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10.4: El cáncer y el ciclo celular - Biología

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Habilidades para desarrollar

  • Describir cómo el cáncer es causado por el crecimiento celular descontrolado.
  • Comprender cómo los protooncogenes son genes de células normales que, cuando mutan, se convierten en oncogenes.
  • Describir cómo funcionan los supresores de tumores.
  • Explicar cómo los supresores de tumores mutantes causan cáncer.

El cáncer comprende muchas enfermedades diferentes causadas por un mecanismo común: el crecimiento celular descontrolado. A pesar de la redundancia y los niveles superpuestos de control del ciclo celular, se producen errores. Uno de los procesos críticos monitoreados por el mecanismo de vigilancia del punto de control del ciclo celular es la replicación adecuada del ADN durante la fase S. Incluso cuando todos los controles del ciclo celular son completamente funcionales, un pequeño porcentaje de errores de replicación (mutaciones) se transmitirá a las células hijas. Si se producen cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN dentro de una porción codificante de un gen y no se corrigen, se produce una mutación genética. Todos los cánceres comienzan cuando una mutación genética da lugar a una proteína defectuosa que juega un papel clave en la reproducción celular. El cambio en la célula que resulta de la proteína malformada puede ser menor: quizás un ligero retraso en la unión de Cdk a la ciclina o una proteína Rb que se desprende de su ADN diana mientras aún está fosforilada. Sin embargo, incluso los errores menores pueden permitir que se produzcan errores posteriores con mayor facilidad. Una y otra vez, los pequeños errores no corregidos se transmiten de la célula madre a las células hijas y se amplifican a medida que cada generación produce más proteínas no funcionales a partir del daño del ADN no corregido. Finalmente, el ritmo del ciclo celular se acelera a medida que disminuye la efectividad de los mecanismos de control y reparación. El crecimiento incontrolado de las células mutadas sobrepasa el crecimiento de las células normales en el área y puede producirse un tumor ("-oma").

Protooncogenes

Los genes que codifican los reguladores positivos del ciclo celular se denominan protooncogenes. Los protooncogenes son genes normales que, cuando mutan de determinadas formas, se convierten en oncogenes, genes que hacen que una célula se vuelva cancerosa. Considere lo que podría suceder con el ciclo celular en una célula con un oncogén adquirido recientemente. En la mayoría de los casos, la alteración de la secuencia de ADN dará como resultado una proteína menos funcional (o no funcional). El resultado es perjudicial para la célula y probablemente evitará que la célula complete el ciclo celular; sin embargo, el organismo no se daña porque la mutación no se trasladará. Si una célula no puede reproducirse, la mutación no se propaga y el daño es mínimo. Sin embargo, en ocasiones, una mutación genética provoca un cambio que aumenta la actividad de un regulador positivo. Por ejemplo, una mutación que permite que Cdk se active sin asociarse con ciclina podría impulsar el ciclo celular más allá de un punto de control antes de que se cumplan todas las condiciones requeridas. Si las células hijas resultantes están demasiado dañadas para sufrir más divisiones celulares, la mutación no se propagará y el organismo no sufrirá ningún daño. Sin embargo, si las células hijas atípicas pueden sufrir más divisiones celulares, las generaciones posteriores de células probablemente acumularán aún más mutaciones, algunas posiblemente en genes adicionales que regulan el ciclo celular.

El gen Cdk en el ejemplo anterior es solo uno de los muchos genes que se consideran protooncogenes. Además de las proteínas reguladoras del ciclo celular, cualquier proteína que influya en el ciclo puede alterarse de tal manera que anule los puntos de control del ciclo celular. Un oncogén es cualquier gen que, cuando se modifica, conduce a un aumento en la tasa de progresión del ciclo celular.

Genes supresores de tumores

Al igual que los protooncogenes, muchas de las proteínas reguladoras del ciclo celular negativo se descubrieron en células que se habían vuelto cancerosas. Los genes supresores de tumores son segmentos de ADN que codifican proteínas reguladoras negativas, el tipo de reguladores que, cuando se activan, pueden evitar que la célula experimente una división descontrolada. La función colectiva de las proteínas del gen supresor de tumores mejor entendidas, Rb, p53 y p21, es poner un obstáculo en la progresión del ciclo celular hasta que se completen ciertos eventos. Es posible que una célula que porta una forma mutada de un regulador negativo no pueda detener el ciclo celular si hay un problema. Los supresores de tumores son similares a los frenos de un vehículo: los frenos que funcionan mal pueden contribuir a un accidente automovilístico.

Se han identificado genes p53 mutados en más de la mitad de todas las células tumorales humanas. Este descubrimiento no es sorprendente a la luz de las múltiples funciones que desempeña la proteína p53 en el G1 control. Una célula con un p53 defectuoso puede no detectar los errores presentes en el ADN genómico (Figura ( PageIndex {1} )). Incluso si un p53 parcialmente funcional identifica las mutaciones, es posible que ya no pueda señalar las enzimas de reparación del ADN necesarias. De cualquier manera, el ADN dañado permanecerá sin corregir. En este punto, un p53 funcional considerará que la célula no se puede salvar y desencadenará la muerte celular programada (apoptosis). Sin embargo, la versión dañada de p53 que se encuentra en las células cancerosas no puede desencadenar la apoptosis.

El virus del papiloma humano puede causar cáncer de cuello uterino. El virus codifica E6, una proteína que se une a p53. Con base en este hecho y en lo que sabe sobre p53, ¿qué efecto cree que tiene la unión de E6 sobre la actividad de p53?

  1. E6 activa p53
  2. E6 inactiva p53
  3. E6 muta p53
  4. E6 vinculante marca p53 para degradación

La pérdida de la función de p53 tiene otras repercusiones en el ciclo celular. La p53 mutada podría perder su capacidad para desencadenar la producción de p21. Sin niveles adecuados de p21, no existe un bloqueo efectivo sobre la activación de Cdk. Esencialmente, sin un p53 completamente funcional, el G1 El punto de control está gravemente comprometido y la celda procede directamente de G1 a S independientemente de las condiciones internas y externas. Al finalizar este ciclo celular acortado, se producen dos células hijas que han heredado el gen p53 mutado. Dadas las condiciones no óptimas en las que se reprodujo la célula madre, es probable que las células hijas hayan adquirido otras mutaciones además del gen supresor de tumores defectuoso. Las células como estas células hijas acumulan rápidamente tanto oncogenes como genes supresores de tumores no funcionales. Una vez más, el resultado es el crecimiento tumoral.

Ejercicio ( PageIndex {1} )

El virus del papiloma humano puede causar cáncer de cuello uterino. Con base en este hecho y en lo que sabe sobre p53, ¿qué efecto cree que tiene la unión de E6 sobre la actividad de p53?

  1. E6 activa p53
  2. E6 inactiva p53
  3. E6 muta p53
  4. E6 vinculante marca p53 para degradación
Respuesta

D. La unión de E6 marca la degradación de p53.

Enlace a aprendizaje Vaya a este sitio web para ver una animación de cómo el cáncer resulta de errores en el ciclo celular.

Resumen

El cáncer es el resultado de una división celular descontrolada causada por una ruptura de los mecanismos que regulan el ciclo celular. La pérdida de control comienza con un cambio en la secuencia de ADN de un gen que codifica una de las moléculas reguladoras. Las instrucciones incorrectas conducen a una proteína que no funciona como debería. Cualquier interrupción del sistema de monitoreo puede permitir que otros errores se transmitan a las células hijas. Cada división celular sucesiva dará lugar a células hijas con aún más daño acumulado. Con el tiempo, todos los puntos de control dejan de funcionar y las células que se reproducen rápidamente desplazan a las células normales, lo que resulta en un tumor o leucemia (cáncer de la sangre).

oncogén
Versión mutada de un gen normal involucrado en la regulación positiva del ciclo celular.
protooncogén
gen normal que cuando muta se convierte en un oncogén
gen supresor de tumores
segmento de ADN que codifica proteínas reguladoras que evitan que la célula experimente una división descontrolada

9.4 & # 8211 El cáncer y el ciclo celular

Al final de esta sección, podrá hacer lo siguiente:

  • Describir cómo el cáncer es causado por el crecimiento celular descontrolado.
  • Comprender cómo los protooncogenes son genes de células normales que, cuando mutan, se convierten en oncogenes.
  • Describir cómo funcionan los supresores de tumores.
  • Explicar cómo los supresores de tumores mutantes causan cáncer.

El cáncer comprende muchas enfermedades diferentes causadas por un mecanismo común: el crecimiento celular descontrolado. A pesar de la redundancia y los niveles superpuestos de control del ciclo celular, se producen errores. Uno de los procesos críticos monitoreados por el mecanismo de vigilancia del punto de control del ciclo celular es la replicación adecuada del ADN durante la fase S. Incluso cuando todos los controles del ciclo celular son completamente funcionales, un pequeño porcentaje de errores de replicación (mutaciones) se transmitirá a las células hijas. Si se producen cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN dentro de una porción codificante de un gen y no se corrigen, se produce una mutación genética. Todos los cánceres comienzan cuando una mutación genética da lugar a una proteína defectuosa que juega un papel clave en la reproducción celular.

El cambio en la célula que resulta de la proteína malformada puede ser menor: quizás un ligero retraso en la unión de Cdk a la ciclina o una proteína Rb que se desprende de su ADN diana mientras aún está fosforilada. Sin embargo, incluso los errores menores pueden permitir que se produzcan errores posteriores con mayor facilidad. Una y otra vez, los pequeños errores no corregidos se transmiten de la célula madre a las células hijas y se amplifican a medida que cada generación produce más proteínas no funcionales a partir del daño del ADN no corregido. Finalmente, el ritmo del ciclo celular se acelera a medida que disminuye la efectividad de los mecanismos de control y reparación. El crecimiento incontrolado de las células mutadas supera el crecimiento de las células normales en el área y puede producirse un tumor ("-oma").


Protooncogenes

Los genes que codifican los reguladores positivos del ciclo celular se denominan protooncogenes. Los protooncogenes son genes normales que, cuando mutan, se convierten en oncogenes, genes que hacen que una célula se vuelva cancerosa. Considere lo que podría suceder con el ciclo celular en una célula con un oncogén adquirido recientemente. En la mayoría de los casos, la alteración de la secuencia de ADN dará como resultado una proteína menos funcional (o no funcional). El resultado es perjudicial para la célula y probablemente evitará que la célula complete el ciclo celular; sin embargo, el organismo no se daña porque la mutación no se trasladará. Si una célula no puede reproducirse, la mutación no se propaga y el daño es mínimo. Sin embargo, en ocasiones, una mutación genética provoca un cambio que aumenta la actividad de un regulador positivo. Por ejemplo, una mutación que permite que Cdk, una proteína involucrada en la regulación del ciclo celular, se active antes de que debería hacerlo, podría empujar el ciclo celular más allá de un punto de control antes de que se cumplan todas las condiciones requeridas. Si las células hijas resultantes están demasiado dañadas para realizar más divisiones celulares, la mutación no se propagará y el organismo no sufrirá ningún daño. Sin embargo, si las células hijas atípicas son capaces de dividirse más, la generación subsiguiente de células probablemente acumulará aún más mutaciones, algunas posiblemente en genes adicionales que regulan el ciclo celular.

El ejemplo de Cdk es solo uno de los muchos genes que se consideran protooncogenes. Además de las proteínas reguladoras del ciclo celular, cualquier proteína que influya en el ciclo puede alterarse de tal manera que anule los puntos de control del ciclo celular. Una vez que se ha alterado un protooncogén de manera que aumenta la velocidad del ciclo celular, se denomina oncogén.


Genes supresores de tumores

Al igual que los protooncogenes, muchas de las proteínas reguladoras del ciclo celular negativo se descubrieron en células que se habían vuelto cancerosas. Los genes supresores de tumores son segmentos de ADN que codifican proteínas reguladoras negativas, el tipo de reguladores que, cuando se activan, pueden evitar que la célula experimente una división descontrolada. La función colectiva de las proteínas del gen supresor de tumores mejor entendidas, Rb, p53 y p21, es poner un obstáculo en la progresión del ciclo celular hasta que se completen ciertos eventos. Es posible que una célula que porta una forma mutada de un regulador negativo no pueda detener el ciclo celular si hay un problema. Los supresores de tumores son similares a los frenos de un vehículo: los frenos que funcionan mal pueden contribuir a un accidente automovilístico.

Se han identificado genes p53 mutados en más de la mitad de todas las células tumorales humanas. Este descubrimiento no es sorprendente a la luz de las múltiples funciones que desempeña la proteína p53 en el G1 control. Una célula con un p53 defectuoso puede no detectar los errores presentes en el ADN genómico (Figura 1). Incluso si un p53 parcialmente funcional identifica las mutaciones, es posible que ya no pueda señalar las enzimas de reparación del ADN necesarias. De cualquier manera, el ADN dañado permanecerá sin corregir. En este punto, un p53 funcional considerará que la célula no se puede salvar y desencadenará la muerte celular programada (apoptosis). Sin embargo, la versión dañada de p53 que se encuentra en las células cancerosas no puede desencadenar la apoptosis.

Conexión de arte

Figura 1. El papel de p53 normal es monitorear el ADN y el suministro de oxígeno (la hipoxia es una condición de suministro reducido de oxígeno). Si se detecta daño, p53 activa mecanismos de reparación. Si las reparaciones no tienen éxito, p53 indica apoptosis. Una célula con una proteína p53 anormal no puede reparar el ADN dañado y, por lo tanto, no puede señalar apoptosis. Las células con p53 anormal pueden volverse cancerosas. (crédito: modificación del trabajo de Thierry Soussi)

El virus del papiloma humano puede causar cáncer de cuello uterino. El virus codifica E6, una proteína que se une a p53. Con base en este hecho y en lo que sabe sobre p53, ¿qué efecto cree que tiene la unión de E6 sobre la actividad de p53?

  1. E6 activa p53
  2. E6 inactiva p53
  3. E6 muta p53
  4. E6 vinculante marca p53 para degradación

La pérdida de la función de p53 tiene otras repercusiones en el ciclo celular. La p53 mutada podría perder su capacidad para desencadenar la producción de p21. Sin niveles adecuados de p21, no existe un bloqueo efectivo sobre la activación de Cdk. Esencialmente, sin un p53 completamente funcional, el G1 El punto de control está gravemente comprometido y la celda procede directamente de G1 a S independientemente de las condiciones internas y externas. Al finalizar este ciclo celular acortado, se producen dos células hijas que han heredado el gen p53 mutado. Dadas las condiciones no óptimas en las que se reprodujo la célula madre, es probable que las células hijas hayan adquirido otras mutaciones además del gen supresor de tumores defectuoso. Las células como estas células hijas acumulan rápidamente tanto oncogenes como genes supresores de tumores no funcionales. Una vez más, el resultado es el crecimiento tumoral.

Enlace al aprendizaje

Mire este video sobre cómo el cáncer resulta de errores en el ciclo celular:


Biología de los orgánulos

La investigación en el área de la biología de los orgánulos investiga la desregulación de la biología de los orgánulos al conducir o apoyar el fenotipo del cáncer.

Las áreas clave de investigación incluyen:

  • Biogénesis y función de orgánulos desregulados (p. Ej., Mitocondrias, retículo endoplásmico, Golgi, lisosomas, gotitas de lípidos, peroxisomas, endosomas y cilios)
  • Procesamiento y tráfico de proteínas y membranas intracelulares
  • Endocitosis y clasificación y reciclaje de endosomas
  • Interacciones entre proteínas oncogénicas codificadas en el núcleo y la función mitocondrial
  • Papel de los orgánulos celulares en los fenotipos asociados al cáncer

Las áreas emergentes relevantes para esta investigación incluyen la comunicación entre orgánulos entre el núcleo, las mitocondrias y el retículo endoplásmico, y la intersección entre la estructura / morfología de los orgánulos y el estado o función fenotípica de las células cancerosas.


53 El cáncer y el ciclo celular

Al final de esta sección, podrá hacer lo siguiente:

  • Describir cómo el cáncer es causado por el crecimiento celular descontrolado.
  • Comprender cómo los protooncogenes son genes de células normales que, cuando mutan, se convierten en oncogenes.
  • Describir cómo funcionan los supresores de tumores.
  • Explicar cómo los supresores de tumores mutantes causan cáncer.

El cáncer comprende muchas enfermedades diferentes causadas por un mecanismo común: el crecimiento celular descontrolado. A pesar de la redundancia y los niveles superpuestos de control del ciclo celular, se producen errores. Uno de los procesos críticos monitoreados por el mecanismo de vigilancia del punto de control del ciclo celular es la replicación adecuada del ADN durante la fase S. Incluso cuando todos los controles del ciclo celular son completamente funcionales, un pequeño porcentaje de errores de replicación (mutaciones) se transmitirá a las células hijas. Si se producen cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN dentro de una porción codificante de un gen y no se corrigen, se produce una mutación genética. Todos los cánceres comienzan cuando una mutación genética da lugar a una proteína defectuosa que juega un papel clave en la reproducción celular.

El cambio en la célula que resulta de la proteína malformada puede ser menor: quizás un ligero retraso en la unión de Cdk a la ciclina o una proteína Rb que se desprende de su ADN diana mientras aún está fosforilada. Sin embargo, incluso los errores menores pueden permitir que se produzcan errores posteriores con mayor facilidad. Una y otra vez, los pequeños errores no corregidos se transmiten de la célula madre a las células hijas y se amplifican a medida que cada generación produce más proteínas no funcionales a partir del daño del ADN no corregido. Finalmente, el ritmo del ciclo celular se acelera a medida que disminuye la efectividad de los mecanismos de control y reparación. El crecimiento incontrolado de las células mutadas supera el crecimiento de las células normales en el área y puede producirse un tumor ("-oma").

Protooncogenes

Los genes que codifican los reguladores positivos del ciclo celular se denominan protooncogenes. Los protooncogenes son genes normales que, cuando mutan de determinadas formas, se convierten en oncogenes, genes que hacen que una célula se vuelva cancerosa. Considere lo que podría suceder con el ciclo celular en una célula con un oncogén adquirido recientemente. En la mayoría de los casos, la alteración de la secuencia de ADN dará como resultado una proteína menos funcional (o no funcional). El resultado es perjudicial para la célula y probablemente evitará que la célula complete el ciclo celular; sin embargo, el organismo no se daña porque la mutación no se trasladará. Si una célula no puede reproducirse, la mutación no se propaga y el daño es mínimo. Sin embargo, en ocasiones, una mutación genética provoca un cambio que aumenta la actividad de un regulador positivo. Por ejemplo, una mutación que permite que Cdk se active sin asociarse con ciclina podría impulsar el ciclo celular más allá de un punto de control antes de que se cumplan todas las condiciones requeridas. Si las células hijas resultantes están demasiado dañadas para sufrir más divisiones celulares, la mutación no se propagará y el organismo no sufrirá ningún daño. Sin embargo, si las células hijas atípicas pueden sufrir más divisiones celulares, las generaciones posteriores de células pueden acumular aún más mutaciones, algunas posiblemente en genes adicionales que regulan el ciclo celular.

El gen Cdk en el ejemplo anterior es solo uno de los muchos genes que se consideran protooncogenes. Además de las proteínas reguladoras del ciclo celular, cualquier proteína que influya en el ciclo puede alterarse de tal manera que anule los puntos de control del ciclo celular. Un oncogén es cualquier gen que, cuando se modifica, conduce a un aumento en la tasa de progresión del ciclo celular.

Genes supresores de tumores

Al igual que los protooncogenes, muchas de las proteínas reguladoras negativas del ciclo celular se descubrieron en células que se habían vuelto cancerosas. Los genes supresores de tumores son segmentos de ADN que codifican proteínas reguladoras negativas, el tipo de reguladores que, cuando se activan, pueden evitar que la célula experimente una división descontrolada. La función colectiva de las proteínas del gen supresor de tumores mejor entendidas, Rb, p53 y p21, es poner un obstáculo en la progresión del ciclo celular hasta que se completen ciertos eventos. Es posible que una célula que porta una forma mutada de un regulador negativo no pueda detener el ciclo celular si hay un problema. Los supresores de tumores son similares a los frenos de un vehículo: ¡los frenos defectuosos pueden contribuir a un accidente automovilístico!

Se han identificado genes p53 mutados en más del 50 por ciento de todas las células tumorales humanas. Este descubrimiento no es sorprendente a la luz de las múltiples funciones que desempeña la proteína p53 en el G1 control. Una célula con un p53 defectuoso puede no detectar los errores presentes en el ADN genómico ((Figura)). Incluso si un p53 parcialmente funcional identifica las mutaciones, es posible que ya no pueda señalar las enzimas de reparación del ADN necesarias. De cualquier manera, el ADN dañado permanecerá sin corregir. En este punto, un p53 funcional
considerará la célula insalvable y desencadenará la muerte celular programada (apoptosis). Sin embargo, la versión dañada de p53 que se encuentra en las células cancerosas no puede desencadenar la apoptosis.


El virus del papiloma humano puede causar cáncer de cuello uterino. El virus codifica E6, una proteína que se une a p53. Con base en este hecho y en lo que sabe sobre p53, ¿qué efecto cree que tiene la unión de E6 sobre la actividad de p53?

  1. E6 activa p53
  2. E6 inactiva p53
  3. E6 muta p53
  4. E6 vinculante marca p53 para degradación

La pérdida de la función de p53 tiene otras repercusiones en el ciclo celular. La p53 mutada podría perder su capacidad para desencadenar la producción de p21. Sin niveles adecuados de p21, no existe un bloqueo efectivo sobre la activación de Cdk. Esencialmente, sin un p53 completamente funcional, el G1 El punto de control está gravemente comprometido y la celda procede directamente de G1 a S independientemente de las condiciones internas y externas. Al finalizar este ciclo celular acortado, se producen dos células hijas que han heredado el gen p53 mutado. Dadas las condiciones no óptimas en las que se reprodujo la célula madre, es probable que las células hijas hayan adquirido otras mutaciones además del gen supresor de tumores defectuoso. Células como estas células hijas acumulan rápidamente tanto oncogenes como genes supresores de tumores no funcionales. Una vez más, el resultado es el crecimiento tumoral.

Vea una animación de cómo el cáncer resulta de errores en el ciclo celular.

Resumen de la sección

El cáncer es el resultado de una división celular desenfrenada causada por una ruptura de los mecanismos que regulan el ciclo celular. La pérdida de control comienza con un cambio en la secuencia de ADN de un gen que codifica una de las moléculas reguladoras. Las instrucciones incorrectas conducen a una proteína que no funciona como debería. Cualquier interrupción del sistema de monitoreo puede permitir que otros errores se transmitan a las células hijas. Cada división celular sucesiva dará lugar a células hijas con aún más daño acumulado. Con el tiempo, todos los puntos de control dejan de funcionar y las células que se reproducen rápidamente desplazan a las células normales, lo que resulta en un tumor o leucemia (cáncer de la sangre).

Preguntas de conexión visual

(Figura) El virus del papiloma humano puede causar cáncer de cuello uterino. El virus codifica E6, una proteína que se une a p53. Con base en este hecho y en lo que sabe sobre p53, ¿qué efecto cree que tiene la unión de E6 sobre la actividad de p53?

  1. E6 activa p53
  2. E6 inactiva p53
  3. E6 muta p53
  4. E6 vinculante marca p53 para degradación

(Figura) D. La unión de E6 marca la degradación de p53.

Preguntas de revisión

___________ son cambios en el orden de los nucleótidos en un segmento de ADN que codifica una proteína.

  1. Protooncogenes
  2. Genes supresores de tumores
  3. Mutaciones genéticas
  4. Reguladores negativos

Un gen que codifica un regulador positivo del ciclo celular se llama _____.

Un gen mutado que codifica una versión alterada de Cdk que está activa en ausencia de ciclina es un _____.

¿Qué molécula es un inhibidor de Cdk controlado por p53?

Preguntas de pensamiento crítico

Describe los pasos que llevan a que una célula se vuelva cancerosa.

Si uno de los genes que produce proteínas reguladoras muta, produce un regulador del ciclo celular mal formado, posiblemente no funcional, lo que aumenta la posibilidad de que queden más mutaciones sin reparar en la célula. Cada generación subsiguiente de células sufre más daño. El ciclo celular puede acelerarse como resultado de la pérdida de proteínas de puntos de control funcionales. Las células pueden perder la capacidad de autodestruirse y eventualmente "inmortalizarse".

Explique la diferencia entre un protooncogén y un gen supresor de tumores.

Un protooncogén es un segmento de ADN que codifica uno de los reguladores positivos del ciclo celular. Si ese gen se muta y produce un producto proteico hiperactivado, se considera un oncogén. Un gen supresor de tumores es un segmento de ADN que codifica uno de los reguladores negativos del ciclo celular. Si ese gen muta de modo que el producto proteico se vuelve menos activo, el ciclo celular se ejecutará sin control. Un solo oncogén puede iniciar divisiones celulares anormales; sin embargo, los supresores de tumores pierden su efectividad solo cuando ambas copias del gen están dañadas.

Enumere los mecanismos reguladores que podrían perderse en una célula que produzca p53 defectuoso.

Los mecanismos reguladores que podrían perderse incluyen el monitoreo de la calidad del ADN genómico, el reclutamiento de enzimas reparadoras y el desencadenamiento de la apoptosis.

p53 puede desencadenar la apoptosis si fallan ciertos eventos del ciclo celular. ¿Cómo beneficia este resultado regulatorio a un organismo multicelular?

Si una célula tiene ADN dañado, la probabilidad de producir proteínas defectuosas es mayor. Las células hijas de una célula madre tan dañada también producirían proteínas defectuosas que eventualmente podrían volverse cancerosas. Si p53 reconoce este daño y provoca que la célula se autodestruya, el ADN dañado se degrada y recicla. El organismo no sufre más daños. En su lugar, se activa otra célula sana para que se divida.

Glosario


El ciclo celular y el & # x02009cancer

& # x0002a Departamento de Biología Celular y Molecular, Universidad de California, Berkeley, CA 94720 & # x02020 Instituto Médico Howard Hughes y Departamento de Biología, Centro de Investigación del Cáncer, Instituto de Tecnología de Massachusetts, Cambridge, MA 02139 y & # x02021 Bioquímica Celular y Programa de Biofísica, Memorial Sloan & # x02013Kettering Cancer Center, Nueva York, NY 10021

Tyler Jacks

& # x0002a Departamento de Biología Celular y Molecular, Universidad de California, Berkeley, CA 94720 & # x02020 Instituto Médico Howard Hughes y Departamento de Biología, Centro de Investigación del Cáncer, Instituto de Tecnología de Massachusetts, Cambridge, MA 02139 y & # x02021 Bioquímica Celular y Programa de Biofísica, Memorial Sloan & # x02013Kettering Cancer Center, Nueva York, NY 10021

Nikola P. Pavletich

& # x0002a Departamento de Biología Celular y Molecular, Universidad de California, Berkeley, CA 94720 & # x02020 Instituto Médico Howard Hughes y Departamento de Biología, Centro de Investigación del Cáncer, Instituto de Tecnología de Massachusetts, Cambridge, MA 02139 y & # x02021 Bioquímica Celular y Programa de Biofísica, Memorial Sloan & # x02013Kettering Cancer Center, Nueva York, NY 10021

Los conocimientos recientes en los campos de la regulación del ciclo celular y el cáncer habrían proporcionado, por sí solos, excelentes ejemplos de investigación en las & # x0201cFronteras de la ciencia & # x0201d. Sin embargo, parte de la información más reveladora sobre ambos temas se ha derivado de la intersección de los dos. los campos. La intención de este resumen es presentar los conceptos básicos del ciclo celular, el cáncer y su superposición, y luego describir la investigación de dos laboratorios que se presentó en la sesión. Varias reseñas contienen un tratamiento más completo de estos temas, más allá de esta descripción para una audiencia general (1 & # x020135).

El proceso de replicar el ADN y dividir una célula se puede describir como una serie de eventos coordinados que componen un & # x0201cciclo de división celular & # x0201d ilustrado para células de mamíferos en la Fig. & # X200B Fig.1 1 (ver leyenda para detalles) . Se reconocen al menos dos tipos de mecanismos de control del ciclo celular: una cascada de fosforilaciones de proteínas que transmiten una célula de una etapa a la siguiente y un conjunto de puntos de control que monitorean la finalización de eventos críticos y retrasan la progresión a la siguiente etapa si es necesario. El primer tipo de control involucra una familia de quinasas altamente regulada (2). La activación de la quinasa generalmente requiere la asociación con una segunda subunidad que se expresa transitoriamente en el período apropiado del ciclo celular; la subunidad periódica & # x0201ccyclin & # x0201d se asocia con su pareja & # x0201ccyclin-depend kinase & # x0201d (CDK) para crear un complejo activo con especificidad de sustrato única. La fosforilación reguladora y la desfosforilación ajustan la actividad de los complejos de CDK y ciclina, asegurando transiciones bien delineadas entre las etapas del ciclo celular. En el futuro, una definición molecular adicional del ciclo celular puede conducir a una progresión más intrincada que la indicada en la Fig. & # X200B Fig.1. 1.

Una representación esquemática del ciclo celular de los mamíferos. En cada ciclo de división celular, los cromosomas se replican una vez (síntesis de ADN o fase S) y se segregan para crear dos células hijas genéticamente idénticas (mitosis o fase M). Estos eventos están espaciados por intervalos de crecimiento y reorganización (fases de brecha G1 y G2). Las células pueden dejar de ciclar después de la división, entrando en un estado de inactividad (G0). El compromiso de atravesar un ciclo completo se hace a finales de G1. El progreso a través del ciclo se logra en parte por la actividad regulada de numerosos complejos de CDK & # x02013cyclin, indicados aquí y descritos en el texto.

Un segundo tipo de regulación del ciclo celular, el control de puntos de control, es más de supervisión. No es una parte esencial de la maquinaria de progresión del ciclo. Los puntos de control del ciclo celular detectan fallas en eventos críticos como la replicación del ADN y la segregación cromosómica (4). Cuando se activan los puntos de control, por ejemplo, por ADN dañado o poco replicado, las señales se transmiten a la maquinaria de progresión del ciclo celular. Estas señales provocan un retraso en la progresión del ciclo, hasta que se haya evitado el peligro de mutación. Debido a que la función de punto de control no es necesaria en todos los ciclos celulares, el alcance de la función del punto de control no es tan obvio como el de los componentes integrales del proceso, como los CDK.

Superficialmente, la conexión entre el ciclo celular y el cáncer es obvia: la maquinaria del ciclo celular controla la proliferación celular y el cáncer es una enfermedad de proliferación celular inapropiada. Básicamente, todos los cánceres permiten la existencia de demasiadas células. Sin embargo, este exceso de número de células está vinculado en un círculo vicioso con una reducción en la sensibilidad a las señales que normalmente le dicen a una célula que se adhiera, se diferencie o muera. Esta combinación de propiedades alteradas aumenta la dificultad de descifrar qué cambios son los principales responsables de causar cáncer.

Las primeras alteraciones genéticas que se demostró que contribuyen al desarrollo del cáncer fueron las mutaciones de ganancia de función (6). Estas mutaciones definen un conjunto de & # x0201concogenes & # x0201d que son versiones mutantes de & # x0201cprotooncogenes celulares normales. & # X0201d Los productos de los protooncogenes funcionan en vías de transducción de señales que promueven la proliferación celular. Sin embargo, la transformación por oncogenes individuales puede ser redundante (la mutación de uno de varios genes conducirá a la transformación) o puede ser específica del tipo de célula (las mutaciones transformarán algunas células pero no tendrán ningún efecto en otras). Esto sugiere que múltiples y distintas vías de alteración genética conducen al cáncer, pero que no todas las vías tienen el mismo papel en cada tipo de célula.

Más recientemente, la importancia de las mutaciones con pérdida de función en la carcinogénesis se ha vuelto cada vez más evidente (7). Se reconoció inicialmente que las mutaciones en estos genes denominados & # x0201 supresores de tumores & # x0201d tenían un papel importante en la susceptibilidad hereditaria al cáncer. Debido a que se requiere la inactivación de ambas copias de un gen supresor de tumores para la pérdida de función, los individuos heterocigotos para mutaciones en el locus son fenotípicamente normales. Por tanto, a diferencia de las mutaciones con ganancia de función, las mutaciones supresoras de tumores con pérdida de función pueden transportarse en el acervo genético sin consecuencias deletéreas directas. Sin embargo, los individuos heterocigotos para mutaciones supresoras de tumores tienen más probabilidades de desarrollar cáncer, porque solo se requiere un evento mutacional para prevenir la síntesis de cualquier producto génico funcional.

Ahora parece que es muy probable que las mutaciones del gen supresor de tumores promuevan, e incluso sean necesarias para, un gran número de formas de cáncer tanto espontáneas como hereditarias (5). But what are the functions of tumor suppressor gene products in a normal cell? Although this is a topic for future research, there is suggestive evidence that several tumor suppressor genes encode proteins that negatively regulate cell cycle progression. Loss of function of the tumor suppressor gene product pRb, for example, would be predicted to liberate E2F transcriptional activators without requiring phosphorylation and thus bypass a normal negative regulation controlling entry into the cycle (Fig. ​ (Fig.1). 1 ). Loss of the tumor suppressor gene product p16 would have a similar consequence, liberating E2Fs by increasing pRb phosphorylation (Fig. ​ (Fig.1). 1 ). In addition, cell cycle progression can be halted at several points by the tumor suppressor gene product p53, activated in response to checkpoints sensing DNA and possibly also chromosome damage loss of p53 would remove this brake to cycling (8).

By what molecular pathway does loss of cell cycle regulation in an organism lead to cancer? What genetic changes can cooperate to accomplish the cancer cell’s escape from the normal balance of cell growth? Tyler Jacks described results from his laboratory that addressed these questions, using mice and cell lines derived from mice that have been engineered to lack individual tumor suppressor gene products. To create “knock-out” mice, embryonic stem cells that can later be introduced back into a developing animal are subject to targeted mutagenesis of the gene of interest. Cells with one mutant gene copy are injected into early embryos, and mice that use the injected cells to form germ-line tissue are selected for breeding. Some progeny will be entirely heterozygous for the mutant gene these mice can then be bred to obtain homozygous mutant animals.

One important insight from the studies of mice lacking tumor suppressor genes is the dependence of balanced cell numbers on not only the regulation of cell proliferation but also on the regulation of cell death. In the past, cell death was regarded as an accidental failure of normal cell function. However, often the opposite is true: genetic studies of cell death indicate a requirement for active death signals and directed execution (for review of proteins involved in cell death see ref. 9). One collection of experiments illustrates the significance of combining genetic alterations that deregulate both cell proliferation and cell death (ref. 10 see also refs. 11 and 12). Inactivation of pRb during embryogenesis promotes inappropriate cell cycle activity. This follows from the role of pRb in negatively regulating entry into the cell cycle (Fig. ​ (Fig.1). 1 ). In contrast to expectations, however, the increased cell cycle activity in Rb null mice does not result in a net increase in cell number. This is due to a commensurate increase in cell death that specifically eliminates the abnormally cycling cells. This cell death is often dependent on the function of p53, as demonstrated from the analysis of RB/p53 double-mutant embryos.

The function of p53 in sentencing inappropriately growing cells to death has implications for cancer development and chemotherapy. Murine tumors with functional p53 respond to chemotherapy by promoting their own demise, but those lacking p53 typically do not (13). A balance between cell proliferation and death likely functions during development to create a finely patterned body map. This normal function of the cell death pathway and the potential for tipping the balance too much toward death in some degenerative diseases will be exciting future topics of investigation.

Clearly, the products of cell cycle regulatory genes are critical determinants of cancer progression. But precisely how do gene sequence alterations and missing regulatory components affect the functioning of the cell cycle machinery? Having in hand molecular details of the protein structures would address this question and would also suggest strategies for cancer therapy. Nikola Pavletich described research in his laboratory that has yielded high-resolution structures of p53 and of inactive and active states of CDK2. These structures were determined from the x-ray diffraction patterns of purified, crystallized proteins.

Although p53 may serve many roles in the cell, its best-characterized function is as a transcriptional activator. The residues of p53 that are frequently mutated in cancer cells are critical for DNA binding (14). A p53𠄽NA co-crystal structure revealed that these frequently mutated residues fold together into one region of the surface of the protein (15). Thus, cancer-promoting mutations that occur throughout the primary sequence of the protein are in fact clustered in one functional domain.

Recent studies have focused on the structural basis for regulation of the CDKs, using CDK2 as a model system (for review of CDK regulatory mechanisms see ref. 2). In mammalian cells, CDK2 functions in S-phase with cyclin A as a partner (Fig. ​ (Fig.1). 1 ). The association of cyclin A modifies the previously determined CDK2 structure (16) by reorienting a catalytically critical glutamic acid into the catalytic cleft and moving away the regulatory loop that can block access of a protein substrate to bound ATP (17). Cyclin A binding stimulates CDK2 activity, but phosphorylation of threonine-160 is required for full activation. The crystal structure of threonine-phosphorylated CDK2 complexed with cyclin A reveals conformational change in the substrate-binding site and also a strengthening of CDK2𠄼yclin A interaction (18).

Finally, one mechanism for the inactivation of the CDK2𠄼yclin A complex was examined: binding of the inhibitor p27 (19). Co-crystals of CDK2𠄼yclin A with the N-terminal inhibitory domain of p27 reveal that bound p27 physically blocks the active site, inserting itself into the catalytic cleft. Also, p27 association modifies the structure of the “roof” of the ATP-binding site and blocks a putative protein substrate docking region on cyclin A. With these structural modifications in mind, it may be possible to design small molecules that will have the same effect: blocking CDK activity, thus halting the cancer cell cycle in its tracks.


Resumen de la sección

Cancer is the result of unchecked cell division by a breakdown cell cycle regulation. The loss of control begins with a change in the DNA coding for one of the regulatory molecules. Faulty instructions lead to a faulty protein. Any disruption of the monitoring system can allow other mistakes to be passed on. Each successive cell division will give rise to daughter cells with even more accumulated damage. Eventually, all checkpoints become nonfunctional, and rapidly reproducing cells crowd out normal cells. Cancerous tumors result.

Preguntas adicionales de autocomprobación

  1. Explain the difference between a proto-oncogene and a tumor suppressor gene.
  2. List the regulatory mechanisms that might be lost in a cell producing faulty p53.
  3. p53 can trigger apoptosis if certain cell cycle events fail. How does this regulatory outcome benefit a multicellular organism?

Respuestas

  1. A proto-oncogene is a segment of DNA that codes for one of the positive cell cycle regulators. If that gene becomes mutated, it is considered an oncogene. A tumor suppressor gene is a segment of DNA that codes for one of the negative cell cycle regulators. If that gene becomes mutated then the protein product becomes less active and the cell cycle will run unchecked. A single oncogene can initiate abnormal cell divisions. Tumor suppressors lose their effectiveness only when both copies of the gene are damaged.
  2. Regulatory mechanisms that might be lost include monitoring of the quality of the genomic DNA, recruiting of repair enzymes, and the triggering of apoptosis.
  3. If a cell has damaged DNA, the likelihood of producing faulty proteins increases. The daughter cells would produce faulty proteins that might eventually become cancerous. If p53 recognizes this damage, it triggers the cell to self-destruct, the damaged DNA is degraded and recycled. No further harm comes to the organism.

Glosario

oncogene: mutated version of a normal gene involved in the positive regulation of the cell cycle

proto-oncogene: normal gene that when mutated becomes an oncogene

tumor suppressor gene: segment of DNA that codes for regulator proteins that prevent the cell from undergoing uncontrolled division


Ver el vídeo: Qué es el cáncer y cómo se desarrolla 1 - Protooncogenes, oncogenes y genes supresores tumorales (Julio 2022).


Comentarios:

  1. Arashura

    ¡Te paso el bastón de año nuevo! ¡Felicite a sus compañeros bloggers!

  2. Tygorn

    Puede ser que esté equivocado.



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