lo largo del ciclo vital, desde el blanco neutro hasta el negro fuertemente negativo. El alelo AP clásico, según lo previsto por Williams [10], tendrá un efecto positivo en la aptitud física durante el desarrollo, pero un efecto negativo en la aptitud física en la vejez. Sin embargo, los efectos de un alelo AP de este tipo en la vida útil variarán a lo largo de la vida dependiendo de si la compensación entre la vida útil y otros rasgos relacionados con la aptitud se basa en la energía o la función. El efecto negativo sobre la esperanza de vida puede resultar de la asignación competitiva de energía entre el desarrollo, el crecimiento y la reproducción, por un lado, y el mantenimiento somático, por el otro, dando lugar a compensaciones energéticas como sugiere la teoría del "soma desechable" [16]. Bajo las compensaciones de energía, la acumulación de daño debido a una reparación insuficiente comienza temprano en la vida y se acumula a lo largo de las edades hasta la desaparición de un organismo y la extensión de la vida útil siempre es costosa. Sin embargo, las compensaciones funcionales resultan de la regulación subóptima de la expresión génica en la vejez, lo que resulta en una función fisiológica subóptima. Bajo compensaciones funcionales, la optimización de la expresión génica en la edad adulta mejora tanto la aptitud como la esperanza de vida, sin costos de desarrollo. (Versión online en color).

Acumulación de mutaciones: en este, las mutaciones con efectos tardíos pueden acumularse y transmitirse a través de la línea germinal [9]. En este caso, el envejecimiento se produce debido a la suma de efectos deletéreos adquiridos aleatoriamente que se manifiestan sólo al final de la vida [18]. Siguiendo la premisa de la "sombra de selección", el envejecimiento en edades avanzadas tiene un impacto relativamente pequeño en la aptitud general de un organismo. Las primeras formulaciones de MA asumían 'ventanas' estrechas para los efectos mutacionales durante el curso de vida del organismo, y los modelos basados ​​en tales suposiciones predijeron un rápido aumento de la mortalidad después del final de la reproducción, o 'paredes de la muerte' que rara vez se ven en la naturaleza. . Los modelos posteriores consideraron la posibilidad de efectos mutacionales positivos en las clases de edad adyacentes y exploraron la medida en que podría ocurrir MA incluso si los genes responsables en última instancia del envejecimiento tuvieran efectos levemente deletéreos en la vida temprana [6, 19, 20]. Estos modelos permitieron la esperanza de vida posterior a la reproducción, un aumento más gradual de la tasa de mortalidad con la edad y una disminución de las tasas de mortalidad a una edad muy avanzada. La teoría de la MA no hace suposiciones específicas sobre qué tipos de vías deberían respaldar el envejecimiento, ya que la acumulación de efectos mutacionales podría, en teoría, ocurrir en loci aleatorios. MA tiene cierto apoyo (revisado en [21]), aunque discusiones recientes han resaltado que puede no ser consistente con el descubrimiento de las vías de señalización molecular que potencialmente sustentan el envejecimiento en muchos grupos de animales y parecen estar conservadas evolutivamente [21-23] .

Pleiotropía antagonista: es la teoría evolutiva del envejecimiento que reconoce que los genes a menudo tienen efectos múltiples o pleiotrópicos y que un efecto beneficioso de un gen temprano en la vida de un organismo puede seleccionarse fuertemente incluso si ese gen causa un efecto negativo más adelante en la vida [10]. Debido a que los gradientes de selección sobre la supervivencia y la fertilidad disminuyen con la edad, es probable que los efectos beneficiosos en la vida temprana se seleccionen de manera muy positiva, y los efectos nocivos en la vejez pueden persistir porque la selección es débil y no puede eliminarlos. La pleiotropía antagonista (AP) enfatiza la importancia y la inevitabilidad de las compensaciones entre los diferentes rasgos de la historia de vida a lo largo de la vida temprana y tardía. Para determinar si MA o AP era el paradigma dominante, muchos estudios han examinado si un mayor éxito en la reproducción temprano en la vida está inevitablemente asociado con una menor esperanza de vida o un mayor envejecimiento. Los experimentos de evolución de laboratorio han seleccionado con éxito el aumento de la aptitud en la edad avanzada y han observado una disminución de la aptitud en la vida temprana como una respuesta correlacionada [24, 25] en línea con la teoría AP. Otros seleccionaron directamente para aumentar la supervivencia y observaron una disminución del rendimiento reproductivo [26]. La identificación de alelos individuales con efectos AP también ha fortalecido el apoyo [27-29]. Como se señaló anteriormente, Williams sugirió originalmente los tipos de loci que podrían mostrar efectos antagónicos y, si bien al principio es un concepto abstracto, el hallazgo de genes con el perfil apropiado de efectos antagónicos proporciona un apoyo intrigante para la AP. Un ejemplo se encuentra en el pez espada de cola (Xiphophorus cortezi), en el que los individuos que portan el dominante Xmrk Los oncogenes han aumentado simultáneamente el riesgo de melanoma y una ventaja de tamaño selectiva [30].

3. Compensación energética entre crecimiento, reproducción y longevidad

Si bien la lógica de la teoría AP del envejecimiento [10] es sencilla, respaldada por modelos matemáticos [11] y genética cuantitativa y molecular [2,27], no explica qué procesos fisiológicos resultan realmente en la senescencia del organismo. Conectar las explicaciones evolutivas y mecanicistas del envejecimiento es importante porque (i) este conocimiento genera una comprensión general del proceso de envejecimiento, (ii) saber qué procesos fisiológicos contribuyen a la senescencia del organismo podría proporcionar pruebas poderosas de la teoría fundamental del envejecimiento. Quizás el relato fisiológico / mecanicista más logrado hasta la fecha es la teoría del envejecimiento del "soma desechable" (DST) [7,16,31]. Si bien este modelo se desarrolló como una teoría evolutiva independiente del envejecimiento, y a veces se presenta como tal en la literatura junto con MA y AP, estamos de acuerdo con muchos investigadores en los campos de la biología evolutiva, la ecología y la biogerontología en que la DST representa una explicación fisiológica de AP.

La premisa de la DST es que la mayoría de los organismos se desarrollan en entornos en los que los recursos son limitados al menos durante una parte de sus vidas. Debido a que el crecimiento, la reproducción y el mantenimiento somático requieren energía, es razonable esperar que se asignen recursos limitados entre estos diferentes rasgos para maximizar la aptitud. Estas son las compensaciones energéticas que subyacen a la DST y, en términos más generales, a la propia teoría de la historia de la vida [32]. El daño celular ocurre constantemente y puede resultar del daño directo al genoma y de la acumulación de compuestos proteicos insolubles que interfieren con la función celular. Si bien los organismos poseen muchos mecanismos de mantenimiento y reparación que se pueden implementar para la reparación del genoma, así como para volver a plegar o eliminar las proteínas mal plegadas, en última instancia, puede ser beneficioso invertir en dicho mantenimiento y reparación solo para maximizar la función del organismo durante el período esperado. de vida, que estará determinada por el riesgo de mortalidad ambiental [31]. No hay ningún beneficio de invertir en alta fidelidad y mantenimiento y reparación a largo plazo para producir un organismo que muestra una senescencia insignificante, pero que es muy probable que sea rápidamente depredado o eliminado por patógenos.

(a) El aumento de la reproducción acelera el envejecimiento y viceversa

Existe una gran cantidad de evidencia que respalda la existencia de compensaciones genéticas entre la aptitud para la vida temprana y la avanzada. Estudios clásicos de evolución experimental en Drosophila revelaron correlaciones genéticas negativas entre la vida temprana y la tardía para la aptitud mediante la selección de moscas para la reproducción temprana o tardía [15,33,34]. Estudios de seguimiento en Drosophila y otros invertebrados [25,35,36] que utilizaron regímenes de selección que controlaban factores potencialmente confusos como la densidad larvaria también confirmaron que el aumento de la reproducción y la supervivencia tardía se correlacionó negativamente con la reproducción temprana. Estos estudios se citan a menudo en apoyo directo de la DST [37]. Sin embargo, aunque proporcionan evidencia de una correlación genética que es consistente con AP, no identifican si los mecanismos subyacentes son los predichos por la DST.

Un apoyo más directo para el DST proviene del creciente número de informes de compensaciones entre la inversión en el desempeño en la vida temprana y el desempeño en la vejez en poblaciones naturales [38-41]. Estos estudios sobre el 'envejecimiento en la naturaleza' han contribuido con tres avances importantes: primero, para ayudar a disipar el mito de que el envejecimiento en la naturaleza es raro, segundo, para proporcionar evidencia de que las compensaciones entre la vida temprana y la tardía dan forma a las historias de vida individuales en las poblaciones naturales y tercero, para mostrar que el envejecimiento en la naturaleza es plástico y depende en gran medida del entorno de la vida temprana.

La evidencia adicional de DST proviene de los estudios experimentales de poblaciones naturales. Experimentos de campo con papamoscas de collar (Ficedula albicollis) en la isla sueca de Gotland han demostrado que las aves que criaron una nidada experimentalmente ampliada de polluelos pusieron nidadas más pequeñas más adelante en la vida que las aves de control [42,43]. Estudios posteriores en otras aves han demostrado que el aumento artificial del tamaño de la cría también puede afectar negativamente la supervivencia [44-46]. De manera similar, los tamaños de camada aumentados artificialmente se asocian con una menor supervivencia en los ratones de campo (Clethrionomys glareolus) [47]. Curiosamente, en varios estudios sobre mamíferos, los aumentos experimentales del tamaño de la camada no dieron como resultado una reducción de la supervivencia o reproducción de los padres, sino que redujeron el tamaño o la supervivencia de la descendencia [48-50]. Estos resultados sugieren que existen importantes costos de reproducción y que los animales pueden distribuir de manera diferente su inversión entre la supervivencia de los padres, el número de crías y la calidad de las crías.Estos estudios experimentales se acercan más a relacionar el aumento de la reproducción con el envejecimiento acelerado, pero aún no identifican los mecanismos subyacentes involucrados.

Por lo tanto, aunque numerosos estudios proporcionan evidencia de posibles compensaciones de energía en entornos naturales, los pasos adicionales importantes son: (i) demostrar la reasignación de energía (por ejemplo, [51]), (ii) identificar los mecanismos que contribuyen a estas compensaciones con el fin de evaluar la importancia relativa de la DST en la evolución y expresión del envejecimiento.

4. Las compensaciones entre reproducción y supervivencia pueden desacoplarse

A pesar del apoyo taxonómico cruzado a la idea de que la asignación competitiva de energía entre el crecimiento, la supervivencia y la reproducción puede contribuir a la senescencia, las últimas dos décadas han visto un aumento en una serie de estudios que desafían la centralidad de las compensaciones energéticas en el envejecimiento (revisado en [15,52–56]). Por ejemplo, la reproducción aumenta el metabolismo, lo que conduce a una mayor generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que pueden contribuir al daño celular y la senescencia. Sin embargo, los estudios en moscas de la fruta sugieren que la reducción experimental directa en la producción de ROS a través de las proteínas desacopladoras mitocondriales (UCP) prolonga la vida útil sin una disminución concomitante de la fecundidad o la actividad física [57]. De manera similar, la regulación a la baja experimental de la vía de señalización del objetivo de rapamicina (TOR) sensible a nutrientes en Drosophila melanogaster extiende la vida útil tanto en moscas estériles (a través de rapamicina, [58]) como en moscas fértiles sin efectos negativos sobre la reproducción (a través de torin, [59]).

Algunas de las pruebas empíricas más sólidas en contra de que las compensaciones en la asignación de energía sean la causa universal del envejecimiento proviene de estudios experimentales que han desacoplado directamente el aumento de la longevidad de la reducción de la fecundidad. Por ejemplo, la regulación a la baja de la vía de señalización de insulina / IGF-1 (IIS) conservada evolutivamente que da forma al desarrollo, el crecimiento, la reproducción y la longevidad aumenta la esperanza de vida, pero también puede conducir a un desarrollo detenido y / o reproducción reducida en la vida temprana. Sin embargo, un estudio clásico de Dillin et al. [60] mostró que los efectos negativos de la reducción de IIS sobre la reproducción y los efectos positivos sobre la longevidad pueden desacoplarse dependiendo de cuándo durante el curso de vida del organismo ocurren los cambios en IIS. Regulación a la baja en la vida temprana de la señalización IIS por la eliminación de la interferencia de ARN de daf-2 expresión genética en Caenorhabditis elegans comenzando en la etapa de huevo o en el desarrollo larvario temprano extendió la vida útil, pero resultó en una fecundidad reducida de la vida temprana. Sin embargo, permitir que los nematodos se desarrollen normalmente y alcancen la madurez sexual antes de la regulación negativa de IIS eliminó por completo los efectos negativos de esta manipulación en el desarrollo y la reproducción, pero prolongó la vida útil en la misma medida. Este estudio demostró definitivamente que mientras daf-2 La expresión subyace a la correlación genética negativa entre la reproducción y la supervivencia, esta correlación puede desacoplarse mediante una optimización precisa de la función genética específica por edad. Esencialmente, los niveles de tipo salvaje de daf-2 La expresión contribuye a la senescencia y acorta la vida del gusano no debido a la acumulación de daño molecular no reparado a partir de la vida temprana en adelante, sino debido al daño creado directamente durante la edad adulta. Por lo tanto, optimizar la expresión génica en la edad adulta redujo el daño y aumentó la vida útil, sin consecuencias negativas para otros rasgos de la historia de la vida.

Estos hallazgos plantean la pregunta de qué tipo de daño podría crearse por una expresión génica subóptima que conduzca a una función subóptima del IIS en la edad adulta. Existe buena evidencia de que los agregados de proteínas mal plegadas que se acumulan en las células con la edad contribuyen a la senescencia celular, y varios estudios han relacionado la síntesis de proteínas reducida con una mayor longevidad [61-65]. La señalización IIS promueve la síntesis de proteínas [66,67] y, en consecuencia, una vida excepcionalmente prolongada daf-2 C. elegans los mutantes cuya señalización IIS se reduce presentan una marcada reducción en la traducción [68]. Esto sugiere que la síntesis de proteínas superfluas en la edad adulta contribuye a la senescencia celular y la muerte del organismo. Sin embargo, la síntesis de proteínas no es el único proceso anabólico controlado por la señalización IIS, y un trabajo reciente en C. elegans también ha relacionado la producción superflua de yema en la vejez con la senescencia [69].

Hay dos objeciones a la idea de que manipular la expresión génica específica de la edad puede posponer el envejecimiento y aumentar la esperanza de vida sin costos aparentes de aptitud física. En primer lugar, es posible que los gusanos con señalización IIS reducida en la edad adulta tengan un rendimiento inferior en diferentes entornos. En contra de esto, se sabe que los mutantes IIS son resistentes a una amplia gama de estresores ambientales y exhiben una mayor tolerancia al calor, el frío, ciertos patógenos, al estrés oxidativo causado por la luz visible y la radiación. Estos estudios sugieren que la regulación a la baja de la señalización IIS en la edad adulta podría mejorar la aptitud de C. elegans nematodos en una variedad de entornos ecológicamente relevantes, aunque se necesita más investigación para probar completamente esta afirmación. La segunda objeción es el potencial de efectos perjudiciales intergeneracionales de la fisiología ajustada experimentalmente. La mayoría de los estudios se centran en la compensación entre la longevidad y el número de descendientes, pero una mayor inversión en el soma de los padres podría tener un costo en la calidad de la descendencia. Hay al menos dos rutas diferentes a través de las cuales se puede realizar el supuesto compromiso entre la longevidad de los padres y la calidad de la descendencia [55]. Primero, el aumento de la reproducción puede resultar en una reducción de la inversión de los padres en términos de cantidad y / o calidad de los recursos proporcionados por los padres a la descendencia. En segundo lugar, el aumento de la inversión en el soma de los padres puede compensarse con la inversión en el mantenimiento y la reparación de la línea germinal, lo que da como resultado un mayor número de mutaciones de novo en la línea germinal en la descendencia. Sin embargo, un trabajo reciente ha demostrado que la descendencia de los padres tratados con daf-2 El ARNi durante la edad adulta tuvo una reproducción más alta, una vida útil similar y una aptitud darwiniana más alta que sus contrapartes de control [70]. Tomados en conjunto, estos estudios sugieren que la señalización IIS de tipo salvaje en nematodos optimiza el desarrollo a costa de una supervivencia reducida en la edad adulta y una menor aptitud de la descendencia, lo que hace que el tipo salvaje daf-2 un alelo AP cuyo costo en la vejez no resulta directamente de las compensaciones energéticas.

5. Compensación de funciones: de Williams a la teoría del desarrollo del envejecimiento

(a) Orígenes de la teoría

Si bien la acumulación de daño resultante de las compensaciones de energía entre la reproducción y el mantenimiento se considera generalmente como la principal explicación fisiológica / mecanicista de la evolución y expresión del envejecimiento a través de la AP, es interesante que el propio Williams utilizó un ejemplo muy diferente para ilustrar la acción de una enfermedad. alelo AP putativo [10]. Imaginó un alelo con un efecto beneficioso sobre la calcificación ósea en el organismo en desarrollo, pero que causa la calcificación de las arterias en la edad adulta. Dicho alelo podría tener un efecto positivo general sobre la aptitud física y establecerse en la población. Este es un ejemplo de una compensación funcional, donde el mismo proceso fisiológico es beneficioso para la aptitud en la vida temprana (por ejemplo, durante el desarrollo), pero perjudicial para la aptitud en la edad avanzada (por ejemplo, la maduración posterior a la sexualidad). Williams sugirió que la selección podría conducir a la evolución de un gen modificador para suprimir la calcificación excesiva de las arterias con la edad, pero señaló que es poco probable que dicha supresión sea completamente eficaz dada la selección débil en la vejez [10].

(b) La teoría del desarrollo del envejecimiento

Las ideas de Williams se han desarrollado aún más en las últimas décadas siguiendo la lógica anterior, al vincular explícitamente el desarrollo de un organismo a su senescencia con el avance de la edad [5,8,71-74]. En su sentido más amplio, la teoría del desarrollo del envejecimiento (DTA) sostiene que el envejecimiento y la longevidad están moldeados por los procesos fisiológicos que están optimizados para el desarrollo, el crecimiento y la reproducción en las primeras etapas de la vida y no están lo suficientemente optimizados para la función en la vejez [8, 71]. Es importante destacar que existe una clara distinción entre el paradigma clásico de acumulación de daños según lo previsto por el DST y el DTA. Las hipótesis de acumulación de daños, incluida la DST, predicen que una mayor inversión en mantenimiento somático reducirá el daño celular y aumentará la longevidad a costa de una reducción del crecimiento y la reproducción. Debido a que se predice que los organismos optimizarán la asignación de energía entre los rasgos del ciclo de vida para maximizar la aptitud, la reasignación experimental de energía debería resultar en costos de aptitud. Contrariamente a esto, el DTA predice que es posible optimizar la expresión génica específica de la edad para aumentar la longevidad sin incurrir en costos para el crecimiento y la reproducción, porque la longevidad se ve limitada por una fisiología subóptima en la edad adulta en lugar de por la falta de recursos para el mantenimiento somático. Por lo tanto, el DTA ofrece una explicación de los resultados de daf-2 estudios en C. elegans, que ejemplifican cómo la modificación de la expresión génica puede tener consecuencias negativas para la aptitud cuando se aplica durante el desarrollo, pero positivas cuando se aplica durante la edad adulta [60,70]. De acuerdo con esto, una pantalla de ARNi de 2700 genes involucrados en C. elegans desarrollo identificó 64 genes diferentes que son perjudiciales cuando se desactivan durante el desarrollo, pero que prolongan la longevidad cuando se desactivan en la edad adulta [75,76]. Será fundamental para nuestra comprensión del envejecimiento estudiar las consecuencias de la aptitud física de la optimización de la expresión génica específica de la edad en una amplia gama de procesos fisiológicos. La disminución de los gradientes de selección con la edad hace que sea lógico que el envejecimiento evolucione como un efecto combinado de muchos alelos con efectos beneficiosos en las primeras etapas de la vida y efectos perjudiciales en la vejez, precisamente porque la selección débil lucha por optimizar completamente la expresión génica en la vejez.

(c) Biosíntesis excesiva como causa próxima del envejecimiento

Recientemente, el concepto de que el envejecimiento se produce como consecuencia de una función genética subóptima en la edad adulta se ha vinculado mecánicamente con la idea de que la señalización superflua de detección de nutrientes durante la edad adulta puede conducir a una biosíntesis excesiva que da como resultado hipertrofia celular, senescencia celular y senescencia del organismo. La idea de "hiperfunción" proporciona una hipótesis del modo de acción mecanicista directo para explicar cómo la continuación de un programa de desarrollo puede causar daños en la vejez y contribuir al envejecimiento [5,72,74,77]. Al hacerlo, esta hipótesis ha hecho avanzar el campo al estimular nuevos estudios destinados específicamente a identificar las consecuencias negativas de la biosíntesis superflua con el avance de la edad. Tiene el apoyo de in vitro estudios de cultivos celulares que sugieren que, cuando se detiene la proliferación celular, altos niveles de señalización de crecimiento pueden hacer que las células pasen de un estado inactivo a un estado senescente, mientras que la señalización de crecimiento reducida reduce la hipertrofia celular y la senescencia [77,78]. Se predice que la hiperfunción celular resultará en senescencia y muerte del organismo, y demostrar este vínculo es vital para las pruebas futuras de la hipótesis de la "hiperfunción". Más recientemente, Ezcurra et al. [69] mostró que la señalización IIS en los nematodos promueve la conversión de la biomasa intestinal en yema. Si bien este proceso contribuye a la reproducción y es beneficioso en las primeras etapas de la vida, es perjudicial para la supervivencia de los nematodos envejecidos que no se reproducen. Por lo tanto, un factor importante que causa la muerte en los gusanos viejos no es una acumulación de daño no reparado, sino lo contrario: la conversión activa pero costosa de la biomasa intestinal en yema no utilizada en las células, lo que resulta en atrofia intestinal y obesidad senescente en los gusanos viejos.

(d) Compensaciones específicas por edad en función óptima

La hipótesis de la "hiperfunción" está firmemente arraigada en la lógica de las compensaciones específicas de la edad en la función genética defendida por Williams [10] y desarrollada por Hamilton [11]. Esta hipótesis proporciona una explicación fisiológica clara y detallada de cómo la biosíntesis excesiva en la vejez puede contribuir a la senescencia celular y del organismo al vincular la teoría genética cuantitativa AP con la teoría DTA próxima a través de señales moleculares sensibles a los nutrientes dentro de las células. No obstante, creemos que este concepto puede y debe ampliarse aún más para abarcar todos posibles formas en las que la expresión génica subóptima que conduce a una fisiología subóptima en la vejez puede contribuir a la evolución y expresión del envejecimiento. Por ejemplo, la biosíntesis excesiva puede resultar un mecanismo fisiológico importante de la senescencia, pero no hay razón para esperar que opere en todos los taxones. Así como la hiperfunción de la señalización sensible a los nutrientes parece desempeñar un papel importante en la desaparición de los nematodos relacionada con la edad, otros procesos fisiológicos, algunos de funcionamiento "demasiado alto" y algunos de funcionamiento "demasiado bajo", pueden contribuir al envejecimiento [8,71]. . Además, en algunos casos, el programa de desarrollo puede regular a la baja activamente ciertos procesos fisiológicos que serían beneficiosos en la vejez. Por ejemplo, la resistencia al choque térmico está activamente regulada a la baja en C. elegans nematodos sobre la maduración sexual, lo que resulta en la acumulación de compuestos proteicos insolubles en las células que conducen a la proteostasis alterada y, en última instancia, a la senescencia [79]. Esta "hipofunción" de las chaperonas moleculares ha llevado a los investigadores a sugerir que la maduración sexual marca el inicio del envejecimiento en C. elegans, muy en línea con las predicciones de Hamilton [11]. Comprender qué procesos fisiológicos que dan forma a la senescencia son más frecuentes en diferentes grupos taxonómicos y por qué, debería ser el foco de la investigación sobre la biología del envejecimiento.

6. Los costos ocultos de la longevidad

El estudio de la ecología evolutiva del envejecimiento ha sido impulsado por la búsqueda de compensaciones energéticas entre los rasgos de la historia de la vida. Arriba, hemos enfatizado el papel de las compensaciones no basadas en la energía en la evolución del envejecimiento (ver también la figura 2). Sin embargo, si las compensaciones basadas en la energía no son detectables en los ensayos estándar de historia de vida, puede ser provechoso preguntarse dónde los costos clásicos de la longevidad basados ​​en la energía a veces pueden estar ocultos y quizás pasados ​​por alto. En primer lugar, quizás la razón más obvia de la falta de costos de aptitud física de la extensión de la vida útil es que la aptitud a menudo se puede evaluar en uno o dos entornos estructuralmente simples. Los estudios de laboratorio que utilizan organismos pequeños que se reproducen rápidamente proporcionan un terreno fértil para la evaluación de las consecuencias de la aptitud de las extensiones genéticas, ambientales o farmacológicas de la vida útil en una amplia gama de entornos complejos y ecológicamente relevantes. Hay un poder sin explotar en estos sistemas para ejecutar experimentos controlados en los que los animales se encuentran con fluctuaciones naturales de luz, temperatura, humedad, disponibilidad de alimento y pareja, presencia de patógenos y depredadores a lo largo de su ciclo de vida, así como a través de generaciones. Si bien estos experimentos pueden ser desafiantes y costosos, ciertamente son factibles. Estudios recientes en campos relacionados sugirieron que agregar complejidad a la evolución del laboratorio puede proporcionar importantes conocimientos novedosos sobre los procesos evolutivos [80-82]. En segundo lugar, los efectos sobre la aptitud de la extensión de la vida útil a menudo se evalúan dentro de una, y rara vez dos, generaciones. Las medidas de la calidad de la descendencia, o quizás la de los nietos, pueden representar un componente de aptitud importante que falta. La descendencia de padres cuyo desempeño somático ha sido mejorado artificialmente podría experimentar una cantidad y / o calidad reducidas de los recursos del desarrollo, un cuidado parental reducido o una mayor tasa de mutación de la línea germinal. Estos intercambios intergeneracionales entre la longevidad de los padres y la aptitud de la descendencia se han demostrado recientemente, pero se necesita mucho más trabajo para establecer si tales efectos son comunes.

Figura 2. La AP es una teoría genética poblacional del envejecimiento que postula que el envejecimiento evoluciona a través de alelos que tienen efectos positivos en la aptitud al principio de la vida y efectos negativos en la aptitud al final de la vida [10]. Debido a que la fuerza de la selección específica por edad se maximiza temprano en la vida [11-13], tales alelos pueden ser beneficiosos y serán seleccionados. Hay dos mecanismos fisiológicos próximos que explican la PA: las compensaciones de energía y función entre el desarrollo, el crecimiento, la reproducción y la supervivencia. El DST [7,16,31] se centra en las compensaciones energéticas entre el crecimiento, la reproducción y la supervivencia, mientras que el DTA [8,71] se centra en la expresión génica optimizada para el desarrollo y la función de la vida temprana. Se desconoce la importancia relativa de estos dos procesos en la evolución del envejecimiento, ya que la mayoría de los estudios que evalúan la aptitud específica por edad no identifican los mecanismos fisiológicos. (Versión online en color).

7. Visión integrada del envejecimiento: razones últimas y próximas

Una visión integrada, que reúna los conceptos aproximados y últimos discutidos anteriormente y se construya a partir de los nuevos conocimientos que se acumulan rápidamente, probablemente revolucionará el estudio del envejecimiento durante las próximas décadas. Abogamos por este enfoque para evaluar completamente la importancia relativa de las diferentes vías de envejecimiento y utilizar estos datos para distinguir entre diferentes hipótesis evolutivas (figura 2). Es probable que las compensaciones tanto de energía como de función contribuyan a la evolución y expresión del envejecimiento en los organismos. Sin embargo, es posible y necesario establecer su importancia relativa en la evolución del envejecimiento entre taxones y en la configuración de las diferencias individuales en el deterioro fisiológico relacionado con la edad. Comprender y cuantificar la contribución de diferentes tipos de compensaciones no solo ayudará a responder por qué la mayoría de los organismos envejecen a medida que envejecen, sino que también guiará los esfuerzos en el campo de la biogerontología aplicada.

Los estudios del envejecimiento en organismos modelo de laboratorio, como levaduras, nematodos, moscas de la fruta y ratones, han proporcionado una gran cantidad de detalles mecanicistas que sustentan los rasgos relacionados con el envejecimiento, como la esperanza de vida, la fecundidad y la locomoción. Sin embargo, tienen muchas menos consecuencias estimadas sobre la aptitud de las manipulaciones experimentales. Se requieren más estudios que relacionen explícitamente la función genética con la aptitud específica de la edad para comprender si los animales viejos generalmente mueren por daños no reparados que acumularon lentamente a lo largo de sus vidas o por daños recién adquiridos como resultado de un programa de desarrollo deshonesto.

Los estudios sobre el envejecimiento de las poblaciones silvestres a menudo se han centrado en las correlaciones entre las medidas de esfuerzo reproductivo y supervivencia, sin explorar la fisiología subyacente. Por ejemplo, un alto rendimiento reproductivo en las primeras etapas de la vida a menudo se asocia con una senescencia acelerada en la naturaleza, pero hasta el momento ningún estudio ha relacionado causalmente el aumento de la reproducción con la acumulación de daños y la senescencia. Sin embargo, hay margen para el trabajo experimental con especies de vertebrados en entornos naturales y seminaturales.Por ejemplo, los compuestos que imitan la restricción dietética que regulan negativamente la señalización de detección de nutrientes y prolongan la vida útil en estudios de laboratorio, como la rapamicina, pueden administrarse a diferentes edades a través de los alimentos y los efectos sobre la aptitud darwiniana se pueden evaluar en consecuencia.

8. Conclusión

Las compensaciones subyacen a la evolución del envejecimiento. Las dos teorías próximas se centran en la reparación imperfecta debido a la asignación competitiva de energía (DST) o en la función imperfecta debido a la expresión génica subóptima después de la maduración sexual (DTA). Si bien ambos se basan en el principio de AP, hacen predicciones distintas con respecto a la relación entre crecimiento, reproducción y supervivencia. Necesitamos entender cómo funcionan las compensaciones para distinguir si se basan principalmente en la energía o en las funciones. Distinguir entre estos mecanismos puede tener profundas consecuencias prácticas. Por ejemplo, si DTA representara el paradigma dominante, podría aumentar significativamente nuestras posibilidades de aumentar la esperanza de vida saludable mediante la optimización de la fisiología de la vejez.

Si bien muchos estudios afirman desacoplar la reproducción reducida de una mayor supervivencia, necesitamos estudios intergeneracionales que evalúen la aptitud darwiniana en entornos realísticamente complejos y ecológicamente relevantes porque la selección puede favorecer diferentes rasgos en diferentes contextos. Es poco probable que el envejecimiento en un taxón sea impulsado completamente por compensaciones de energía o funciones, sobre todo porque algunas compensaciones pueden involucrar a ambas. Sin embargo, su importancia relativa en la evolución del envejecimiento entre diferentes taxones ciertamente podría diferir. Por ejemplo, envejecer en C. elegans podría ser impulsado principalmente por una expresión genética subóptima en la edad adulta, mientras que el envejecimiento en ratones por la asignación competitiva de energía. En este punto, no tenemos la respuesta final ni siquiera para estos dos organismos modelo ampliamente estudiados, y mucho menos para otros animales. Hasta que sepamos la respuesta en la amplia gama de grupos taxonómicos, el envejecimiento seguirá siendo un problema sin resolver en biología.


Introducción

El segmento post-reproductivo de la vida humana se considera a menudo como una característica adaptativa del envejecimiento, ya que las mujeres post-reproductivas pueden hacer contribuciones significativas a la aptitud de sus hijos y nietos [1, 2]. Aunque hay evidencia publicada de la importancia adaptativa de la etapa de vida posreproductiva en humanos [3], se han realizado pocos análisis empíricos formales para demostrar de manera concluyente que este segmento de la historia de la vida ha sido moldeado por selección natural. La teoría evolutiva predice que una esperanza de vida prolongada después de la reproducción debería evolucionar solo cuando las hembras posteriores a la reproducción pueden contribuir significativamente a la aptitud de su descendencia o parientes. Tales contribuciones a la aptitud pueden ocurrir solo cuando se requiere cuidado materno post-reproductivo para las últimas crías que las madres producen [4], o cuando los animales tienen redes sociales extendidas que permiten que las hembras post-reproductivas contribuyan significativamente a la aptitud de parientes cercanos, como en los humanos. [5,6]. Donde existan tales redes de parentesco, cualquier ventaja de la vida post-reproductiva también debe ser suficiente para compensar la fuerza menguante de la selección natural asociada con la baja probabilidad de que las hembras sobrevivan a edades avanzadas [5, 6]. Si no existe tal contribución post-reproductiva a la aptitud, entonces cualquier esperanza de vida post-reproductiva que veamos debería representar un segmento variable y aleatorio de la historia de vida incidental a las diferencias en las tasas de envejecimiento de los tejidos reproductivos y somáticos.

El fenómeno de la vida post-reproductiva no se limita en modo alguno a las hembras humanas, ni siquiera a las hembras primates. El cese de la ovulación en la mediana edad, seguido de una esperanza de vida posterior a la reproducción de hasta un tercio de la esperanza de vida máxima informada de la especie, se ha documentado de forma fiable en una amplia gama de hembras de vertebrados en cautiverio o en otras condiciones favorables. Estas especies incluyen guppies (Poecilia reticulata) [7], ornitorrinco [8], codorniz japonesa [9,10,11], periquitos periquitos [12], ratas y ratones de laboratorio [13,14,15], zarigüeyas [16] y primates. [17,18,19]. La mayoría de estos animales carecen de redes de parentesco bien desarrolladas y se dedican a cuidados maternos muy limitados, si es que tienen alguno. En algunos (por ejemplo, el ornitorrinco y la codorniz japonesa), los machos también presentan una pérdida de capacidad reproductiva en la mediana edad [8,20,11]. Estas observaciones sugieren que, en lugar de ser un resultado de la selección de parentesco, la pérdida de fertilidad en la mediana edad y la esperanza de vida posterior a la reproducción pueden ser correlatos de una vida útil prolongada en condiciones particularmente favorables caracterizadas por una buena nutrición y tasas inusualmente bajas de mortalidad por parásitos, depredadores, enfermedades y enfermedades. accidente.

La evidencia más sólida de la importancia adaptativa de la esperanza de vida post-reproductiva en humanos proviene de registros demográficos históricos y multigeneracionales de poblaciones de los siglos XVIII y XIX en Canadá y Finlandia [3]. En análisis de datos de este tipo, la supervivencia de las abuelas se ha asociado con un mejor éxito reproductivo en su descendencia. Estos análisis también sugieren que este “efecto abuela” requiere interacciones conductuales activas entre mujeres mayores y parientes. El efecto se detectó solo cuando las abuelas vivían en el mismo pueblo que los parientes que recibían el beneficio y lo acumulaban solo los nietos que sobrevivieron después del destete. El efecto positivo de la abuela estuvo presente incluso después de controlar estadísticamente los factores potencialmente confusos, como el nivel socioeconómico, las tendencias temporales en la supervivencia o la geografía.

Se han realizado análisis comparables para otras especies. Packer y col. [4] informan sobre mandriles y leones, los cuales viven en grupos familiares extensos en los que las abuelas tienen interacciones prolongadas con parientes. En ambas especies, sin embargo, las hembras generalmente viven solo lo suficiente para cuidar a su última descendencia, y no se detectó ningún efecto positivo en la supervivencia pos-reproductiva de las abuelas. Las hembras de salmón, como los leones y los babuinos, viven lo suficiente después del desove para mejorar la aptitud de sus crías. Evitan que el lugar del nido sea reutilizado por los reproductores que llegan tarde, tal reutilización provoca una reducción sustancial en la viabilidad de los huevos [21].

Hemos evaluado la esperanza de vida pre-reproductiva, reproductiva y post-reproductiva en guppies en relación con los regímenes selectivos que dan forma a la evolución de sus historias de vida tempranas y patrones de senescencia. Comparamos los rasgos de la historia de vida en guppies de ambientes de alta depredación versus baja depredación en Trinidad. Los guppies de entornos de alta depredación coexisten con depredadores que con frecuencia se alimentan de guppies y, en particular, de clases grandes de tamaño adulto. Los guppies de entornos de baja depredación coexisten con una sola especie de pez, Rivulus hartii, que se alimenta de guppies sólo ocasionalmente y tiende a alimentarse de clases pequeñas de tamaño inmaduro. Estos dos tipos de localidades se encuentran a menudo en el mismo drenaje muy cerca uno del otro, separados por cascadas de barrera que excluyen a los depredadores más grandes, pero no a los guppies ni a los guppies. Rivulus.

En la naturaleza, los guppies de localidades de alta depredación mantienen tasas de mortalidad más altas que sus contrapartes de localidades de baja depredación [22]. Además, los guppies de localidades de alta depredación alcanzan la madurez a una edad más temprana, producen más crías por camada y se reproducen con más frecuencia que los guppies de localidades de baja depredación [23,24], que es la respuesta evolutiva predicha a mayores tasas de mortalidad de adultos [6 ]. Además, hemos manipulado las tasas de mortalidad que experimentan los guppies en la naturaleza con experimentos de introducción de guppy o depredadores y hemos demostrado que estos patrones de historia de vida pueden evolucionar en intervalos de tiempo relativamente breves [25, 26, 27]. También hemos documentado la senescencia en poblaciones naturales en forma de una aceleración de la tasa de mortalidad con la edad [28].

Comparamos los patrones de envejecimiento y senescencia en la segunda generación de guppies nacidos en el laboratorio de ambientes de alta depredación versus baja depredación. Evaluamos guppies de los drenajes de Yarra y Oropuche e incluimos un ambiente de alta y baja depredación de cada drenaje, para un total de cuatro poblaciones. Dado que los datos genéticos muestran que los guppies se adaptaron a estos regímenes de forma independiente en cada localidad [29,30], este enfoque proporciona estudios duplicados de la adaptación de las poblaciones de guppies a la presencia o ausencia de depredadores. La teoría de la senescencia evolutiva clásica predice que los animales de entornos de alta depredación experimentarán una senescencia más temprana o más rápida que los de entornos de baja depredación, ya sea como un subproducto de una selección intensa para una mayor inversión en la reproducción temprano en la vida o debido a la acumulación de mutaciones deletéreas. que afectan a las personas mayores [31,32]. Anteriormente informamos que las historias de vida tempranas de los guppies de alta depredación en este experimento eran diferentes de las de las localidades de baja depredación en el mismo drenaje de una manera que es consistente con nuestras comparaciones anteriores [33]: Maduraron antes, produjeron más crías por camada y se reproducen con mayor frecuencia. Sin embargo, contrariamente a lo esperado, encontramos que cuando los guppies se crían en el laboratorio libres de depredación, los de ambientes de alta depredación tienen tasas de mortalidad inicial más bajas, tasas de mortalidad más bajas a lo largo de sus vidas y una esperanza de vida más larga [34]. Además, los guppies de localidades de alta depredación tienen una mayor fecundidad a lo largo de su vida.

Aquí consideramos con más detalle por qué los guppies de entornos de alta depredación tienen una esperanza de vida media más larga y, específicamente, si la duración de la vida posterior a la reproducción varía en los guppies que han evolucionado bajo diferentes regímenes de mortalidad. La teoría de la historia de la vida predice que la selección dará forma solo a los segmentos de la historia de la vida que contribuyen directamente a la aptitud o están correlacionados con otras variables de la historia de la vida. Específicamente, la selección debería favorecer la evolución de una esperanza de vida post-reproductiva prolongada solo si los individuos post-reproductivos pueden contribuir a su aptitud inclusiva de alguna manera, ya sea cuidando a sus propias crías, otros parientes o nietos. Dado que los guppies son portadores de vida y no brindan atención a los padres después del nacimiento, predijimos que no debería haber una selección directa para una vida útil posterior a la reproducción prolongada en esta especie. Cualquier período de vida post-reproductiva que observemos, por lo tanto, debe representar un subproducto de diferentes tasas de envejecimiento de diferentes partes del soma o, alternativamente, un correlato de selección de rasgos, incluidas las características reproductivas, que son adaptativos en una etapa anterior de la historia de la vida.

A diferencia de las aves y los mamíferos, que producen la gran mayoría de los ovocitos antes del nacimiento, generalmente se cree que los peces producen nuevos ovocitos a lo largo de su vida. Por esta razón, se ha sugerido que los peces muestran poca o ninguna senescencia reproductiva [35]. Sin embargo, la evidencia empírica de tal capacidad reproductiva ilimitada se basa en observaciones aisladas de individuos muy viejos y fértiles y algunos estudios de laboratorio a pequeña escala sobre la senescencia en peces, pocos estudios comparativos han abordado directamente el envejecimiento reproductivo en peces. Aquí evaluamos formalmente, por primera vez, si hay o no senescencia reproductiva con una vida útil posreproductiva extendida en una especie de pez.


Métodos

Un modelo para el cambio

En el modelo que se presenta aquí, los individuos competirán en un paisaje que representa el mundo en el que viven. El entorno estará representado por una cuadrícula cuadrada bidimensional con sitios, de modo que cada individuo vivirá y competirá por los recursos en uno de los sitios. Se asumirán condiciones de contorno periódicas, de modo que no se observen efectos de contorno. Cada sitio tendrá una capacidad de carga, es decir, solo puede sostener a un individuo a la vez. Siempre que más de personas compartan el mismo sitio, competirán por los recursos locales y solo uno sobrevivirá. El tiempo se medirá en pasos discretos, cada paso correspondiente a una generación, es decir, el tiempo que los organismos necesitan para producir nueva descendencia viable. La nueva descendencia no representa a todos los hijos de un individuo, ya que solo se modelan los individuos que están en edad reproductiva. Como tal, si una especie tiene muchos hijos y la mayoría de ellos muere antes de alcanzar la madurez, solo se describe al hijo superviviente en el modelo y se supone que todos los demás han muerto entre los intervalos de tiempo.

Si bien la mayoría de los modelos evolutivos tradicionales funcionan con un entorno estacionario como base, lo que puede ser una muy buena primera aproximación, las condiciones del mundo real no son inmutables. Los ciclos climáticos ocurren, los depredadores y las presas evolucionan juntos en constante evolución, aparecen nuevas enfermedades que reemplazan a las antiguas. Tratar de modelar todos esos aspectos y cómo cambian con el tiempo sería una tarea abrumadora, con demasiadas preguntas aún sin resolver, y eso también complicaría innecesariamente el modelo. En lugar de hacer eso, aquí se adoptará una aproximación. Esto se implementará proponiendo un tipo de función de aptitud, que capture la influencia del entorno y las condiciones cambiantes. A diferencia de las funciones de aptitud de la teoría evolutiva de juegos [39] - [41], la que usaremos aquí no es exactamente la recompensa final de un juego que juegan los individuos. Pero juega un papel similar, ya que está relacionado con la probabilidad de que un individuo sobreviva compartiendo recursos con un competidor.

Sea una función de aptitud, tal que siempre que haya competencia entre dos (o más) agentes en un sitio, la probabilidad de que el agente prevalezca es proporcional a. Dado que el agente y el agente compiten por los recursos en un sitio en un momento, el agente sobrevivirá con probabilidad. Cuanto más grande es, más probabilidades hay de sobrevivir, pero siempre existirá la posibilidad de que sobrevivan los individuos menos aptos (excepto, por supuesto, cuándo).

En cada paso del tiempo, los individuos supervivientes producen descendencia. Cada descendencia nace a una distancia de su progenitor, donde se mide en unidades del tamaño de la cuadrícula y hereda la aptitud de sus progenitores, salvo pequeñas desviaciones, debidas a mutación. Para simplificar, si el organismo es el padre del organismo, la aptitud de será, donde, con iguales probabilidades para los tres resultados posibles. Esto representa pequeños cambios. Los casos en los que ocurren mutaciones raras, grandes y generalmente perjudiciales no se incluirán en el modelo aquí, ya que es casi seguro que las mutaciones perjudiciales fuertes no sobrevivan hasta la edad adulta. La mutación aquí solo representa el hecho de que la descendencia sobreviviente puede ser un poco diferente a la de sus padres. Además, para representar el hecho de que las condiciones cambian, se disminuye en un valor constante en cada paso de tiempo, de modo que, donde para cada individuo.

Aquí son necesarios algunos comentarios sobre el significado de. Como se describió anteriormente, podría representar una tasa de cambio en el medio ambiente. Sin embargo, también desempeña el papel matemático de evitar que la aptitud explote debido a la mutación. Veremos que y están relacionados de una manera que hace que sea muy difícil de definir como una simple medida del cambio ambiental. El cambio ambiental puede tener un impacto, pero una interpretación exacta de sus valores puede ser engañosa debido a su conexión con la mutación.

Se introducen dos tipos de animales, los que mueren de senescencia y los que solo morirán por otra competencia. Al principio, ambos tipos siempre comenzarán con los mismos valores para sus parámetros. En el modelo, todos los organismos que sufren los efectos de la senescencia y morirán a la misma edad programada. Cabe señalar que, para valores muy pequeños de, el envejecimiento es claramente una desventaja muy importante, ya que muchas personas morirán demasiado rápido. Por otro lado, valores muy grandes de tienen un efecto muy pequeño, porque casi ningún individuo sobreviviría lo suficiente para alcanzar un valor muy grande. Las pruebas para tan grandes como muestran básicamente las mismas oportunidades para ambas especies, ya que tan pocos individuos sobreviven tanto, y los efectos del envejecimiento se vuelven casi insignificantes. Por lo tanto, limitaremos las simulaciones a valores entre y en las siguientes secciones. Para introducir la posibilidad de muertes aleatorias, disociadas de la competencia, también se podría introducir fácilmente la posibilidad de que cada organismo muera en cada paso de tiempo. Las pruebas preliminares con diferentes valores de mostraron poca diferencia en las posibilidades finales de extinción para cada especie. Por lo tanto, esto no se explorará más en este documento.


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Abstracto

Cada animal en el teatro darwiniano está expuesto a una serie de factores de riesgo abióticos y bióticos que causan mortalidad. Varios de estos factores de riesgo están íntimamente asociados con el acto de adquisición de energía como tal y con la cantidad de reserva que el organismo tiene disponible de esta adquisición para superar la angustia temporal. Debido a que una fracción considerable de la adquisición de energía durante la vida de un individuo se gasta en el mantenimiento somático, existe un vínculo estrecho entre el gasto de energía en el mantenimiento somático y el riesgo de mortalidad. Aquí, mostramos, mediante un simple razonamiento de la teoría de la historia de vida respaldado por datos empíricos de supervivencia de cohortes, cómo se podría lograr la reducción del riesgo de mortalidad restringiendo la asignación al mantenimiento somático, que mejora la aptitud de por vida pero da como resultado el envejecimiento. Nuestros resultados predicen la presencia ubicua de individuos senescentes en un grupo muy diverso de poblaciones de animales naturales, que pueden mostrar una mortalidad constante, creciente o decreciente con la edad. Esto sugiere que la asignación al mantenimiento somático se ajusta principalmente a la esperanza de vida mediante la estabilización de la selección y no necesariamente se intercambia con el esfuerzo reproductivo u otros rasgos. Debido a esta estrategia omnipresente de modular el presupuesto de mantenimiento somático para aumentar la aptitud en condiciones naturales, se deduce que los individuos mantenidos en ambientes protegidos con un riesgo de mortalidad ambiental muy bajo tendrán su esperanza de vida definida principalmente por los mecanismos de acumulación de daño somático establecidos por selección natural en la naturaleza.


Una firma secretada de células envejecidas.

Las células senescentes sufren una detención irreversible y permanente de la división celular y son características tanto del proceso de envejecimiento como de múltiples enfermedades crónicas. Las células senescentes, y lo que es más importante, los factores que secretan, conocidos colectivamente como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), son ampliamente aceptadas como impulsoras del envejecimiento y de múltiples enfermedades relacionadas con la edad.

Un nuevo estudio publicado el 16 de enero en la revista de acceso abierto PLOS Biología de los Dres. Nathan Basisty, Judith Campisi, Birgit Schilling (Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento) y sus colegas describen ampliamente el SASP en células humanas. Demuestran que una "firma" de proteínas secretadas por el núcleo de las células senescentes está enriquecida con biomarcadores de envejecimiento que se encuentran en el plasma humano.

El estudio utiliza una técnica integral e imparcial llamada espectrometría de masas combinada con bioinformática para desarrollar firmas de proteínas secretadas de células senescentes. Los resultados de los investigadores muestran que el SASP es aproximadamente diez veces más complejo de lo que se aprecia actualmente, lo que les permite proponer nuevas firmas de células senescentes, tanto firmas 'centrales' compartidas entre todas las células senescentes como firmas que identifican subconjuntos específicos de células senescentes. .

Los estudios con ratones han demostrado que la eliminación dirigida de células senescentes tiene efectos beneficiosos sobre las funciones cardíaca, vascular, metabólica, neurológica, renal, pulmonar y musculoesquelética. Por lo tanto, la eliminación selectiva de células senescentes o la inhibición de la SASP que secretan son enfoques terapéuticos prometedores para tratar enfermedades relacionadas con la edad en humanos. El desarrollo de fármacos que eliminan las células senescentes, conocidos como senolíticos, o fármacos que inhiben el SASP, conocidos como senomórficos, requiere marcadores moleculares para evaluar la abundancia de células senescentes. Sin embargo, actualmente no existen biomarcadores secretados simples y confiables para medir la carga de células senescentes en humanos.

"Esperamos que estas firmas de biomarcadores nos ayuden a medir la carga de células senescentes en biofluidos humanos, como el plasma, para ayudar a la traducción de terapias dirigidas a la senescencia en la clínica", dice el Dr. Basisty. "Creemos que las proteínas secretadas por las células senescentes también serán biomarcadores importantes para el envejecimiento, las enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades marcadas por la presencia de células senescentes".

Junto con este estudio, los investigadores lanzaron el SASP Atlas, una base de datos curada de proteínas secretadas por células senescentes. Este recurso puede ser utilizado por otros miembros de la comunidad de investigación para identificar proteínas que se originan a partir de células senescentes en su propia investigación.


Ver el vídeo: TEORIAS NO ESTOCASTICAS DEL ENVEJECIMIENTO (Mayo 2022).