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¿Por qué las células T citotóxicas no matan las células dendríticas cuando presentan antígeno?

¿Por qué las células T citotóxicas no matan las células dendríticas cuando presentan antígeno?


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Cuando una célula T citotóxica (CTL) reconoce un péptido presentado en el MHC-1 de una célula dendrítica (APC), ¿por qué no mata esta célula?

Sé que inicialmente, en el ganglio linfático, la célula T está inactiva. Pero eventualmente se activa y viaja al tejido, donde nuevamente encuentra APC que presentan el antígeno ofensivo. Entonces, ¿por qué el CTL no mata al APC en este momento?

Además, no todos los MHC-1 de la célula dendrítica presentan antígenos de células fagocitadas. Algunos péptidos presentes de MHC-1 provienen de la propia célula dendrítica, de modo que si la propia célula dendrítica se infecta con virus o bacterias, puede ser destruida por un CTL que reconoce el péptido. Entonces, en este caso, el CTL efectivamente mata la célula dendrítica.

Entonces, mi pregunta es, ¿cuándo exactamente el CTL mata al APC? ¿Cómo sabe el CTL que debería o no matar al APC?


La presentación de antígenos en la superficie celular se realiza mediante dos complejos de moléculas diferentes: los complejos MHCI y MHCII. Estos están acoplados a diferentes vías y son reconocidos por diferentes poblaciones de células T.

La molécula MHCI presenta todas las proteínas que están presentes en la célula en la superficie. Para ello, los péptidos provenientes del proteasoma (donde se digieren proteínas largas) son transportados en el retículo endoplasmático (RE) por un transportador especial llamado Transporter asociado al Procesamiento de Antígenos (TAP). Al hacerlo, se presenta en su superficie un perfil de todas las proteínas expresadas en la célula, incluidas las proteínas que surgen debido a una infección de la célula. El MHCI es reconocido por células T citotóxicas (o CD8 positivas) que posteriormente matan todas las células que muestran antígenos extraños en su superficie (ya que esto es un signo de infección).

El complejo MHCII solo presenta proteínas en su superficie que han sido captadas por fagocitosis (por lo que aquí solo se presentan proteínas externas). Para evitar la unión de proteínas celulares en el RE (como para MHCI), la cadena invariante bloquea el bolsillo de unión del receptor. Esta cadena se disocia solo cuando el complejo MHCII ingresa al fagolisosoma con sus condiciones ácidas. Esto asegura que solo se presenten proteínas que han sido captadas por fagocitosis. Los complejos MHCII son reconocidos por las células T auxiliares (o CD4 positivas), que a su vez pueden activar las células B para generar una respuesta inmune adecuada.

En teoría, esto debería evitar todos los problemas. En la vida práctica, esto es diferente para las células dendríticas en un mecanismo llamado "presentación cruzada". En este mecanismo, los antígenos que son captados por la fagocitosis se exportan desde el fagolisosme y se importan al ER. Esta vía también involucra a la proteína TAP. Al elegir esta forma, APC puede activar CTL ingenuos que destruirán todas las células que presenten este antígeno. Consulte las referencias 1 y 2 para obtener más detalles.

Esta vía es importante para la respuesta inmune a varios virus así como a tumores que evaden la respuesta inmune mediada por MHCII suprimiendo la presentación del antígeno MHCII. Ver referencias 3 y 4.

También es importante para la estabilidad de la auto-tolerancia por la eliminación de CTL autorreactivos. Consulte la referencia 5 para obtener más detalles.

Referencias:

  1. Mirando hacia afuera: el funcionamiento interno de la vía de presentación cruzada dentro de las células dendríticas
  2. Interferencia entre la vía endocítica y el retículo endoplásmico en presentación cruzada por moléculas de MHC de clase I
  3. Papel de las células derivadas de la médula ósea en la presentación de antígenos tumorales restringidos por MHC de clase I.
  4. La inmunidad de las células T citotóxicas a las células no hematopoyéticas infectadas por virus requiere la presentación de un antígeno exógeno.
  5. La presentación cruzada exógena de clase I restringida de autoantígenos puede conducir a la deleción de células T CD8 + autorreactivas.

Puede que este documento le resulte útil para responder a su pregunta. Propone que las células T Memory CD8 + protegen las células dendríticas, y que el TNF-alfa juega un papel importante en el mecanismo molecular para hacerlo.

Relojero, P. B., Urban, J. A., Berk, E., Nakamura, Y., Mailliard, R. B., Watkins, S. C.,… Kalinski, P. (2008). Las células T de memoria CD8 + protegen las células dendríticas de la muerte de CTL. Revista de inmunología (Baltimore, Maryland: 1950), 180 (6), 3857-3865.

Se puede encontrar en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2905219/


Razón principal: las células T colaboradoras inducen a las APC a producir un inhibidor de granzima endógeno (serpina SPI) por las APC. Por lo tanto, las APC están protegidas contra la muerte (lo que normalmente implica apoptosis inducida por granzimas debido a la liberación de perforina por parte de la célula T citotóxica)

Además, regulación a la baja de la expresión en la superficie celular del receptor de autodirección CCR7 en células T citotóxicas activadas. No atraído por APC.


Aquí hay un par de enlaces que explican esto:

  1. El propio Allison habla sobre el papel de CTLA-4:
    https://www.researchgate.net/publication/327062074_Fundamental_Mechanisms_of_Immune_Checkpoint_Blockade_Therapy

  2. Explicación clara de lo que sucede (ver Figuras 1 y 2):
    https://www.researchgate.net/publication/329214140_CTLA-4_and_PD-1_Control_of_T-Cell_Motility_and_Migration_Implications_for_Tumor_Immunotherapy

Brevemente, CTLA-4 se expresa poco después de la activación de las células T y sirve para proteger las APC (y todo lo demás) de la activación y proliferación excesivas de las células T. Además, CTLA-4 hace que las células T se desprendan de la APC y viajen a donde se necesita su acción: a los sitios inflamatorios.


Aquí hay una interesante referencia de libros de texto (Janeway 5th ed.): Https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27118/

Vea la Figura 8.14 y compárelo con el texto. Mientras que la figura muestra alguna presentación de antígeno en el sitio de infección, el texto no se refiere explícitamente a la figura del sitio de infección y dice que la presentación de antígeno ocurre solo después (quizás durante) el movimiento de esas mismas APC desde el sitio. de infección a los ganglios linfáticos. Parece ser que solo allí tiene lugar la presentación (y la presentación por células dendríticas significa cebado, definido por el entorno del ganglio linfático, en contraste con la presentación por células no inmunes infectadas).

Mi punto es que la presentación NO ocurre en sitios periféricos de infección, lo cual es contrario a la afirmación de su pregunta. Según la redacción de Janeway, tomada literalmente, antes de que se produzca el cebado en los ganglios linfáticos, no hay peligro de que las células dendríticas se presenten en el sitio de la infección. Por tanto, la presentación satisfactoria en los ganglios linfáticos se convierte en un requisito previo para la muerte de las CPA presentes. Esto me parece un mecanismo de autorregulación.

Es una pregunta diferente si, mientras protege durante el proceso de cebado, la segunda señal B7 "conocida" (su pregunta se basa en la premisa de que no hay muerte durante el cebado) en la presentación induce tolerancia durante un cierto período de tiempo. Una vez más, de acuerdo con la sabiduría básica de los libros de texto, en los ganglios linfáticos "la presentación es primordial". La presentación en el sitio de la infección por APC no es una preparación. Cebado significa que las células T tienen permiso para dividirse. No es trivial de ver: las APC, células dendríticas, deben protegerse en los ganglios linfáticos "solo", ya que "en ese punto" están haciendo su trabajo de cebado. Cuando presentan los antígenos en los ganglios linfáticos, se encuentran con células T ingenuas que aún no se han vuelto citotóxicas, lo que implica un retraso en la división celular y la expansión del clon de células T. Antes de que las células T vírgenes se hayan dividido y diferenciado, no puede haber muerte. El efecto del receptor B7 podría durar tanto tiempo; dentro de ese lapso de tiempo, presumiblemente, algunas otras células T específicas podrían haber sido preparadas, entonces la APC podría simplemente no ser necesaria más.

Algunas referencias Pregunta de S. Oncosuresh en researchgate en https://www.researchgate.net/post/Why-Dendritic-cell-are-not-killed-by-T-cells-when-they-present-antigen Es el respuesta "especulativa" de Ye Tian de la Universidad de Chicago a la que me siento más inclinado a: cp. "... si para entonces" (matarán la presentación de DC).

Usted dice, cita: "... y viaja al tejido, donde nuevamente encuentra APC que presentan el antígeno ofensivo".

Es posible que la suposición de que hay una presentación por APC dendríticas en el sitio de la infección sea incorrecta. En ese caso, se aplica el siguiente razonamiento: si hay una presentación en el sitio de la infección, las células dendríticas que presentan de hecho están siendo "simplemente" destruidas, ya que ya no son necesarias, ya que se encuentran con células T citotóxicas cebadas (!) muestra que la presentación en los ganglios linfáticos con el fin de cebar se ha realizado con éxito "ya".


Células T CD8 +

Células T CD8 + (citotóxicas), como Células T auxiliares CD4 +, se generan en el timo y expresar el Receptor de células T. Sin embargo, en lugar de la molécula CD4, las células T citotóxicas expresan un correceptor dimérico, CD8, generalmente compuesto por una cadena CD8α y una CD8β. Las células T CD8 + reconocen péptidos presentados por MHC Clase I moléculas, que se encuentran en todas las células nucleadas. El heterodímero CD8 se une a una porción conservada (la región α3) del MHC Clase I durante las interacciones de células T / células presentadoras de antígenos (ver figura 1).

Células T CD8 + (a menudo llamadas linfocitos T citotóxicos, o CTL) son muy importantes para la defensa inmunitaria contra patógenos intracelulares, incluidos virus y bacterias, y para la vigilancia de tumores. Cuando una célula T CD8 + reconoce su antígeno y se activa, tiene tres mecanismos principales para matar las células infectadas o malignas. La primera es la secreción de citocinas, principalmente TNF-α y IFN-γ, que tienen efectos microbianos antitumorales y antivirales.

La segunda función principal es la producción y liberación de gránulos citotóxicos. Estos gránulos, también encontrados en Células NK, contienen dos familias de proteínas, actuando, y granzimas. La perforina forma un poro en la membrana de la célula diana, similar a la complejo de ataque de membrana de complemento. Este poro permite que las granzimas también contenidas en los gránulos citotóxicos entren en la célula infectada o maligna. Las granzimas son serina proteasas que escinden las proteínas dentro de la célula, deteniendo la producción de proteínas virales y, en última instancia, dando como resultado apoptosis de la célula objetivo.

Los gránulos citotóxicos se liberan solo en la dirección de la célula diana, alineados a lo largo de la sinapsis inmune, para evitar daños no específicos por parte de un espectador en el tejido circundante sano (ver figura 1). Las células T CD8 + pueden liberar sus gránulos, matar una célula infectada, luego moverse a un nuevo objetivo y matar de nuevo, lo que a menudo se denomina asesinato en serie.

La tercera función principal de la destrucción de células T CD8 + de las células infectadas es a través de Fas / FasL interacciones. Las células T CD8 + activadas expresan FasL en la superficie celular, que se une a su receptor, Fas, en la superficie de la célula diana. Esta unión hace que las moléculas de Fas en la superficie de la célula diana se trimericen, lo que une a las moléculas de señalización. Estas moléculas de señalización dan como resultado la activación de la cascada de caspasa, que también da como resultado la apoptosis de la célula diana. Debido a que las células T CD8 + pueden expresar ambas moléculas, las interacciones Fas / FasL son un mecanismo por el cual las células T CD8 + pueden matarse entre sí, llamado fratricidio, para eliminar las células efectoras inmunes durante la fase de contracción al final de una respuesta inmune.

Además de su papel fundamental en la defensa inmune contra virus, bacterias intracelulares y tumores, las células T CD8 + también pueden contribuir a una respuesta inmune excesiva que conduce a inmunopatología, o daño inmunomediado.


El sistema inmunológico innato o inespecífico

Los seres humanos nacen con un sistema inmunológico inespecífico. Los componentes de este sistema responden rápidamente a los patógenos (microbios que causan enfermedades) sin haber tenido una exposición previa a ellos. El sistema innato ataca o inhibe muchos patógenos diferentes independientemente de sus antígenos. Un & # x201Cantígeno & # x201D es una molécula específica en la superficie de una célula o partícula que desencadena un ataque por parte del sistema inmunológico adquirido.

El sistema inmunológico innato consta de los siguientes componentes:

  • Barreras físicas que evitan la entrada de patógenos al cuerpo, como la piel y el revestimiento del tracto digestivo.
  • secreciones como sudor, saliva en la boca, moco en la nariz y ácido clorhídrico en el estómago
  • proteínas específicas
  • células que destruyen o ayudan a eliminar a los invasores

Como dice la cita a continuación, las células del sistema inmunológico innato solo pueden reconocer indicadores generales de que una entidad que encontraron podría ser un problema. Pueden reconocer tipos específicos de bacterias, virus u hongos. Sin embargo, el sistema innato es beneficioso porque comienza a funcionar muy pronto después de que estamos expuestos a un patógeno y antes de que el sistema adquirido esté listo para ayudarnos.

Las células inmunitarias innatas expresan receptores codificados genéticamente, llamados receptores tipo Toll (TLR). En conjunto, estos receptores pueden reconocer ampliamente virus, bacterias, hongos e incluso problemas no infecciosos. Sin embargo, no pueden distinguir entre cepas específicas de bacterias o virus.

& # x2014 NIAID (Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas)

La hematopoyesis es la producción de células sanguíneas en la médula ósea. Los trombocitos también se conocen como plaquetas.


Universidad 4 (17-04-2020)

La inmunidad humoral se realiza mediante anticuerpos y células B. La inmunidad celular la realizan las células T colaboradoras y las células T citotóxicas.

¿Qué características van juntas? CD8 +, MHCI, linfocitos T citotóxicos y CD4 +, MHCII, linfocitos T colaboradores. ¿Qué no es necesario para la activación de las células T? Reconocimiento de antígenos por un solo TCR.

Hay varias señales y receptores necesarios para la activación de las células T: 1. El reconocimiento del péptido en el contexto del MHC propio. Esta imagen muestra un receptor de células T y una molécula MHCII. Es muy importante que las células T reconozcan débilmente las moléculas MHCI y MHCII. Es importante el reconocimiento de un péptido en el contexto del propio MHC. Si eso no sucede, entonces la célula T no se activa.

CD8 reconoce el propio MHCI y CD4 el propio MHCII. La célula T CD8 + necesita reconocer un péptido en el contexto de MHCI y una célula T CD4 + necesita reconocer un péptido en el contexto de MHCII.

Agrupación de TCR Si hay un solo receptor de células T que reconoce un antígeno, entonces la célula T no se activará, necesita más señales. Necesita reconocer algunas moléculas de MHC con varios receptores de células T. La razón de esto es que solo responde a amenazas reales. Los receptores de las células T se encuentran en pequeñas islas en la membrana celular y una isla completa necesita reconocer una isla de moléculas MHC con el mismo antígeno. Todas las moléculas de MHC deben presentar el mismo antígeno, porque todos los receptores de células T solo reconocen un antígeno. Cuando eso sucede, hay agrupación de TCR.

Pegamento adicional: la adhesión CD4 y CD8 son necesarias para estabilizar la unión entre el MHC y el receptor de células T. Esto no es suficiente para mantener juntas las células T, por lo que necesita algunas moléculas de adhesión para estabilizar esta unión. Todo en la figura es la sinapsis inmunológica. Están sucediendo muchas cosas. Hay una molécula de MHCII que se une a un receptor de células T y se estabiliza mediante CD4. Si eso sucede y hay un agrupamiento de múltiples moléculas, las cadenas CD3 y Z- transducen una señal. Las moléculas de adhesión importantes en este proceso para la migración de células T y la unión de APC son las integrinas. Estas son las mismas integrinas que son necesarias para que las células salgan de los vasos sanguíneos. Hay diferentes tipos: LFA-1 y VLA-4 en la célula T que pueden reconocer ICAM-1 y VCAM-1 en otras células. Las células presentadoras de antígeno producen ICAM-1 y LFA-1 en la célula T que estabiliza esta unión. Las células endoteliales tienen VCAM-1 con VLA-4 que se usa para salir de los vasos sanguíneos.

Hay receptores de integrina en las células que son de baja afinidad. Pero debido a que detectan quimiocinas y citocinas en el lugar de la inflamación, el receptor de integrina cambia de baja afinidad a alta.

afinidad. Eso evita que la célula se mueva por el vaso sanguíneo. Algo similar ocurre con la estabilización de la sinapsis inmunológica. La célula T se une a la APC, eso significa que la APC puede decirle a la célula T que reconoce algo y le da algunas citocinas y quimiocinas adicionales. El receptor de la integrina cambia a alta afinidad y estabiliza la unión de las dos células.

¿Qué proceso no será inhibido por un defecto en las integrinas? Migración de células T de los ganglios linfáticos a la sangre.

  1. Costimulación La costimulación es una segunda señal, esto es importante para determinar la dirección de la respuesta inmune. Esto depende de las señales del sistema inmunológico innato. ¡Solo APC puede dar coestimulación! Esto se debe a que solo desea responder a las cosas que son una amenaza real, no responder a cada pequeña cosa.

El receptor de antígeno se une al MHC. Se necesita una segunda señal para que la célula T comience a reaccionar. La segunda señal se transmite a través de CD28. CD significa grupo de diferenciación. Cuando APC se activa, comienza a expresar B7. Esto puede unirse a CD28 y cuando esto sucede, la célula T puede activarse y comenzar a producir IL-2. Esto es importante en la proliferación de células T. La célula T puede comenzar a dividirse y producir clones que pueden ayudar en la respuesta inmunológica. Si la célula T reconoce algo en el contexto de MHC, pero no hay coestimulación, CD28 no se une a nada, la célula T no responderá o incluso comenzará a tolerar este antígeno. Este proceso de tolerancia se discutirá más adelante. Entonces, las moléculas B7 se activan en APC después de que se activen APC.

Hay muchos tipos de moléculas coestimuladoras, porque no siempre se necesita la misma respuesta inmune. En función de las necesidades del tejido, se expresan diferentes moléculas coestimuladoras en las APC. La combinación más importante es CD28 y B7, pero también hay otras moléculas que son importantes. CD28 (linfocitos T) y B7 (APC) conducen a la proliferación y diferenciación de linfocitos T y a la producción de citocinas. CD40L (células T) y CD40 (APC) estimulan la expresión de B7 en APC y estimulan la producción de IL-12 por APC. También hay análogos de las moléculas coestimuladoras, y estos están destinados a regular a la baja una interacción entre las células T y las APC. CTLA-4 es un homólogo de CD28. También está en la célula T y se une a B7. Por lo tanto, inhibe la activación de las células T. PD-1 también es un homólogo de CD28. Esto también está en la célula T y se une a ligandos de PD en APC y por lo tanto inhibe la activación de las células T.

¿Se puede utilizar CTLA-4 soluble contra enfermedades autoinmunes? Sí, porque CTLA-4 soluble puede unirse a B7 en APC. Entonces, los APC están cubiertos con CTLA-4. Las células T con CD28 no se pueden activar porque ya existe una interacción con B7.

Entonces, necesarios para la activación de las células T son: reconocimiento de antígenos, auto-reconocimiento de MHC, agrupamiento de TCR, adhesión y coestimulación. Si todas estas cosas suceden, las cadenas CD3 y Z comienzan a transducir una señal a la célula T y se activa.

La respuesta inmune se muestra en la figura.En los tejidos hay células dendríticas que buscan peligro. Se comen todo lo que encuentran. Solo cuando hay una señal de peligro de los tejidos, las células dendríticas se trasladarán a los ganglios linfáticos. Intentará encontrar ayuda de las células T, que pueden ser células T CD4 + cuando el antígeno está en un MHCII o una célula T CD8 + cuando el antígeno está en un MHCI. Las células comienzan a proliferar y se trasladan a los tejidos a través de la sangre donde realizan sus funciones efectoras. La célula CD8 + matará células y las células CD4 + ayudarán a los macrófagos a matar cosas y ayudarán a las células T CD8 +.

Las células T CD8 + también necesitan ser estimuladas por coestimulación para poder matar cosas. Esto también es a través de la estimulación de CD28 y B7. Obtienes expansión clonal. Las células dendríticas van al ganglio linfático y las células dendríticas desplazan los antígenos virales en el MHCI. Empiezan a proliferar y se obtiene un ejército de células T CD8 +. Salen del ganglio linfático hacia los tejidos y matan todas las APC infectadas por virus o tumorales. ¡Solo APC porque son las únicas células que podrían dar coestimulación!

Pero cuando una célula epitelial se infecta con un virus, los antígenos del virus se presentan en el contexto de MHCI. Pero una célula epitelial no puede dar coestimulación. Entonces, ¿quién está dando la coestimulación al CD8? Las APC están comiendo células infectadas y, por lo tanto, activarán CD8. Esto se hace mediante presentación cruzada. Esto es específicamente para activar las células T CD8 +. Las células infectadas con virus o tumores mueren y son devoradas por las APC. Normalmente, cualquier cosa que se ingiera solo puede ser presentada por MHCII, pero algunos de los antígenos pueden filtrarse fuera de los endosomas y colarse en MHCI. Esto significa que la APC que se ha comido la célula expresa antígenos tanto en MHCI como en MHCII. Posteriormente, ahora puede unirse a células T CD8 + en los antígenos en MHCI y células T CD4 + en antígenos en MHCII. Es entonces cuando la célula T CD4 + puede ayudar a la célula T CD8 +, porque están unidas al mismo APC para que puedan comunicarse. La presentación directa es cuando una APC misma está infectada por virus o es tumoral, luego hay una presentación directa de antígenos en MHCI y una presentación directa de antígenos a las células T CD8 +. Ambos conducirán a la expansión y diferenciación clonal.

Presentación cruzada: los antígenos de las células infectadas serán presentados por APC después de la fagocitosis. Parte de los antígenos "escaparán" del MHCII y se dirigirán al MHCI para activar las células T CD8 +. El MHCII presentará otra parte de los antígenos como de costumbre a las células T CD4 + y ayudarán a que las células CD8 + se activen.

Existe un conjunto de patógenos que son realmente letales, porque expresan superantígenos. Son producidos por patógenos y durante una infección se secretan como toxinas extracelulares. Los superantígenos son antígenos que no necesitan expresión en moléculas MHC. Son una especie de pegamento y pueden unir una APC (MHCII) a una célula T sin ser muy específicos. Se activarán muchas células T, por lo que muchas células T comenzarán a producir citocinas, lo que provocará una tormenta de citocinas. Las citocinas entrarán en el torrente sanguíneo. La consecuencia puede ser un síndrome de shock tóxico.

¿Qué producen las células T para una respuesta eficaz?

La inmunidad mediada por células es contra los microbios intracelulares, porque los microbios (inmunidad humoral) solo pueden estar en el espacio extracelular, por lo que no pueden ayudar. Las células T CD4 + activan otras células que fagocitan bacterias. Las células T CD8 + destruyen las células infectadas / tumorales.

Nuestro sistema inmunológico adaptativo puede especializarse y hay muchos tipos de células T que pueden desarrollarse durante una respuesta de células T infectadas. Existen diferentes tipos de células T auxiliares: Th1, Th2 y Th17. También pueden desarrollarse células T reguladoras.

La célula dendrítica entra en el ganglio linfático y encuentra una célula T CD4 + ingenua que reconoce. La célula T CD4 + puede convertirse en célula Th1, Th2 o Th17 o puede decidir convertirse en una célula auxiliar T folicular y ayudar a las células B a producir anticuerpos. Esto se discutirá más adelante. Si deciden convertirse en Th1, Th2 o Th17, se mueven hacia la sangre y van a los tejidos.

Existen diferentes tipos de células T colaboradoras. Th1 produce IFNγ y está destinado a ayudar a los macrófagos a matar patógenos intracelulares. Th2 produce IL-4, IL-5 e IL-13 y eosinófilos diana. Son útiles para atacar helmintos y parásitos. Th17 produce IL-17 y llama a los neutrófilos. Los neutrófilos ayudan contra los patógenos extracelulares. También tienen un papel en la enfermedad. Si hay demasiados Th1, puede desarrollar una inflamación crónica autoinmunitaria. Si tiene demasiados Th2, puede haber un signo de alergia y asma. Y si tiene demasiados Th17, puede desarrollar autoinmunidad. El hecho de que estas células se conviertan en Th1, Th2 o Th17 depende de factores de transcripción. El factor de transcripción importante para Th1 es T-bet, el factor de transcripción para Th2 es GATA3 y para Th17 es RORγ.

¿Qué decide qué célula CD4 se requiere? Esto lo hacen directamente las células dendríticas, porque la célula dendrítica y la célula T se comunican. Pero las células dendríticas obtienen la información del tejido, de manera indirecta a través del tejido infectado. Pero el tejido infectado obtiene su información del patógeno. Entonces, en realidad, el patógeno, el tejido y la célula dendrítica deciden qué célula CD4 se requiere.

Ejemplo: diferenciación por coestimulación: las células epiteliales están amenazadas por una bacteria. Las células dendríticas debajo del epitelio detectan las bacterias y se las comen. El tejido comienza a producir PAMP y DAMP y les dice a las células dendríticas que necesitan ir a los ganglios linfáticos para obtener ayuda de las células T. Debido a que es un patógeno extracelular, quiere células Th17. Las células Th17 están proliferando y van a la sangre. Esto volverá al tejido. Son las moléculas coestimuladoras de la célula dendrítica las que le dicen a las células T lo que debería ser.

Coestimulación Th1: Cuando un tejido se infecta con un microbio intracelular, el tejido responderá a los PAMP del microobio y comenzará a producir citocinas. Entonces, hay células NK y macrófagos presentes en el tejido que comenzarán a producir citocinas que le dirán a la célula dendrítica en el tejido qué moléculas coestimuladoras debe expresar. La célula dendrítica va al ganglio linfático para decirle a la célula T cuál debería ser. Junto con moléculas coestimuladoras comienza a producir IL-12. Eso le dirá a la célula T que T-bet debe activarse y que debería convertirse en una célula Th1 que produce IFNγ. Una célula NK es una célula inmunitaria ingenua que vive en los tejidos (no en los ganglios linfáticos). Y las células T están en los ganglios linfáticos, por lo que no hay forma de que las células NK puedan decirle a las células T a través del IFNγ lo que necesitan. Esto está mal anotado en el libro.

se activan alternativamente, lo que induce la reparación del tejido. Las células Th2 le dicen a las células B que produzcan anticuerpos IgE. Estos anticuerpos IgE inducen la activación de mastocitos y eosinófilos. Debido a la IgE, hay un cambio en el desarrollo de hipersensibilidad inmediata (hipersensibilidad de tipo I). Esto también se conoce por ataques de asma y alergias. La IgE se une a los receptores Fc en eosinófilos y mastocitos. Esto no hace que sucedan cosas, pero cuando un alérgeno entra en contacto con los mastocitos, se produce una agrupación de receptores Fc. Esto activa la celda. Comienzan a liberar gránulos con péptidos vasoactivos, como la histamina. Esto conduce a la contracción del músculo liso de las vías respiratorias. Hay daño tisular debido a las proteasas. También hay dilatación e inflamación vascular debido a prostaglandinas y citocinas. Entonces, pueden responder a algo que reconocen en una hora. Esta es una reacción muy rápida.

Una reacción de hipersensibilidad inmediata tiene una respuesta temprana y una tardía. Si alguien entra en contacto con el antígeno, hay una respuesta inmediata en una hora (debido a las células locales). Pero también un par de horas después, las células de la médula ósea entran en los pulmones, por ejemplo, y comienzan a producir péptidos vasoactivos y citocinas. La persona recibe ahora una segunda respuesta. Ésta es una característica de una reacción de hipersensibilidad inmediata.

Hay un aumento de reacciones alérgicas y la principal razón de esto es la hipótesis de la higiene. Esto se debe a que vivimos tan limpiamente que nuestro cuerpo ya no está expuesto a insectos y otras cosas y el sistema inmunológico se aburre. Ahora comienza a responder a cosas a las que no debería responder. Esto provocará alergias y asma, pero también enfermedades autoinmunes. La hipótesis de la higiene establece que cuando naces tu sistema inmunológico tiene un sesgo Th2. Esto se debe a que la madre tiene un sistema inmunológico que tiene un sesgo Th2 que le facilita tolerar a su hijo lo que en parte no es su ADN. Normalmente, cuando creces, estás expuesto a muchos errores y cosas y el sistema inmunológico aprende a realizar respuestas Th1 para obtener una respuesta equilibrada. Pero si eres hijo único y no vas a la guardería, no estás expuesto a muchas infecciones. Su hijo no está enfermo, pero el sistema inmunológico no aprende a hacer Th1 y permanece Th y tiene la tendencia a hacer reacciones Th2 también contra alérgenos. Estos niños pueden desarrollar alergias y asma. Con hermanos y hermanas y yendo a la guardería estás expuesto a muchas cosas y te enfermas más, pero esto es bueno porque ahora se desarrollará la respuesta Th1.

En los EE. UU., Canadá, Inglaterra, Irlanda y Australia hay una alta tasa de incidencia de asma (& ampgt20%). Esto puede ser algo genético. Algunas personas dicen que está relacionado con ciertos refrigeradores, porque eso comenzó en estos países. Pero se desconoce la verdadera razón.

Coestimulación de Th17: Th17 es inducida por TGFβ, IL-6 e IL-1β producidos por macrófagos locales y células epiteliales. Las citocinas son producidas por otras células locales. Las células T en el ganglio linfático comienzan a expresar RORγ y se convierten en células T Th17. La citoquina más importante que produce es IL-17. El objetivo son las bacterias y hongos extracelulares. Para deshacerse de los que necesita la ayuda de los neutrófilos, los neutrófilos pueden atrapar todas las bacterias presentes. La IL-17 conduce al reclutamiento de neutrófilos, pero también le dice a las células epiteliales que comiencen a producir péptidos antimicrobianos y aumenta la integridad de la barrera de esas células epiteliales. Por lo tanto, está causando inflamación y daño tisular. ¿Qué combi es la correcta? Th2, eosinófilos, IgE, parásitos

Funciones efectoras de las células T citotóxicas CD8 +: las células T CD8 + son como dementores e intentan succionar la vida de las células. Si un linfocito T citotóxico reconoce un antígeno desconocido en una célula propia (infección / tumor), esa célula recibe un "Beso de dementor". Las células NK funcionan igual que las células CD8 +. Rodean una célula tumoral, inyectan cosas y la célula entrará en apoptosis.

Las células T citotóxicas CD8 + reconocen un antígeno en el contexto de MHCI. Luego se activan si hay coestimulación y exocitosis de gránulos. Los gránulos consisten en perforina que hace agujeros en las membranas y granzimas que causan apoptosis (caspasas). Las células tumorales, etc., absorben el gránulo y, una vez que están en los endosomas, las perforinas hacen agujeros en el endosoma. Las granzimas pueden escapar en la célula y causar apoptosis.

Si esto no funciona, la célula T CD8 + tiene otra forma de inducir la apoptosis. Esto es a través de la expresión del ligando Fas (FasL) en la membrana celular de las células T citotóxicas. Este se une al receptor Fas en las células diana e induce la apoptosis.

También existen diferentes mecanismos de escape: - Inhibición de la fusión de fagosomas y lisosomas - Inhibición de la producción / expresión de MHCI - y ampgt pero las células NK pueden matar células sin MHCI - Producción de citocinas antiinflamatorias o receptores de citocinas solubles. Esto puede desactivar una célula T citotóxica: estimulación de la expresión de PD-1. Esto desactivará la célula T citotóxica: mata selectivamente a las células T (VIH) Pero el VIH mata específicamente a las células T CD4 + y no a las células T CD8 +. Importantes en la lucha contra los virus son las células CD8 +, entonces, ¿por qué el VIH no se elimina fácilmente? ¿Qué mecanismo falta? Presentación cruzada. Las células T CD8 + necesitan la ayuda de las células T CD4 + para tener una respuesta inmunitaria. La única forma de hacerlo es mediante una presentación cruzada.

Migración de células T: las células dendríticas ingresan a los ganglios linfáticos en busca de ayuda. Y si se reconoce este antígeno que presenta la DC, la célula T toma la decisión de quedarse en el ganglio linfático o moverse. Si permanece en el ganglio linfático y es una célula T CD8 +, puede eliminar la célula infectada. Si es una célula T CD4 +, puede ir a la célula B y ayudar a producir anticuerpos. Si decide pasar a los tejidos, puede pasar a la infección, pero también puede decidir convertirse en una célula de memoria. Si se mueve a la infección y es una célula T CD8 +, puede eliminar la célula infectada, si es una célula T CD4 +, puede activar el macrófago o puede ayudar a la célula T CD8 +.

Las células T controlan el cuerpo a través de la sangre y los ganglios linfáticos. Si están en la sangre y quieren entrar en los ganglios linfáticos, las integrinas son importantes. Se mueven hacia el ganglio linfático, van al área de las células T y comienzan a buscar antígenos presentadores de células dendríticas. Si no pueden reconocer algo, regresan a la sangre. Pero también van a la sangre si reconocen algo y quieren ir a los tejidos. El proceso que es importante allí es un proceso con un 1-fosfato de esfingosina (S1P).


EL LINFOCITO SINTONIZABLE

La capacidad de las células T maduras para & # x02018ignorar & # x02019 eficazmente la presencia continua de péptidos de selección positiva en el cuerpo a menudo nos lleva a descartarlos cuando hablamos de péptidos potenciales que los TCR pueden activar. Por lo general, cualquier TCR dado tendría una afinidad muy baja por su ligando de selección positiva para empezar (ya que es probable que los ligandos de alta afinidad desencadenen una selección negativa en el timo) (Klein et al. 2014). Pero es importante señalar que los ligandos de selección positiva son perfectamente capaces de señalizar a través de los TCR que seleccionan. Además, también está surgiendo que las células T continúan detectando y derivando algunas señales (poco entendidas) de estos ligandos incluso cuando las células periféricas maduras (Davis et al. 2007 Lo y Allen 2014). Se cree que la razón por la que estos TCR pueden evitar producir una respuesta efectora contra tales ligandos implica un proceso de adaptación. Una serie de alteraciones en los complejos moleculares asociados con el TCR en las células T en desarrollo amortigua significativamente la sensibilidad de la célula T al péptido (Pircher et al. 1991 Davey et al. 1998 Lucas et al. 1999). Como resultado, aunque un TCR en una célula T periférica madura podría unirse estructuralmente al auto-péptido que una vez lo seleccionó positivamente, esto no conduce a una señal intracelular lo suficientemente fuerte requerida para activar completamente la célula T. Este proceso de ajuste es la primera instancia de la célula T que invoca & # x02018tuning & # x02019 o modulación de sensibilidad del receptor para evitar producir respuestas autoinmunes (Grossman y Paul 1992 Grossman y Singer 1996).

Aunque no es muy típico equiparar los auto-péptidos de baja afinidad que median la selección positiva con los fuertes auto-péptidos agonistas que pueden desencadenar una enfermedad autoinmune, a medida que entendemos mejor los mecanismos subyacentes a la sintonización, esta distinción está siendo cuestionada cada vez más (Davis et al. 2007 Morris y Allen 2012 Hogquist y Jameson 2014). Por ejemplo, un regulador intrigante del proceso de ajuste que sigue a la selección positiva es el microARN mir181a (Li et al. 2007). Mir181a se expresa en gran medida en la etapa doble negativa de los timocitos en el momento en que se someten a una selección positiva y se regula a la baja en las etapas posteriores de maduración. Dado que este microARN regula negativamente múltiples fosfatasas, incluidas SHP1, SHP2, DUSP1, etc., se mejora aún más la actividad de las quinasas que transducen señales aguas abajo del TCR. Esto permite que el timocito detecte la señal débil del pMHC endógeno de selección positiva. A medida que la expresión de mir181a disminuye en la etapa de células T maduras, aumentan los niveles de múltiples fosfatasas en la célula. Este aumento de la actividad de la fosfatasa amortigua la actividad de las quinasas proximales de TCR, reduciendo la sensibilidad del TCR a nivel global. La idea es que tales cambios sintonicen la sensibilidad del TCR al péptido, minimizando efectivamente la capacidad de la célula para ser activada por el péptido positivamente selectivo de baja afinidad. Es importante destacar que cuando los autores luego manipularon la expresión de mir181a en las células T maduras completamente desarrolladas, estas células T podrían de hecho sentir el péptido endógeno (Li et al. 2007 Ebert et al. 2009). Por lo tanto, los mismos péptidos que median la selección positiva no solo están presentes en la periferia, sino que también son capaces de funcionar como agonistas si se rompen los mecanismos de sintonización en las células T periféricas.

Para que la sintonización sea eficaz para restringir la autoinmunidad de las células T, el proceso debe ser dinámico. Primero, los niveles de auto-péptido que la célula T encuentra en el timo pueden no ser los mismos a los que estará expuesta en la periferia. En segundo lugar, estos niveles pueden cambiar durante la vida del individuo. Esto implica que una célula T debe tener la capacidad de calibrar constantemente su sensibilidad en conversación con los niveles de péptidos ambientales. Como lo propusieron originalmente Zvi Grossman y el fallecido William E. Paul (Grossman y Paul 1992), un sensor endógeno en las células T debe detectar y ajustarse constantemente a los niveles de estimulación crónica (Grossman 1993 Grossman y Paul 2000). Por supuesto, esto plantea una pregunta intrigante. Si las células T periféricas son capaces de sintonizarse dinámicamente con ligandos como su ligando de selección positiva, ¿no podrían también utilizar la misma maquinaria (vinculada al mismo TCR) sintonizar con un agonista persistente? En otras palabras, dado que (o si) se usa la misma maquinaria de TCR para detectar péptidos de selección positiva y un agonista canónico, la maquinaria también se puede activar cuando las células T activan un agonista, lo que lleva a la sintonización. Quizás, esta es la razón subyacente de la atenuación de las respuestas a los agonistas crónicos (e incluso algunos agudos) que se observa ampliamente.

De hecho, hace varios años, demostramos que las células T periféricas son bastante capaces de sintonizar diferentes niveles de su péptido agonista. en vivo. En estos estudios, nosotros y otros hemos utilizado enfoques de transferencia adoptiva que permiten el seguimiento cuantitativo del destino de las células T periféricas maduras. en vivo (Rocha, Tanchot y Von Boehmer 1993 Akkaraju et al. 1997 Adler et al. 1998 Pape et al. 1998 Jordania et al. 2000 Singh y Schwartz 2003 Knoechel et al. 2005 Steinert, Schwartz y Singh 2012). Nuestra propia estrategia implicó la transferencia adoptiva de una población de células T específicas de péptido modelo a ratones donde luego pueden encontrar su ligando afín como un auto-péptido crónico o inmunizarse de forma aguda utilizando el mismo péptido (Singh y Schwartz 2003). En tales modelos, de lo contrario, las células T na & # x000efve y totalmente sensibles que se encuentran con la estimulación crónica en vivo regulan rápidamente a la baja su sensibilidad a los péptidos incluso sin la presencia de células T reguladoras (Singh, Chen y Schwartz 2006 Singh, Cox y Schwartz 2007). La pérdida de capacidad de respuesta es progresiva, durante un período de 5 & # x020138 días y, lo que es más importante, es reversible. La eliminación de estas células T sintonizadas del medio de estimulación crónica da como resultado una recuperación gradual de la funcionalidad en estas células.Finalmente, también se puede demostrar que la misma célula T ajusta su capacidad de respuesta en múltiples niveles, según la intensidad del estado estacionario de la presentación del péptido. en vivo (Tanchot et al. 2001 Singh y Schwartz 2003). La sintonía también es evidente en los eventos de señalización proximales al TCR alterados que comienzan con la actividad atenuada de la enzima ZAP70 que fosforila elementos del complejo TCR en segundos después de la participación de pMHC (Singh y Schwartz 2003 Chiodetti et al. 2006 Choi y Schwartz 2007). También se ha informado un ajuste similar de la célula T utilizando otros modelos (Márquez et al. 2005 Teague et al. 2008).

Por lo tanto, se puede observar un proceso de sintonización dinámica en las células T después de someterse a una selección positiva en los auto-péptidos, así como de reaccionar a los agonistas de alta afinidad convencionales crónicos. Dado que no tenemos una comprensión molecular clara de ninguno de los procesos, por supuesto es demasiado pronto para preguntar si son & # x02018 iguales & # x02019. De hecho, aparte de las diferencias de afinidad por el TCR-pMHC, la etapa de desarrollo de las células y las células presentadoras de péptidos involucradas en la selección positiva frente a la activación periférica son bastante diferentes. Aunque los datos sugieren que la célula T debería ser capaz de mantener la sintonía para seleccionar ligandos positivamente incluso en la etapa de células T na & # x000efve periféricas maduras, todavía es posible que los mecanismos que utilizan las células T para imponer el silencio a aquellos puedan ser cuantitativamente o cualitativamente diferente de lo que invocan en respuesta a un agonista fuerte. Esto puede deberse simplemente al hecho de que el ligando de baja afinidad puede no provocar el mismo número o tipo de eventos de señalización en la célula T y, por lo tanto, puede ser silenciado por un subconjunto de procesos de retroalimentación negativa. Sin embargo, dada la participación del mismo TCR, es bastante probable que los mecanismos proximales utilizados para detectar la presencia continua de ligandos se compartan entre las dos vías. La identificación de estos y otros mecanismos en la célula T sería clave para definir mejor cómo abordamos la ruptura de la tolerancia de las células T a los tumores y las infecciones crónicas, mientras restauramos la tolerancia a una respuesta autoinmune en curso.


Efectos espectadores

Respuestas CTL

Las células T citotóxicas (CTL) son linfocitos T efectores diferenciados que matan específicamente las células diana que tienen un complejo antigénico apropiado (péptido-MHC) reconocido por su receptor de células T. Sin embargo, durante este proceso, se puede observar en el cultivo una lisis inespecífica de células diana espectadoras no relacionadas. Las células diana no relacionadas no exhiben el complejo antigénico apropiado en su superficie y por lo tanto no pueden ser reconocidas por el receptor de células T. Este fenómeno se puede detectar in vitro utilizando líneas de células T citotóxicas de especificidad definida y mezclando células diana que portan el complejo antigénico apropiado o no relacionado.


Clase 31: Inmunología 2: memoria, células T y autoinmunidad

Continuando con el tema de la inmunidad, el profesor Martin habla sobre cómo las células inmunes pueden ver dentro de una célula para tratar una infección en el cuerpo. Se centra en los procesos de presentación de antígenos, cambio de isotipo y autoinmunidad.

Instructor: Adam Martín

Lección 1: Bienvenida Introdu.

Clase 2: Enlace químico.

Clase 3: Estructuras de Am.

Clase 4: Enzimas y Meta.

Clase 5: Carbohidratos an.

Clase 9: Remodelación de cromatina.

Clase 11: Cells, The Simpl.

Clase 16: ADN recombinante.

Clase 17: Genomas y ADN.

Clase 18: SNPs y humanos.

Clase 19: Cell Traffickin.

Clase 20: Señalización celular.

Clase 21: Señalización celular.

Clase 22: Neuronas, Acción.

Clase 23: Ciclo celular y.

Clase 24: Stem Cells, Apo.

Clase 27: Visualizando Lif.

Clase 28: Visualizando Lif.

Conferencia 29: Imagen celular Te.

Clase 32: Enfermedades Infecciosas.

Clase 33: Bacterias y An.

Clase 34: Virus y hormigas.

Clase 35: Reproductiva Cl.

PROFESOR: Está bien. Así que hoy vamos a hablar de inmunidad nuevamente. Y entonces esta película aquí en la pantalla, esto es una celda. Puedes ver el contorno de las celdas por aquí. Ese es el contorno de la celda.

Pero lo que puede ver es que hay algo en la célula que se mueve y es una bacteria intracelular llamada listeria. Y puedes ver que se está disparando en esta celda. Está teniendo una fiesta total en esta celda, y lo que verá aquí es que a menudo puede ver que las bacterias salen de la celda.

Entonces, si miras aquí, uno va a presionar ahora mismo. ¿Ver? Allí va. Y como que corre hacia el borde de la célula y empuja hacia afuera, esto permite que las bacterias se propaguen de una célula a otra sin entrar realmente en el espacio extracelular que rodea a las células, ¿de acuerdo?

Tomemos una situación hipotética. Entonces, la listeria es una enfermedad transmitida por los alimentos. Provoca un tipo de enfermedad intestinal desagradable. Entonces, Brett, ¿quieres que estas bacterias tengan una fiesta en tus células?

PROFESOR: Diablos no. Bien, Malik, ¿quieres que estas bacterias tengan una fiesta en tus células? Diablos no. Carmen, ¿quieres que estas bacterias tengan una fiesta en tus células?

PROFESOR: ¡Diablos, no! Si. De acuerdo, nuestro cuerpo tiene que tener alguna forma de abordar este tipo de enfermedad, y el problema es que si estás pensando en lo que discutimos el miércoles, está ... está bien. ¿Estás organizando esta fiesta, verdad? Este es tu celular. Entonces tienes una célula huésped, esa es tu célula, y tienes un patógeno intracelular, como una bacteria o también podría ser un virus, y esencialmente están usando tu generosa célula huésped para reproducirse y propagarse a otras células. del cuerpo.

Y no quieres eso, pero el problema es que ... te hablé de las células B, así que recuerda las células B, tienen un receptor de antígeno. Inicialmente está en su membrana plasmática. También se puede secretar y se secreta en el espacio extracelular. El problema es que estos patógenos están dentro de la célula y hay una membrana plasmática que los separa de los receptores de antígenos que necesita para reconocerlos, ¿de acuerdo? Entonces esto presenta un problema.

También es el caso de las células T, porque como escuchó el miércoles, las células T solo tienen esta forma del receptor unida a la membrana, y los dominios de reconocimiento de antígenos de todos estos son extracelulares, por lo que realmente existe, solo con este sistema , no hay forma de que sus células inmunitarias vean en las células. Así que hoy, quiero hablar sobre cómo es que las células inmunes son capaces, cómo nuestras células inmunes pueden ver dentro de la célula para tratar una infección como esta, con listeria. ¿OK?

Y la primera parte de la respuesta es que involucra un proceso conocido como presentación de antígenos. Y la presentación de antígenos es el proceso mediante el cual los péptidos, es decir, secuencias cortas de aminoácidos, se presentan y se muestran en la superficie de la célula para que el sistema inmunológico los vea. Entonces, aquí, los péptidos se muestran en la superficie celular para que las células inmunes los vean. Y en este caso específico, serán las células T las que observarán lo que sucede dentro de la célula, ¿de acuerdo?

Entonces, este mecanismo involucra otra molécula, que presenté brevemente. Se llama complejo principal de histocompatibilidad, que se abrevia MHC. Entonces, cuando me referí a MHC en la conferencia del miércoles, me refería a este importante complejo de histocompatibilidad. Y hay dos clases de MHC. Afortunadamente, el primero se conoce como clase 1, por lo que el MHC de clase 1 y el MHC de clase 1 se ven así.

Como muchos de los receptores inmunes de los que he hablado, tiene una cadena pesada, que es este polipéptido largo de color azul claro, y tiene una cadena ligera de color púrpura. Entonces, el MHC está compuesto por estos dos polipéptidos separados. Están codificados por diferentes genes y luego se ensamblan en esta estructura que se muestra aquí. Entonces, esta molécula tiene dos dominios de Ig, y estos están próximos a la membrana plasmática.

Y todo esto está insertado en la membrana plasmática. Es una proteína de membrana integral. Y luego, distal a la membrana plasmática está esta estructura aquí, y si miras la estructura cristalina, es como una hoja, una hoja beta con dos hélices alfa. Y en conjunto, lo que hace es básicamente crear, como, una pequeña taza, ¿de acuerdo? Entonces está creando, como, una taza.

Y lo que se encuentra en esta taza es un péptido, por lo que obtienes péptidos, y los péptidos se sientan en esa mano, por así decirlo. Y algunos de los aminoácidos de ese péptido sobresalen y se muestran de alguna manera lejos de la molécula MHC. Entonces, esta es básicamente una mano que sostiene péptidos y los muestra en el exterior de la célula, ¿verdad? Entonces, el exterior de la celda aquí está arriba. Este sería el exoplasma aquí, y está mostrando estos péptidos para que las células inmunes como las células T los observen.

Está bien. Entonces, el MHC de clase 1 es una clase que se expresa en todas las células nucleadas de su cuerpo. Entonces, todas sus células de nucleótidos se sintetizan en un MHC de clase 1, y luego se muestran en la superficie. Y los péptidos que contiene este MHC de clase 1, los péptidos aquí se derivan de un lugar específico en la célula, que es el citoplasma. Entonces, los péptidos provienen del citoplasma, por lo que esta es la fuente de los péptidos, y les diré cómo estos péptidos se cargan en esta molécula de MHC.

Entonces, la molécula de MHC es una proteína de membrana, por lo que se traduce en el retículo endoplásmico y su dominio extracelular está inicialmente presente en la luz del RE. Y los péptidos provienen de proteínas que están presentes en el citoplasma, y ​​lo que sucede con estas proteínas, y esto ocurre con las proteínas desplegadas, pero también con las proteínas que podrían estar ubiquitinadas, es que son procesadas por el proteasoma, que es este tipo de función similar a una trituradora para las proteínas, y corta las proteínas en pequeños fragmentos, o péptidos, que luego pueden bombearse al lumen del RE a través de este transportador, TAP. Entonces, estos péptidos se pueden tomar y transportar a la luz del RE, y ahí es donde se cargan en la molécula del MHC de clase 1.

Pero los péptidos de origen provienen de proteínas que se encuentran en el citoplasma. Son procesados ​​por el proteasoma. Entonces, una vez que tenga un complejo péptido-MHC, puede ser transportado a través de la vía normal de tráfico de vesículas hasta la membrana plasmática de la célula, donde ahora ese péptido se mostrará para que las células T lo observen.

Y entonces los péptidos aquí, son procesados ​​por el proteasoma - procesados ​​o cortados por el proteasoma - y luego el tipo de célula T que va a mirar estas moléculas de clase 1 - se conocen como semillas de células T CD8 positivas . Entonces esta es la primera clase de molécula MHC. Debido a que hay una clase 1, eso significa que también debe haber una clase 2, que existe. Por tanto, los MHC de clase 2 son fundamentalmente diferentes en todas estas propiedades. La función compartida por estas moléculas MHC es que ambas muestran péptidos en la superficie de la célula. Entonces, las moléculas de MHC muestran péptidos en la superficie, lo que se conoce como presentación de antígeno.

Pero aparte de eso, MHC clase 2 es bastante diferente. Verá que la estructura del MHC de clase 2 es muy similar a la de la clase 1, pero verá que en lugar de tener una cadena pesada y una ligera, aquí hay dos cadenas que son aproximadamente del mismo tamaño. Y entonces estos están codificados por genes diferentes a los de la molécula de clase 1, y codifican proteínas diferentes.

Pero la similitud estructural general es muy similar, por lo que hay dos dominios de Ig, están próximos a la membrana plasmática, y luego está esta estructura al final de la molécula del MHC, que tiene este surco que puede contener un péptido. que se mostraría en la superficie de la celda. Y allí, ves el surco y ves el péptido que está presente en él.

Muy bien, una gran diferencia entre la clase 1 y la clase 2 es que la clase 2 se expresa en un conjunto de celdas mucho más restringido. Entonces, los MHC de clase 2 se expresan específicamente en células especializadas conocidas como células presentadoras de antígenos, y estas células presentadoras de antígenos incluyen células como las células B, que son en las que me enfocaré, pero también fagocíticas que pueden fagocitar sustancias extrañas: fagocíticas células - y hay otro tipo de célula llamada célula dendrítica, que también es una célula presentadora de antígenos. Me enfocaré en las células B. Entonces, la clase 1 se expresa en todas partes. La clase 2 se expresa realmente en estas células presentadoras de antígenos profesionales.

Y la forma en que los péptidos, la fuente de los péptidos y la forma en que se generan, también es muy diferente. Entonces, los péptidos para la clase 2 provienen del espacio extracelular y son procesados ​​por proteasas lisosomales. Y entonces les mostraré cómo se ve eso en forma de dibujos animados.

Entonces, para el MHC de clase 2, los péptidos provienen del espacio extracelular. Por eso, hemos hablado de las formas en que las células pueden absorber material. Una forma es a través de la endocitosis, ¿verdad? Entonces, si este es mi antígeno, el antígeno podría ser endocitosado por la célula, y ahora está en una vesícula que está presente en la célula. Entonces, si endocitas esta proteína, ahora está en una vesícula, y un compartimento al que puede ir es el lisosoma, donde están estas proteasas lisosomales que luego pueden cortar esta proteína en pequeños fragmentos o péptidos.

Y así, el MHC de clase 2, nuevamente, se traduce al final del retículo endoplásmico, como todas las proteínas de la membrana plasmática. Pero en el retículo endoplásmico, se ve que el surco del péptido está bloqueado de tal manera que los péptidos derivados del citoplasma no pueden interactuar con la clase 2, pero luego se transmite a un compartimento único que puede combinarse con el compartimento que tiene los péptidos que se originaron en el exterior. la célula. Y luego esos pueden cargarse en esta molécula MHC de clase 2, y luego esto puede ser reconocido por las células T. Pero en este caso, es un ... oh, endocitosé mi tiza. Necesito recuperarlo. Aquí. Entonces, en este caso, no es una célula T CD8 la que lo reconoce, sino una célula T CD4 positiva.

De acuerdo, permítanme revisar brevemente lo que acabo de pasar y revisar las diferencias entre la clase 1 y la clase 2. Entonces, el MHC de clase 1 se expresa en todas las células nucleadas, mientras que la clase 2 es mucho más restringida y se expresa específicamente en la presentación de antígenos. células. Las células T que reconocen estas dos clases son diferentes. Clase 1 reconocida por linfocitos T CD8 positivos. La clase 2 es reconocida por linfocitos T CD4 positivos.

Y la fuente del antígeno es diferente en estos dos casos. La fuente del antígeno de la clase 1 es el citoplasma. Para la clase 2, es el espacio extracelular. Entonces, los diferentes MHC están muestreando diferentes tipos de grupos de proteínas. Y el lugar donde se carga el péptido es distinto entre estos dos, lo que permite que estas clases distintas discriminen básicamente entre las fuentes de los péptidos que están cargando. Entonces, para la clase 1, eso es en la sala de emergencias. Para la clase 2, surge de un compartimento de vesícula que resulta de la endocitosis de un antígeno del exterior de la célula.

Está bien. Ahora, el tipo de molécula que reconoce este complejo de péptidos MHC es el receptor de células T, que describí brevemente el miércoles, pero ahora vamos a hablar de ello con mucho más detalle. Entonces, el receptor de células T, o TCR, y yo hablamos sobre su estructura que se muestra en la diapositiva, pero dibujaré de manera más simple aquí. Si esta es la membrana plasmática, este es el citoplasma, y ​​este es el exoplasma hacia abajo, entonces este receptor de células T tiene dos cadenas. Uno se llama cadena alfa y el segundo se llama cadena beta. Y cada uno se compone de dos dominios de Ig, que se ven ahí arriba.

Entonces, el receptor de células T aquí está en rosa. Puede ver un dominio Ig allí en una hebra, el dominio Ig allí. Y tiene otros dos dominios Ig en la otra subunidad, y este receptor, el receptor de células T, reconoce antígenos a través de su dominio variable, que está aquí. Y se une básicamente al final de este receptor, por lo que es una especie de diagrama de cinta de la estructura de un receptor de células T.

La membrana plasmática estaría aquí arriba. Este es el final del receptor de células T. Y MHC está en verde, y tiene un péptido aquí en amarillo. Y puede ver cómo el TCR interactúa o se acopla a este complejo MHC-péptido.

Entonces, para que el receptor de células T interactúe y se una al MHC, debe tener un receptor de células T que reconozca la conformación específica del péptido que se está extendiendo lejos de la célula. Entonces, digamos que este es mi receptor de células T, y estoy dando vueltas y buscando células que quieran ver esto. Entonces, si tuviera un receptor de células T que fuera así, no podría adherirse a este complejo MHC-péptido.

Sin embargo, si tuviera un receptor de células T que tuviera la conformación correcta, debido a que hay diferentes tipos de receptores de células T, podría acoplarse y adherirse al péptido, y entonces la célula T ahora está pegada al péptido. Complejo MHC, ¿de acuerdo? Entonces, hay diferentes receptores de células T. Existe una diversidad de receptores de células T y pueden discriminar entre diferentes péptidos cargados en MHC.

Bien, ahora tenemos que pensar de dónde proviene esta diversidad de receptores de células T. Existe una diversidad de TCR y, por suerte para usted, el mecanismo que genera la diversidad de TCR es el mismo que genera diversidad para los anticuerpos. Ahora, Georgia hizo una pregunta realmente buena e importante al final de la conferencia el miércoles, que es: preguntó si este tipo de reordenamiento de segmentos de genes en el dominio variable del anticuerpo se debía al empalme o recombinación en el locus genómico. . Y la respuesta es que se trata de una recombinación en el locus genómico, y ese es un punto muy importante.

Así que aquí hay un diagrama de la cadena beta del TCR. Puede ver que, al igual que el receptor de células B, hay un reordenamiento genético en el ADN genómico que une los segmentos V, D y J para formar la cadena variable del receptor de células T. Entonces, al igual que el receptor de células B, hay un reordenamiento de genes, también conocido como recombinación VDJ, y esto no es un empalme de la transcripción. Esto está en el ADN genómico, un punto muy importante, porque al hacer que esto suceda en el ADN genómico, crea un cambio irreversible en ese ADN genómico de modo que todas las células posteriores que se derivan de esa célula B o T original van a expresan el receptor de células B o T idéntico. Entonces no es un empalme, pero es una especie de cambio irreversible real en el ADN genómico.

Entonces, tiene una diversidad de receptores de células T, pero el receptor de células T no es lo único que permite que las células T interactúen con cualquier célula que presente el antígeno. Existen estos otros correceptores que son importantes. Entonces, hay correceptores en la célula T, esto está en la célula T, y los correceptores son CD4 y CD8, y se expresan en diferentes subconjuntos de células T.

Y estos correceptores, debido a que no es suficiente que solo el receptor de células T interactúe con un péptido específico, también requiere este correceptor para obtener una respuesta inmune. Entonces, la lógica es que si el receptor de células T y el correceptor se unen al MHC, entonces obtienes un tipo particular de respuesta, por lo que necesitas ambos. Y las células CD4 reconocen la clase 2 de MHC. CD8 reconoce MHC de clase 1.

Entonces, tiene estos dos subconjuntos diferentes de células T y reconocen estos complejos MHC distintos.Entonces, mi pregunta para usted es ¿qué deberían hacer estas células T CD8 positivas? Para ayudar con eso, es posible que desee ver de dónde provienen los péptidos que se presentan en los MHC de clase 1, que se presentarán específicamente en CD8. Entonces, ¿qué deberían hacer estos?

¿Qué significa si tiene una molécula de MHC de clase 1 que contiene un péptido que parece extraño? Bueno, ¿de dónde vienen los péptidos? ¿Qué es eso, Patricia? Patricia tiene razón. Vienen del citosol.

Entonces, si tiene elementos extraños provenientes del citosol, ¿qué podría significar eso para esa célula? ¿Bueno, malo, irrelevante? ¿Que es eso?

PROFESOR: ¿Qué es eso? De acuerdo, Brett dice que hay que solucionarlo, y estoy totalmente de acuerdo. Aquí hay un escenario: sería el escenario que les mostré al comienzo de la clase en el que tienen algún tipo de parásito intracelular que básicamente está usando la célula huésped para sus propios propósitos malvados para producir más virus o más bacterias. Entonces, si la célula inmunitaria tiene algún tipo de indicación de que esto va mal, otro ejemplo es el cáncer, porque si tiene mutaciones oncogénicas en ciertos genes, entonces esos podrían reconocerse como extraños. Entonces, una respuesta apropiada podría ser hacer algo en esa célula que limite la expansión del tumor.

O en el caso de un parásito intracelular, realmente necesita terminar la célula para detener la marea de virus que va a producir esa célula. Entonces la respuesta debería ser matar. Entonces fue positivo para CD8. Si tiene una célula T CD8 positiva, indica que algo anda mal dentro de esa célula, y la respuesta debería ser matarla. Y estas células T CD8 positivas se conocen como células T citotóxicas o asesinas.

Entonces, ¿qué sucede si una célula T CD8 positiva reconoce un complejo peptídico MHC de clase 1, luego libera materiales de su interior que perforan esa célula y la llevan a sufrir la muerte celular? Entonces, es una forma de limitar una infección al matar las células que el virus o patógeno está usando para reproducirse. Bien, ¿qué pasa con el CD4 positivo? ¿Cuál debería ser la respuesta de una célula T CD4 positiva? ¿Debería también matar? ¿Debería ser como el T-1000? Nadie recibe mis referencias culturales. Sí. ¿Debería ser Terminator 2? No. ¿Sí o no? ¿Quién cree que debería terminar? está bien. Steven, ¿puedes contarnos tu lógica? ¿Por qué no debería terminar?

AUDIENCIA: Porque es una célula B [INAUDIBLE] del mismo [INAUDIBLE].

PROFESOR: ¿Qué son las células MHC clase 2?

AUDIENCIA: Como, una célula B o [INAUDIBLE].

PROFESOR: Sí. No es solo una célula B, es una célula B que reconoce el agente extraño con el que está infectado. ¿Sí, Brett?

PÚBLICO: Entonces, esas células B son células presentadoras de antígenos. ¿Tienen la información sobre lo que está mal o lo que está mal probablemente en otras células? Entonces, oh, oye, tenemos esta información. Deberías ir a movilizarte.

PROFESOR: Están vinculando algo que reconoce como extraño, internalizándolo y luego presentando fragmentos de ese elemento extraño en el exterior de sí mismo.

AUDIENCIA: Dispara al mensajero.

PROFESOR: ¿Qué es eso? Está disparando al mensajero, exactamente. Sí. Por lo tanto, sería una idea extremadamente mala que la célula T CD4 positiva matara lo que presenta el antígeno, porque mataría la célula exacta que necesitaría para combatir ese antígeno, ¿verdad? Aquí tienes una célula B. Sería una célula B la que produce un anticuerpo que en realidad puede producir anticuerpos que podrían neutralizar a ese invasor extraño, por lo que no querrás matarlo. Quieres ayudarlo o mejorar la función de las células B.

Por tanto, estas células CD4 positivas se conocen como células T auxiliares y mejoran la función de las células B de diferentes formas. Oh, debo señalar dónde sucede esto. Entonces, este tipo de interacción entre las células B y T ocurre en el ganglio linfático, porque en el ganglio linfático, hay células presentadoras de antígenos, o incluso antígenos solubles, que ingresan a estos ganglios linfáticos. Y también tiene células B y T, y esto es como el lugar de reunión de las células B y T para obtener interacciones entre estos dos tipos distintos de células inmunes.

Y cuando se obtiene una especie de célula B que presenta un antígeno que es reconocido por una célula T, entonces la célula T mejora la función de la célula B, y lo hace de varias formas diferentes. La primera forma en que induce una respuesta en la célula B, conocida como maduración por afinidad. Y esta maduración de la afinidad es el resultado de una hipermutación del dominio variable del anticuerpo, de modo que se obtiene aún más diversidad, y de tal manera que se puede seleccionar una célula B que incluso tenga una unión más estrecha al antígeno.

Entonces, para la maduración de la afinidad, esto es responsable de la transición en la unión de una unión más débil a una unión más estrecha, de la que hablé como una diferencia entre la infección primaria y el tipo secundario de respuesta inmune, ¿de acuerdo? Entonces, los anticuerpos mejoran debido a esta interacción de las células B y T y este proceso de maduración de la afinidad. Otra cosa que sucede es que las células B pueden producir diferentes clases o isotipos de anticuerpos, y esto se conoce como cambio de isotipo.

Y este es, de nuevo, el locus genómico de la cadena pesada de una inmunoglobulina. Verá, aquí está el segmento VDJ, por lo que se sometió a una recombinación VDJ, y luego lo que ven son estas diferentes regiones azules aquí. Cada uno de estos son exones que codifican un isótopo diferente para el anticuerpo. Entonces, el primero es mu, y eso produce IgM cuando es el que está próximo a VDJ. Entonces, si tiene IgM, ese es el estado inicial del anticuerpo, que inicialmente está unido a la membrana y sirve como receptor de células B.

Pero cada uno de estos diferentes dominios constantes, aunque no están experimentando variaciones, tienen diferentes funciones efectoras y pueden hacer diferentes cosas para el cuerpo. Entonces, por ejemplo, si tuvo un cambio de isotipo y tuvo un evento de recombinación que unió este segmento gamma 2 con VDJ, eso produciría el isotipo que se conoce como IgG, y la IgG es una forma altamente secretada del anticuerpo que es altamente eficaz. para las infecciones bacterianas porque se secreta en la sangre y puede neutralizar las bacterias y limitar la infección de esa manera. Pero hay otras posibilidades, porque tienes todas estas posibilidades diferentes.

Y entonces podría obtener VDJ junto con este alfa, y eso produciría un isotipo conocido como IgA. Y la IgA promueve la inmunidad de las mucosas porque puede atravesar los revestimientos epiteliales. Además, la IgE es otro tipo de anticuerpo y los dominios constantes son constantes para cada uno de los isotipos, pero reclutan diferentes funciones efectoras.

Entonces, la IgG afectaría a las bacterias al promover la fagocitosis de esas bacterias. La IgE, por el contrario, es especialmente buena para tratar con gusanos, ¿verdad? Entonces, si tiene un intracelular, o no intracelular, pero como un gusano intestinal o algo así, entonces IgE, sus funciones efectoras son mejores para lidiar con eso. Entonces, este proceso de cambio de isotipo permite que el sistema inmunológico se adapte para hacer frente a un tipo particular de patógeno.

Está bien. La última forma en que las células T mejoran esta función es promoviendo la diferenciación de las células B en diferentes tipos de células B. Uno de esos tipos de células B se conoce como célula B de memoria, y la célula B de memoria es una célula B que puede durar décadas en el cuerpo, incluso si el antígeno no está presente. Entonces esto media una especie de memoria del sistema inmunológico.

Entonces, para resumir lo que les acabo de decir, si tiene una célula B y reconoce un antígeno, que podría ser una proteína, internalizaría esa proteína a través de la endocitosis y luego la procesará para que pueda mostrar péptidos de ese antígeno en su superficie. Y si eso es reconocido por una célula T, entonces eso conduce a una interacción entre las células T y B que conducirá a que sucedan estas cosas diferentes, como la maduración de la afinidad, el cambio de isotipo, por lo que el rojo aquí sería una cadena constante diferente en esto. misma cadena variable. Entonces, la cadena variable no cambia con el cambio de isotipo, por lo que siempre es capaz de reconocer ese antígeno, solo está reclutando diferentes funciones efectoras.

Y también puede obtener la diferenciación de las células B en células plasmáticas, que realmente secretan una tonelada de anticuerpos y, por lo tanto, ayudan al cuerpo a combatir las infecciones. Ahora bien, esto es importante porque para que una vacuna sea efectiva, necesita involucrar esta respuesta de células T de manera que todas estas cosas sucedan. Por lo tanto, es necesario que sucedan todas estas cosas para que una vacuna sea eficaz.

Entonces, para una vacuna efectiva, no se puede simplemente activar el lado humoral del sistema inmunológico. Debe activar tanto el lado humoral como el mediado por células de modo que interactúen para mejorar la respuesta inmunitaria. Está bien.

Ahora voy a seguir adelante y hablar sobre un gran problema que tiene el sistema inmunológico, que es que de alguna manera necesita poder discriminar entre lo propio y lo extranjero, ¿verdad? Entonces, si su sistema inmunológico reconoce un antígeno que es parte nativa de su cuerpo, eso resulta en una enfermedad autoinmune. Entonces, hay un equilibrio en el sistema inmunológico entre tolerar antígenos o atacarlos, y si ataca a un antígeno nativo, entonces es autoinmune.

Y este es un gran problema porque, si lo piensas bien, porque hemos hablado sobre el receptor de células B, el anticuerpo y el receptor de células T, ¿verdad? Nuestros cuerpos están generando decenas de millones de estos receptores que son diversos y pueden reconocer diferentes moléculas. Entonces, nuestro cuerpo está generando decenas de millones de receptores de antígenos, y lo hace de manera constitutiva, lo que significa que lo está haciendo automáticamente. Ni siquiera necesita estar infectado para que esto suceda. Esto es solo parte del desarrollo de las células B y T. Bien, entonces es constitutivo, no requiere infección, constitutivo.

Además, es totalmente aleatorio. Su cuerpo podría generar cualquier tipo de combinación de V, D y J, y podría mutar de cierta manera que es probable que en algún momento de su vida genere un receptor que reconozca una proteína nativa en su cuerpo. . Entonces es totalmente aleatorio, al menos lo que da el tipo de reordenamiento de VDJ. Ese proceso es constitutivo y aleatorio.

Así que solo quiero señalar varias enfermedades que son causadas por autoinmunidad, y las he distinguido en función de si la enfermedad implica la generación de anticuerpos que se reconocen a sí mismos o de células T que se reconocen a sí mismos. Entonces, en el caso de los anticuerpos, existe una enfermedad, la miastenia gravis, en la que los individuos, los individuos generan un anticuerpo contra un receptor de un neurotransmisor, la acetilcolina. Y la acetilcolina es el neurotransmisor que participa predominantemente en el envío de señales de una neurona motora a un músculo y, por lo tanto, los anticuerpos que inhiben este receptor provocan debilidad muscular.

Ahora los autoanticuerpos también pueden resultar en diabetes, y los individuos pueden desarrollar anticuerpos que reconocen e inhiben el receptor de insulina, y esto conduce a la resistencia a la insulina y diabetes mellitus. Algunos ejemplos de enfermedades mediadas por células T son: si recuerdas a principios de mes, cuando hablamos sobre la señalización eléctrica en las neuronas, te hablé de la vaina de mielina y cómo esto aumenta la velocidad del potencial de acción a lo largo de ese axón. . Y si las células T atacan la vaina de mielina, interrumpe este proceso de señalización eléctrica y eso da como resultado una enfermedad devastadora, que es la esclerosis múltiple.

La enfermedad autoinmune que involucra a las células T también involucra la diabetes, y si las células T atacan y destruyen las células de los islotes del páncreas, esto también altera la capacidad del cuerpo para producir insulina y eso resulta en diabetes tipo 1. Estoy seguro de que muchos de ustedes conocen a personas con este tipo de enfermedades, y obviamente tienen un impacto significativo tanto en este país como en todo el mundo.

Entonces, el problema para las células de nuestro cuerpo y el sistema inmunológico es que el sistema inmunológico tiene que tener algún tipo de forma de distinguir entre lo propio y lo extraño. Entonces, ¿cómo es que el sistema inmunológico hace esto? Y también, tiene que tener diferentes respuestas al autorreconocimiento versus el reconocimiento extranjero. Entonces, ¿cuál debería ser la respuesta del sistema inmunológico si hay un autorreconocimiento? ¿Qué debería hacer con las células que reconocen una proteína nativa? Rachel?

PROFESOR: Podría borrar esa celda. Lo que dijo Rachel es que debes deshacerte de él. Entonces, una forma de pensar sobre este proceso es que hay un poco de selección natural darwiniana en el cuerpo, y si hay un autorreconocimiento, entonces debería haber una selección negativa contra esa célula, por lo que debería haber una selección negativa. Esta celda debería ser menos apta, mientras que si es obviamente extraña, entonces debería haber una selección positiva. Esta célula B debería estar más en forma.

Y lo que Rachel sugirió es deshacerse de la célula, lo cual es una gran idea, porque si matas la célula, no generarás más células que tengan ese reconocimiento contra ti mismo. Por tanto, la selección negativa está mediada por la apoptosis y la muerte celular. Y la selección positiva podría ser tanto la activación de la célula como su proliferación. Como puede ver en la diapositiva, esa célula naranja, si estuviera reconociendo un antígeno extraño, se activaría y experimentaría una expansión monoclonal. Todas las células resultantes de esa expansión expresarían el mismo anticuerpo y, por lo tanto, reconocerían ese antígeno, por lo que esto daría como resultado la división celular o la expansión de esa población de células.

Así que ahora sabemos qué hacer con nosotros mismos frente a los extranjeros, pero ¿cómo distinguimos entre nosotros y los extranjeros? Entonces, ¿cómo se distingue el sistema inmunológico del extranjero? Y existen varios mecanismos para hacer esto. La primera es que los órganos, los órganos linfoides, donde maduran estas células B y T y se someten a estos reordenamientos genómicos, están en gran parte protegidos de agentes extraños. Así que básicamente solo hay autoantígenos en los órganos linfoides generativos. Estos son los órganos linfoides donde se generan las células B y T.

Entonces, los órganos linfoides generativos serían la médula ósea para las células B y el timo para las células T. Por lo tanto, si una célula B o T, si su receptor se conecta con algo muy estrechamente durante su desarrollo, es una señal para que el sistema inmunológico elimine y mate esa célula. Entonces, si obtienes auto reconocimiento aquí, obtienes apoptosis y eliminación de esa célula.

La segunda forma en que el cuerpo puede distinguir es que responde a los antígenos específicamente cuando hay una respuesta inmune innata, o si responde mejor cuando hay una respuesta inmune innata. Así que puedes pensar en ello como un detector de coincidencias, ¿verdad? Si tiene una célula inmune y reconoce un antígeno, y también hay una respuesta inmune innata, eso es un fuerte indicio de que es extraño. Así que esto indicaría "extranjero" para el sistema inmunológico.

Si solo hay antígeno y el cuerpo no está generando una respuesta inmune innata, es mucho más probable que esto genere una respuesta inmune robusta, y esta es la señal del sistema inmune de que se trata de un autoantígeno. Esto también es importante para el desarrollo de vacunas porque en la mayoría de las vacunas, además de tener algún antígeno que es parte del agente infeccioso, también hay algo llamado adyuvante, que es básicamente algo que activa el sistema inmunológico innato. Entonces, el adyuvante activa la respuesta inmune innata, y eso es importante porque si solo tuviera la vacuna con solo el antígeno, no habría una respuesta tan sólida. Por lo tanto, necesita tanto para activar el sistema inmunológico adaptativo, como también el sistema inmunológico innato para obtener una respuesta realmente sólida.

Así que quiero terminar hablando sobre el trabajo del Premio Nobel de este año, e involucra otro mecanismo que básicamente previene la autoinmunidad y regula a la baja la actividad de estas células T, y eso involucra otro tipo de - solo hemos hablado de activar receptores en el Célula T, ¿verdad? El receptor de células T, CD4, CD8: son receptores activadores para el receptor de células T, pero también hay receptores inhibidores que se encuentran en la superficie de las células T. Tan inhibitorios, simplemente los llamaremos receptores. Uno se llama CTLA4 y otro se llama PD1.

Sus nombres no son muy importantes, pero lo que hacen es controlar el sistema inmunológico. Y hemos hablado mucho sobre la señalización y cómo se activa la señalización, y a menudo un paso en la señalización es una vez que se envía la señal y se envía, hay, como, una retroalimentación negativa que luego apaga la señal de tal manera que hay terminación de señal. Entonces, a menudo tiene algún tipo de terminación de señal. De esa manera, no tiene solo una activación constitutiva de la señal, que en este caso sería una especie de inflamación y una respuesta inmune, y una o ambas de estas están involucradas en mantener el sistema inmunológico bajo control y detenerlo. después de obtener esa reacción inicial.

Ahora, la razón por la que esto es tan importante y por qué James Allison y Tasuku Honjo ganaron el Premio Nobel es que tuvieron la idea de usar esto como terapia para el cáncer. Y resulta que algunas células cancerosas pueden expresar el ligando de estos receptores inhibidores de manera que pueden evitar que el sistema inmunológico reconozca el tumor. Entonces, este sería un caso en el que la célula tumoral expresa el ligando para PD1, y eso inhibe la función de este receptor de células T para que no mate a la célula tumoral, y eso conduce a la expansión del tumor, por lo que el tumor se puede expandir de una manera desenfrenada.

Y lo que James Allison y Tasuku Honjo determinaron es que si bloquea ese receptor inhibidor, entonces desmarca la respuesta del sistema inmunológico de tal manera que estas células inmunes ahora pueden reconocer las células tumorales y matarlas. Entonces, al bloquear el inhibidor, ahora tiene células T, estas son células T CD8 positivas que son células asesinas, ahora reconocerán estas células T y las matarán. Entonces, existe lo que se conoce como un bloqueo inhibidor porque está bloqueando el inhibidor, y estos inhibidores son anticuerpos que reconocen estos receptores inhibidores, y ahora se usan para tratar algunas formas de cáncer avanzado.

Y esto es algo que tanto el campo del cáncer como el campo de la inmunología están muy entusiasmados. ¿Cuál podría ser una complicación con este tipo de tratamiento? Si se deshace de los receptores inhibidores, ¿cuál podría ser la consecuencia? ¿Sí, Steven?

AUDIENCIA: Entonces podría reconocer otras células propias que inhibieron [INAUDIBLE].

PROFESOR: Sí, obtienes autoinmunidad. Eso es exactamente correcto. Entonces, una de las desventajas de esto es que ... uno de los efectos secundarios es que puede tener pacientes con una reacción autoinmune. Así que no es la fórmula mágica, pero es un paso en la dirección correcta. Muy bien, nos vemos la semana que viene.


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¡EL MUESTRA FINAL! Este es el último episodio sobre el sistema inmunológico y también el último episodio de Crash Course Anatomy & Physiology. En él, Hank explica cómo la respuesta inmune celular utiliza células T auxiliares, citotóxicas y reguladoras para atacar las células del cuerpo comprometidas por patógenos.También explora cómo las citocinas activan las células B y T, y qué sucede si su sistema inmunológico se vuelve rebelde y comienza a causar problemas autoinmunes.

Tabla de contenido
Células T auxiliares, citotóxicas y reguladoras que atacan a células corporales comprometidas 4:08
Las citocinas activan las células B y T 5:00
Cuando su sistema inmunológico se vuelve rebelde 6:15
Problemas autoinmunes 7:27

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Hank: ¡Es hora! Llegamos al conflicto final, el Battle Royale. Una pelea a la ... bueno, con suerte no a la muerte, pero una gran pelea de todos modos. Parece apropiado que pasemos este, nuestro último episodio de anatomía y fisiología, hablando de uno de los últimos esfuerzos desesperados de su cuerpo por defenderse a toda costa.

Esto es lo que sucede cuando todas las demás cajas fuertes fallan. Su piel y membranas mucosas hicieron lo que pudieron como barreras físicas contra la infección, y su respuesta inmune humoral produjo anticuerpos en un esfuerzo por mantener saludables sus espacios intersticiales.

Pero cuando esos sistemas no fueron suficientes, sus propias células fueron violadas y los patógenos y las anomalías comenzaron a desatarse donde los anticuerpos no podían llegar a ellos. Ahora se convierte en el negocio de su respuesta inmune celular o mediada por células. Y ahí es donde las cosas se vuelven reales. Donde la celda lucha contra la celda. Y donde los héroes parecen linfocitos T.

Estos linfocitos, conocidos en las calles como células T, van tras las células del cuerpo que han sido secuestradas por cosas como virus o bacterias o que se vuelven cancerosas. Las células T causan inflamación, activan los macrófagos, activan otras células T y, en general, regulan gran parte de la respuesta inmunitaria.

Lo cual es importante debido a todas las formas en que en este curso hemos descrito cómo podría morir, dos que nos hemos olvidado de mencionar, son lo que sucede si su cuerpo falla por completo en protegerse a sí mismo y lo que sucede si su sistema inmunológico se vuelve rebelde y ataca sus propias células sanas.

Pero incluso cuando funcionan bien, algunas de sus células inmunitarias se mueven alrededor de su cuerpo como versiones biológicas en miniatura de los chicos de guerra de Mad Max. Mejorado en los químicos de señalización que recorren el terreno en busca de enemigos y cubierto de arriba a abajo en las partes desmembradas de los enemigos que han vencido.

Están ahí para proteger todos los tejidos y sistemas de órganos de los que hemos estado hablando durante las últimas 46 semanas, y estos tipos juegan para siempre.

Hank: Si hay células en tu cuerpo que se ven y actúan como si fueran de algún infierno post apocalíptico, deben ser las células de tu sistema inmunológico. Aparte del hecho de que andan literalmente comiendo a sus enemigos y tienen nombres como asesinos naturales, algunas de estas células también están vestidas para el papel. Específicamente, andan usando partes de los organismos que han matado para que otros puedan verlos. Suena un poco desordenado, pero estamos hablando de vida o muerte aquí, hay mucho en juego.

Y este tipo de comportamiento ocurre tanto en su respuesta inmune innata como en su respuesta adquirida. Ya hemos hablado de cómo en la respuesta innata cuando un fagocito ve un personaje sospechoso, lo engulle y lo mata, ¿verdad? Pero lo que no entendimos antes es que durante su ataque, el fagocito realmente rompe el patógeno en toneladas de moléculas diminutas y luego exhibe con orgullo esos trozos rotos en proteínas ranuradas en su membrana externa.

Estas proteínas se denominan complejos mayores de histocompatibilidad o MHC y se parecen mucho a cómo Vlad el Empalador decoró su patio delantero con los cuerpos de sus enemigos ensartados. O cómo un guerrero enloquecido por la batalla podría lucir un collar hecho con huesos de nudillos. Debido a que las células tanto de sus ramas innatas como adaptativas hacen este espeluznante accesorio como si fuera su trabajo, se las conoce como células presentadoras de antígenos profesionales. Lo que podría hacerte pensar, ¿existe una versión amateur de una célula presentadora de antígeno? Y sí, un poco lo hay.

Cada célula nucleada de su cuerpo, lo que significa que todas sus células excepto los glóbulos rojos, tienen un tipo de proteína MHC en su superficie llamada MHC de clase 1. Las proteínas MHC 1 presentan cadenas cortas de aminoácidos que se basan en proteínas endógenas, es decir, proteínas sintetizadas dentro de esa célula. Entonces, si una célula en particular está sana, los antígenos en su MHC 1 le dicen a las células inmunes itinerantes que todo está bien adentro, nada que ver aquí. Pero si la célula es, por ejemplo, cancerosa y produce proteínas anormales, entonces fija partes de esas proteínas en su MHC, lo que alerta a las células inmunitarias de que hay un problema en su interior y, básicamente, pide que lo maten.
Ahora: sus células relacionadas con el sistema inmunológico, como los macrófagos, las células dendríticas y las células B, usan proteínas MHC de clase 2 en el exterior. Estos son los profesionales. Las proteínas del MHC de clase 2 se unen a fragmentos de antígenos exógenos, como un virus que ha sido engullido, roto y expuesto para llamar la atención de otras células. Y así es como los MHC son totalmente esenciales para la respuesta inmune celular.

Porque, los héroes de sus defensas celulares, las células T, no pueden detectar antígenos completos; solo pueden reconocerlos cuando cortan en cubitos y decoran una célula presentadora de antígenos. Las células T se producen en la médula ósea, pero maduran en el timo, la glándula linfoide que se encuentra en la parte superior del corazón, y que es en realidad lo que significa & ldquoT & rdquo in & ldquoT cell & rdquo. Y tienes varios tipos diferentes de células T, pero las dos que realmente debes conocer son las Ts auxiliares y las células citotóxicas.

Los propios "ayudantes" no pueden matar, pero pueden activar células que sí lo hacen, y ayudan a tomar las decisiones para toda la respuesta inmune adaptativa. Mientras tanto, las células citotóxicas son las que realmente matan a las células dañadas. Ahora, al igual que la forma en que una célula B ingenua transporta anticuerpos para un antígeno específico, una célula T colaboradora ingenua tiene receptores que solo se unirán a una combinación específica de un MHC de clase 2 y un antígeno particular. Si esa coincidencia es correcta, el Helper T se une al bit de antígeno MHC y se activa. Luego, al igual que con las células B de las que hablamos la última vez, el Helper T comienza a copiarse a sí mismo como loco, creando también algunas células T de memoria, que recuerdan ese antígeno en particular en caso de que vuelva a encontrarse con uno en el futuro. Y también produce una gran cantidad de células T efectoras, en su mayoría más T auxiliares, pero también algunas células T reguladoras a las que llegaré en un minuto.

Pero lo principal que hacen las células T auxiliares es dar la alarma que les dice a otras células inmunes que hay un problema. Y lo hacen liberando un cóctel de mensajeros químicos llamados citocinas. Cuando una citocina ingresa a otra Helper T, esa célula generalmente comienza a dividirse, produciendo más células T de memoria y más Helper Ts, que liberan más citocinas que siguen aumentando la señal. Y algunas de esas citocinas también ayudan a activar las células T citotóxicas.

Sabes que los macrófagos del sistema innato simplemente se enrollan y se tragan los patógenos enteros. pero las células T citotóxicas mueren de manera un poco diferente. Vagan por la sangre y la linfa, en busca de células corporales de aficionados secuestradas que piden ser asesinadas. Básicamente, estas células infectadas ya están muriendo, por lo que han digerido algunas de sus proteínas invasoras y rsquos y las pegaron en algunos de sus MHC de clase uno, ondeando efectivamente una bandera de rendición hecha de fragmentos del mismo virus o cáncer que las está destruyendo.

Si una célula T citotóxica con el receptor correcto pasa flotando, se une a la combinación antígeno-MHC y se mueve hacia una muerte misericordiosa. Lo hace mediante la liberación de enzimas especiales que perforan la membrana celular y rsquos o desencadenan la apoptosis, matando tanto a la célula como a todo lo que esté dentro de ella. Luego, la célula citotóxica simplemente se desprende y continúa atropellando a otras presas.

Entonces, a estas alturas debería ser bastante obvio que sin las células T, básicamente no hay una respuesta inmune adaptativa. Y realmente todo vuelve a los Helper Ts. Es por eso que las inmunodeficiencias pueden ser tan mortales. El SIDA, por ejemplo, es causado por el virus de la inmunodeficiencia humana que ataca específicamente a las células T colaboradoras. Y sin el Helper T & rsquos, tampoco habría mucha respuesta humoral. Porque las citocinas que salen gritando de los ayudantes no solo activan otras células T, sino que también terminan el entrenamiento de las células B.

El hecho es que la mayoría de las llamadas células B vírgenes no se activan por completo, y se convierten en células de memoria o efectoras, cuando se unen por primera vez a un antígeno. Y hay una buena razón para ello. Dado que los receptores de anticuerpos se generan al azar, es posible que termine con células B que podrían unirse a sus propias proteínas saludables, como, por ejemplo, la hormona del crecimiento. Entonces, una vez que una célula B interactúa con una sustancia, ya sea hormona del crecimiento o alguna bacteria peligrosa, todavía necesita unirse a ella, engullirla y presentar algunos fragmentos de ella en su superficie. Pero luego, se detiene y espera la inspección. Se detiene hasta que aparece el linfocito T colaborador adecuado para comprobar su presentación. Si la célula T se une al fragmento presentado, libera citocinas, que activan completamente la célula B y, de repente, tienes anticuerpos que van a todas partes. Pero si no lo hace, entonces la célula B simplemente se ocupa de sus asuntos y no desencadena una respuesta inmune.

Este control y equilibrio entre Bs y Ts es una protección importante contra que su sistema inmunológico se vuelva demasiado bueno en su trabajo. Lo cual es un riesgo muy real. Un sistema inmunológico hiperactivo puede causar caos al perder su capacidad para distinguir al enemigo de uno mismo, ya que se vuelve contra su propio cuerpo. Sus células T reguladoras, otro tipo de efector, ayudan a prevenir esto liberando citocinas inhibidoras que le dicen a otras células inmunes que se detengan una vez que se haya manejado la amenaza inicial.

Sin esa regulación, el cuerpo podría comenzar a producir demasiados anticuerpos y células citotóxicas que podrían dañar o destruir sus propios tejidos. Esta peligrosa confusión es la que causa muchas enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple, que corroe las vainas de mielina alrededor de las neuronas, o la diabetes tipo 1, que destruye las células pancreáticas que producen insulina.

Entonces, la conclusión aquí es que su sistema inmunológico generalmente es muy bueno en su trabajo, que es matar cosas en nombre de mantenerlo con vida. Y realmente no quieres que se vuelva loco contigo, porque si hay algo que deberías haber aprendido en el último año con nosotros, es que tu cuerpo es resistente y frágil, y sobrevive solo cuando la suma de sus muchas partes complicadas se mantiene equilibrado y trabaja en conjunto. Y esa es tu gloriosa maravilla.

Al concluir nuestro recorrido por el sistema inmunológico de hoy, aprendió cómo la respuesta inmune celular usa células T auxiliares, citotóxicas y reguladoras para atacar las células del cuerpo comprometidas por patógenos. Observamos cómo las citocinas activan las células B y T, y qué sucede si su sistema inmunológico se vuelve rebelde y comienza a causar problemas autoinmunes. Gracias a nuestra Directora de Aprendizaje, Linnea Boyev, y gracias a todos nuestros patrocinadores de Patreon cuyas contribuciones mensuales ayudan a que Crash Course sea posible, no solo para ellos, sino para todos, en todas partes. Si te gusta Crash Course y quieres ayudarnos a seguir haciendo videos como este y enseñando cursos como Anatomía y Fisiología, visita patreon.com/crashcourse.
Este episodio fue filmado en el Doctor Cheryl C. Kinney Crash Course Studio, fue escrito por Kathleen Yale, el guión fue editado por Blake de Pastino y nuestro consultor es el Dr. Brandon Jackson. Fue dirigido por Nicholas Jenkins, editado por Nicole Sweeney, nuestro diseñador de sonido es Michael Aranda y el equipo de gráficos es Thought Cafe.

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Problemas con el SIDA y las células T colaboradoras

El virus que causa el SIDA infecta y destruye las células T colaboradoras. Esto significa que el sistema inmunológico se debilita y es menos capaz de combatir las infecciones.

Los médicos miden el nivel de células T auxiliares en la sangre para ayudarlos a descubrir cómo está progresando una infección por VIH. Esto se conoce como recuento de CD4. Un recuento normal de CD4 es de alrededor de 1000 células CD4 + por milímetro cúbico (o microlitro) de sangre, pero puede oscilar entre 500 y 1500 células por milímetro cúbico. Aunque el recuento de CD4 varía un poco según factores como la hora del día o el uso de ciertos medicamentos, en general, si el recuento está disminuyendo, la infección por VIH está aumentando. Se considera que una persona con una infección por el VIH y un recuento de CD4 inferior a 200 células CD4 + por milímetro cúbico de sangre tiene SIDA.

El tratamiento del SIDA tiene como objetivo reducir el nivel de VIH activo en una persona infectada y aumentar el recuento de CD4 para que el cuerpo de la persona pueda combatir otras infecciones.

Algunos científicos han planteado la posibilidad de estimular el timo de los pacientes con SIDA para que se produzcan células T auxiliares de reemplazo. Se necesita más investigación para descubrir cómo se podría lograr este proceso, qué tan efectivo sería y si sería seguro.

La glándula del timo en una persona joven antes de que se haya degenerado.


Uso de PD-1 / PD-L1 e inmunoterapia

  • Nivolumab, un fármaco anti-PD-1 desarrollado por Bristol-Myers Squibb, que está aprobado para el melanoma metastásico tratado previamente y el cáncer de pulmón de células no pequeñas escamosas.
  • El pembrolizumab, desarrollado por Merck, está aprobado para el melanoma metastásico tratado previamente.

Hay varias otras opciones de inmunoterapia en uso o en desarrollo.

Inmunoterapia combinada

La eficacia del bloqueo de los puntos de control inmunológico con anticuerpos monoclonales en el tratamiento del cáncer es notable, pero no todos los pacientes responden a una única terapia. Para mejorar y ampliar la actividad antitumoral de la inhibición de los puntos de control inmunitarios, el siguiente paso es combinar agentes con mecanismos de acción sinérgicos. Un ejemplo de esto es el éxito de la combinación del bloqueo de la inhibición de PD-1 / PD-L1 con el inhibidor de punto de control complementario CTLA-4 en el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas 3.

Terapia adoptiva de células T

La terapia adoptiva con células T implica primero aislar las células T específicas del tumor de los pacientes y luego expandirlas. ex vivo. Luego, las células T específicas del tumor se pueden infundir en los pacientes para dar a su sistema inmunológico la capacidad de abrumar las células tumorales restantes.

Las células T se pueden extraer del tumor del paciente (linfocitos infiltrantes del tumor, TIL) o de sangre periférica (linfocitos de sangre periférica, PBL). La especificidad tumoral debe inducirse en los PBL mediante expansión específica de antígeno o ingeniería genética 4. Después de la expansión en cultivo, las células T específicas del tumor pueden reinfundirse en el paciente con cáncer.

Otro tipo de terapia celular adoptiva es la terapia con células T con CAR, en la que las células T se diseñan para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) que reconocen antígenos específicos del cáncer. Esto significa que los investigadores pueden preparar las células para que reconozcan y eliminen las células tumorales que, de otro modo, escaparían a la detección inmunitaria 5.

Las células CAR-T y las células T con TCR específicos de tumores diseñados por ingeniería muestran actividad antitumoral en algunos tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas 1.