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¿Qué es lo que mata específicamente a los pacientes con ELA?

¿Qué es lo que mata específicamente a los pacientes con ELA?


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La ELA es una enfermedad de la neurona motora fatal, y aunque hay muchos artículos diferentes sobre el tema "¿Cómo te mata la ELA?", ninguno de ellos profundiza lo suficiente en la biología para responder adecuadamente a la pregunta.

Por ejemplo, muchos artículos citan "insuficiencia respiratoria", o "Envenenamiento por CO2". Pero la última vez que lo comprobé, la ELA no hace que sus pulmones exploten ni provoque que su cuerpo comience a producir niveles tóxicos de CO2. Así que, obviamente, necesitamos otro nivel de detalle aquí para respaldar estas afirmaciones. Estaría dispuesto a ya sea con "insuficiencia respiratoria", o las neuronas que inervan el diafragma se rompen (por lo tanto, usted se vuelve físicamente incapaz de aspirar aire y expulsar el CO2), o tal vez las estructuras diminutas / micrónicas dentro de los alvéolos se deterioran por alguna razón. Si es lo primero, ¿por qué un ventilador / respirador no ayudaría al paciente?

De cualquier manera, estoy interesado en una explicación biológica / neurológica de por qué la ELA se considera (en última instancia) fatal.


TL; DR Asistencia de ventilación lo hace ayuda, pero hay otros factores.

La ELA es una degeneración de las neuronas motoras que las reemplaza con material duro (es decir, esclerosis). Las neuronas que inervan los músculos involucrados en la respiración se deterioran y se vuelve difícil respirar, tragar, toser, etc. Hay un efecto compuesto: sabemos que los niveles de O2 y CO2 en sangre se equilibran con la respiración, entrada / salida de O2, y sabemos que al tragar / toser secreciones claras del tracto respiratorio. Básicamente, terminas con problemas para oxigenar tu sangre y montarla en CO2, por lo tanto, envenenamiento por CO2. Esto puede resultar en lo que se conoce como insuficiencia respiratoria tipo 2, caracterizada por niveles bajos de oxígeno y altos niveles de dióxido de carbono (hipoxemia e hipercapnia). Un aclaramiento bajo de secreciones en los pulmones también puede resultar en neumonía por aspiración además de un intercambio de gases deficiente.

Los métodos de ventilación como el BCV son capaces de ayudar mecánicamente a la respiración y mantener el estado de ventilación-perfusión de una manera que previene la insuficiencia respiratoria, pero desafortunadamente no ralentiza la progresión de la enfermedad. El problema entonces es que, por ejemplo, en casos particularmente severos, la calidad de vida debe tenerse en cuenta porque el movimiento de la lengua, el movimiento brusco en general debido a la degeneración de las neuronas motoras, simplemente falla. Esto puede conducir a lo que es esencialmente el síndrome de enclaustramiento (LIS), y los resultados clínicos pueden variar ampliamente, aunque en este artículo se informan los resultados más agradables de los pacientes que experimentan LIS. Creo que para estos casos debido a la mala comunicación, los resultados informados por los pacientes no se informan bastante, pero la familia y los cuidadores en este momento deben considerar seriamente opciones como la eutanasia. Cortar la ventilación puede resultar en insuficiencia respiratoria de tipo 1 o 2.

Ahora bien, carecen de datos reales para esta afirmación, pero también debo señalar que no todos los pacientes reciben la misma atención u optan por la ventilación asistida, en cuyo caso la ELA en etapa tardía conduciría invariablemente a una neurodegeneración total de la inervación de los músculos respiratorios, donde la ventilación asistida se convierte en un requisito Por supervivencia.


La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig o enfermedad de la motoneurona, es una enfermedad degenerativa progresiva que destruye las células nerviosas que controlan el movimiento muscular voluntario. Estas células, llamadas "neuronas motoras", van desde el cerebro a través del tronco encefálico o la médula espinal hasta los músculos que controlan el movimiento de los brazos, las piernas, el pecho, la garganta y la boca. En las personas con ELA, estas células mueren, lo que hace que los tejidos musculares se consuman. La ELA no afecta las funciones sensoriales o las facultades mentales de una persona. Otras neuronas no motoras, como las neuronas sensoriales que llevan información de los órganos de los sentidos al cerebro, permanecen sanas.

Generalmente, la ELA se clasifica de dos formas: Superior La enfermedad de la neurona motora afecta los nervios del cerebro, mientras que más bajo La enfermedad de la neurona motora afecta los nervios que provienen de la médula espinal o del tronco del encéfalo. En ambos casos, las neuronas motoras se dañan y finalmente mueren. La ELA es fatal. La esperanza de vida promedio después del diagnóstico es de dos a cinco años, pero algunos pacientes pueden vivir años o incluso décadas. (El famoso físico Stephen Hawking, por ejemplo, vivió más de 50 años después de ser diagnosticado). No se conoce una cura para detener o revertir la ELA.

Cada persona con ELA experimenta una proporción diferente de neuronas motoras superiores e inferiores que mueren. Esto da como resultado síntomas que varían de persona a persona. La enfermedad progresa y afecta a más células nerviosas a medida que pasa el tiempo. A medida que los tejidos musculares se deterioran, los músculos se debilitan y se atrofian (se marchitan) y las extremidades de la persona pueden comenzar a verse más delgadas. Sin embargo, los músculos también pueden volverse espásticos (moverse involuntariamente) y esto puede conducir a un aumento del tono muscular en algunas partes del cuerpo.


Aunque nadie lo sabe con certeza, los informes sugieren que entre 12.000 y 15.000 personas en los Estados Unidos tienen ELA cada año, los médicos informan a unas 5.000 personas que la padecen. Debido a que no se han llevado registros de ELA en todo el país, es difícil estimar el número de casos de ELA en los Estados Unidos. La ELA es un poco más común en hombres que en mujeres. La ELA está relacionada con la edad, la mayoría de las personas descubren que la tienen entre los 55 y los 75 años de edad, y viven de 2 a 5 años después de que se desarrollan los síntomas. El tiempo que vive una persona con ELA parece estar relacionado con la edad de las personas que son más jóvenes cuando comienza la enfermedad y viven un poco más. Para leer la prevalencia más reciente de ELA para octubre de 2010 y el 11 de diciembre de 2011, haga clic aquí ícono de pdf.

Aproximadamente entre el 5 y el 10% de los casos de ELA ocurren dentro de las familias. Esto se llama ELA familiar y significa que dos o más personas en una familia tienen ELA. La ELA familiar se encuentra por igual entre hombres y mujeres. A las personas con ELA familiar generalmente no les va tan bien como a las personas con ELA que no están relacionadas y, por lo general, viven solo uno o dos años después de que aparecen los síntomas.


Este químico es tan caliente que destruye las terminaciones nerviosas & # 8212 de una buena manera

Para revisar este artículo, visite Mi perfil y luego Ver historias guardadas.

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En Marruecos crece una planta parecida a un cactus que está tan caliente que tengo que insistir en que las siguientes frases no son una hipérbole. En la escala de picor de Scoville, su ingrediente activo, resiniferatoxina, alcanza los 16 mil millones de unidades. Eso es 10,000 veces más picante que el segador de Carolina, el pimiento más picante del mundo, y 45,000 veces más picante que el más picante de los habaneros, y 4,5 millones de veces más picante que un pequeño jalapeño insignificante. Euphorbia resinifera, también conocido como el exuberante de resina, no debe comerse. Solo para estar seguro, probablemente ni siquiera deberías mirarlo.

Pero si bien esa toxicidad dejará a cualquier mamífero lo suficientemente tonto como para masticar la resina, la resiniferatoxina también ha surgido como un analgésico prometedor. Inyecte RTX, como se le conoce, en una articulación adolorida, y de hecho destruirá las terminaciones nerviosas que señalan el dolor. Lo que significa que la medicina pronto podría obtener una nueva herramienta para ayudarnos a liberarnos del dominio de los opioides.

El cuerpo humano está cargado de diferentes tipos de neuronas sensoriales. Algunos sabores responden al toque ligero, otros señalan la posición de la articulación, mientras que otros responden solo a estímulos como lesiones y quemaduras en los tejidos. RTX no va a destruir las terminaciones de todas estas neuronas. En cambio, se une a una molécula principal en terminaciones nerviosas específicamente sensibles al dolor, llamada TRPV1 (se pronuncia TRIP-vee uno).

Este receptor TRPV1 normalmente responde a la temperatura. Pero también responde a una familia de moléculas llamadas pungents, que incluye la capsaicina, el ingrediente activo del pimiento picante. "Entonces, cuando te pones pimiento picante en la lengua y sientes que se está quemando, no es porque tu lengua esté en llamas", dice Tony Yaksh, profesor del departamento de anestesiología y farmacología de la UC San Diego que estudió RTX. . "Simplemente activa los mismos axones sensoriales que se habrían activado si tu lengua tenía estado en llamas ".

RTX es un análogo de la capsaicina, solo que es entre 500 y 1,000 veces más potente. Cuando RTX se une a TRPV1, abre el canal iónico de la célula nerviosa, dejando entrar una gran cantidad de calcio. Eso es tóxico, lo que lleva a la inactivación de las terminaciones nerviosas sensibles al dolor.

Esto no afecta a otras variedades de neuronas sensoriales, porque RTX es altamente específico para TRPV1. “Entonces, se gana selectividad porque solo actúa sobre TRPV1, que solo está en una cierta clase de fibras, que solo transmiten dolor”, dice Yaksh. "Por lo tanto, puede eliminar el dolor de forma selectiva sin perder, digamos, un toque ligero o su capacidad para caminar".

Entonces, si desea tratar el dolor de rodilla, puede inyectar RTX directamente en el tejido de la rodilla. Por supuesto, primero anestesiaría al paciente, ya que el dolor resultante sería intenso. Pero después de unas horas, ese dolor desaparece y terminas con una rodilla insensible al dolor.

Los investigadores ya lo han hecho con perros. "Es profundamente efectivo allí y dura mucho, mucho más de lo que esperaba, tal vez una mediana de 5 meses antes de que los dueños de los perros pidieran la reinyección", dice Michael Iadarola, quien está estudiando RTX en los Institutos Nacionales de Salud. "Los animales pasaron de básicamente cojear a correr". Un perro incluso pasó 18 meses antes de que sus dueños notaran que el dolor había regresado.

Esa es una aplicación muy específica, pero ¿qué pasa con el dolor más generalizado? Los pacientes con cáncer, por ejemplo, pueden vivir en agonía durante la atención al final de su vida. Aquí, también, RTX podría funcionar como un potente analgésico. De hecho, los NIH se encuentran en medio de ensayos con pacientes con cáncer de hueso.

"Usamos la misma técnica para administrar esto que usaríamos con un anestésico espinal", dice el anestesiólogo de los NIH, Andrew Mannes. "La idea es que usted no está inyectando en la columna vertebral, sino que lo está inyectando en el líquido que rodea la columna vertebral ". Inyectarlo directamente en el cable lo dañaría. Los pacientes son anestesiados para todo esto y tratados con analgésicos a corto plazo cuando se despiertan. "Eso parece hacer que superen lo peor, y luego, durante las próximas horas, desaparece hasta el punto en que ya no sienten el dolor".

Aquí, RTX funciona con el mismo principio que si lo inyectara directamente en un área específica de interés, como una rodilla. Pero debido a que se inyecta de manera más centralizada, brinda un alivio generalizado del dolor. "Para muchos de los pacientes con cáncer, necesitamos que el medicamento elimine el dolor de muchas regiones diferentes", dice Iadarola. "Así que lo colocamos en un compartimento donde se juntan los nervios de la mitad inferior del cuerpo".

Ahora, lo que pasa con el dolor es que evolucionó por una razón. Es una herramienta indispensable para que usted sienta si le está haciendo algo a su cuerpo que no debería hacer, como sostener una taza de café hirviendo. Por supuesto que queremos aliviar el dolor, pero podría ser problemático si es también ¿eficaz?

Para las personas con dolor de rodilla, no realmente: la inyección se dirige a un área específica, por lo que el resto de su cuerpo aún puede sentir dolor. Y para la atención al final de la vida, una inyección central puede brindar un alivio tan esperado. "Estamos haciendo eso en pacientes con dolor por cáncer que han probado todos los demás tratamientos y no han tenido éxito", dice el neurocirujano de los NIH John Heiss. “La FDA solo nos ha permitido tener la indicación para pacientes con cáncer con una expectativa de vida limitada, porque la preocupación es que si pierde la sensación de dolor y temperatura, podría tener efectos nocivos”.

La promesa de RTX radica en su especificidad. Piense en ello como un rifle de francotirador para el dolor, mientras que los opioides son más como granadas de mano. Los opioides se dirigen a los receptores de todo el cuerpo, no a un tipo específico de neurona sensorial. "Esa es la razón por la que cuando se lo das a alguien, tienes problemas de estreñimiento, sedación, pueden tener depresión respiratoria", dice Mannes.

Eso y tienes que tomar opioides constantemente, pero no así con RTX. "Se administra una vez y debería durar un período prolongado de tiempo porque está destruyendo las fibras", dice Mannes. “Pero la otra cosa que hay que recordar es que no hay refuerzo. No hay ningún efecto asociado con él, no hay ningún potencial de adicción en absoluto ".

Si RTX llega a estar ampliamente disponible, por cierto, no le corresponderá tratar una rodilla adolorida después del maratón; se trata de un medicamento serio para afecciones graves. Pero al abordar más directamente la raíz del dolor, una planta con una patada increíble podría ayudarnos a reducir los opioides y otros analgésicos similares a granadas.


Enfermedad de la neurona motora

La enfermedad de la neurona motora (EMN) es una enfermedad neurodegenerativa que causa debilidad muscular rápidamente progresiva. Específicamente, la enfermedad afecta las células nerviosas (neuronas motoras) que controlan los músculos que le permiten moverse, hablar, respirar y tragar.

La MND también se conoce como esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o enfermedad de Lou Gehrig & # 8217s. Aproximadamente 1400 personas en Australia viven con esta enfermedad. La MND generalmente afecta a personas de 50 años y medio y la supervivencia es de aproximadamente 2 a 5 años desde el inicio de los síntomas. Aunque actualmente no existe cura para la EMN, se dispone de un medicamento anti-glutamatérgico que retrasa la progresión de la enfermedad.

Estamos tratando de mejorar nuestra comprensión de las causas de la muerte de las neuronas mediante el estudio de pacientes con MND utilizando nuevas pruebas eléctricas y magnéticas. También estamos en el proceso de realizar un ensayo farmacológico con la esperanza de que ralentice la progresión de esta devastadora enfermedad.

NUESTRA ÚLTIMA INVESTIGACIÓN

Demencia frontotemporal y enfermedad de la neurona motora

El objetivo de este proyecto es desarrollar cultivos celulares y modelos de ratón para estudiar los mecanismos patológicos subyacentes y desarrollar / probar nuevos tratamientos.

Clonación posicional de un gen de la demencia / enfermedad de la neurona motora del cromosoma 16

Los objetivos de este proyecto son realizar la caracterización biológica de este novedoso gen de neurodegeneración. También estamos examinando un panel de agonistas y antagonistas disponibles comercialmente y clínicamente relevantes para modular las vías clave implicadas en la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos.


Sistema inmune

El aire, el agua, la comida y las superficies que nos rodean están pobladas de microorganismos. Algunos son bastante inofensivos, otros son útiles y un porcentaje de ellos son bastante peligrosos. Este último grupo puede provocar enfermedades graves que pueden dañar nuestro organismo, desde simples resfriados hasta intoxicaciones alimentarias. Pero afortunadamente, la mayoría de las personas no se enferman fácilmente. Tienen varias barreras defensivas en su lugar. Además de esas barreras, existe un complejo sistema defensivo que destruye activamente los organismos potencialmente dañinos a través de varios mecanismos. Se llama el sistema inmune.

Imaginemos que hay un microorganismo desagradable en el exterior que realmente quiere entrar en nuestro cuerpo. Hay tantas células que pueden ser invadidas y utilizadas en su beneficio, y nuestra sangre tiene todo tipo de nutrientes por los que un parásito simplemente moriría. Pero para alcanzar esos tesoros nuestros, tiene que entrar primero. Y no es tan fácil. Incluso antes de encontrarse con el sistema inmunológico, debe superar las barreras pasivas presentes.

Primera línea de defensa: piel, enzimas y ácidos

Mírate en el espejo. Todo nuestro cuerpo está cubierto por una estructura compleja llamada piel. Tiene múltiples capas y es muy difícil de penetrar. Necesita un instrumento especial para romper la piel, por ejemplo, la trompa de un mosquito, una garra o una picadura. Entonces, los microorganismos pueden potencialmente invadir.

Nuestro rostro tiene varios puntos de entrada potenciales para patógenos. La boca y el ojo pueden ser ejemplos típicos. El ojo es una estructura muy compleja y algunos de sus componentes más delicados están constantemente expuestos al exterior para que podamos ver. Y la boca es, obviamente, un lugar por donde entra la comida. Y con la comida también puede entrar cualquier tipo de microorganismos. ¡Pero hay una solución! En áreas donde el cuerpo no puede formar barreras gruesas & # 8211 usa química. Nuestras lágrimas y nuestra saliva tienen una enzima especial que puede matar las bacterias de manera muy eficaz. Se llama lisozima. Nuestra saliva también contiene enzimas digestivas que pueden ayudar a digerir los alimentos y las bacterias que potencialmente pueden contener.

Si no puede destruirlos, deténgalos. Este enfoque se utiliza de manera muy eficaz en nuestras narices y oídos. Los tejidos mucosos de nuestra nariz producen una sustancia compleja llamada moco. Rodea el polvo y los patógenos potenciales y luego los podemos eliminar todos cuando estornudamos. Las células de nuestros oídos utilizan un enfoque similar: producen cerumen. También rodea todos los objetos extraños y luego todos pueden eliminarse fácilmente.

Incluso si un microorganismo ha sobrevivido al duro entorno de nuestra boca, potencialmente puede ser destruido más tarde. Cuando digerimos los alimentos, el estómago se llena de un ácido extremadamente activo. La mayoría de los microorganismos no pueden sobrevivir a ella.

Pero a pesar de esas efectivas barreras mecánicas y químicas, los patógenos aún ingresan a nuestros cuerpos. Tienen diferentes formas de superar nuestros muros. Y ahí es donde les espera la segunda línea de defensa: nuestro sistema inmunológico.

El ejército detrás del muro: el sistema inmunológico

Nuestro sistema inmunológico es único. En la mayoría de los sistemas de nuestro cuerpo, tenemos una cadena de órganos, donde cada órgano tiene su propia función específica. El sistema inmunológico está organizado de manera diferente. Se esparce por nuestro cuerpo. Y sus principales impulsores no son los órganos, sino las células inmunitarias. Y estas células inmunes, a su vez, realizan una variedad de funciones:

  • destruir patógenos
  • destruir células infectadas, dañadas y viejas
  • destruir células cancerosas potenciales
  • producir anticuerpos
  • producir antitoxinas

Como puede ver, las células inmunes no solo destruyen cualquier organismo extraño potencial, sino que también apoyan la integridad del cuerpo: el homeostasis.

Nuestras células inmunes también se llaman células blancas de la sangre. Hay varios tipos de células inmunes y todas ellas se producen en el médula ósea de especial Células madre. Estas células también se llaman hematopoyético, ya que son el punto de partida de la producción de todas las células de la sangre: glóbulos rojos y glóbulos blancos.

Aunque existen múltiples tipos de células inmunes, se pueden agrupar en dos divisiones principales dependiendo de la forma en que responden a la invasión: células de inmunidad innata y células de inmunidad adaptativa.

Ejemplos de células de inmunidad innata y adaptativa

¿En qué se diferencian?

Inmunidad innata: primeros respondedores

Las células de la inmunidad innata son las primeras en actuar. Son como agentes de patrulla. Circulan en nuestro torrente sanguíneo, están presentes en nuestros ganglios linfáticos e incluso en nuestros pulmones. Existen varias células importantes de inmunidad innata:

  • macrófagos
  • neutrófilos
  • células dendríticas

Los macrófagos y neutrófilos son fagocítico células. Después de identificar al intruso, lo rodean y usan enzimas especiales y peróxido de hidrógeno para destruirlo. Este proceso se llama fagocitosis.

El proceso de fagocitosis.

Células dendríticas, a su vez, no son guerreros. Pero también son muy importantes. Están tomando partes de las bacterias o virus invasores y las empujan hacia sus membranas celulares, de modo que los receptores de otras células puedan interactuar con ellas. Este proceso se llama presentación de antígeno.

Cualquier cosa puede ser un antígeno - una molécula extraña, una molécula del propio cuerpo o incluso un patógeno completo, como un virus. Y es importante “presentarlo” a otras células debido a un mecanismo muy interesante que tiene nuestro sistema inmunológico. Verá, las células inmunes innatas solo están interesadas si el objeto que encuentran es extraño o no. Solo diferencian el "yo" del "no yo". No son específicos. Pero las células de la inmunidad adaptativa saben exactamente con quién están tratando.

Inmunidad adaptativa: fuerzas especiales

Las células del sistema de inmunidad adaptativa se llaman linfocitos. Hay dos tipos principales de linfocitos. Cada tipo monta su propia defensa específica contra el enemigo invasor.

Si una célula dendrítica lleva su parte de un antígeno a un Linfocito To un Célula T, comenzaría un inmunidad celular respuesta. Las células T tienen receptores específicos en sus superficies. Cada célula T en particular tiene receptores para partes de una bacteria, virus u otro agente específico. Entonces, cuando una célula dendrítica muestra su antígeno, las células T con receptores adecuados acuden al área de infección. Luego destruyen las bacterias o las células infectadas en cuestión.

Si nuestro célula presentadora de antígeno iría otro tipo de linfocito llamado el Linfocito B o un Célula B, dispararía inmunidad humoral respuesta. Las células B no matan directamente. Producen proteínas específicas que pueden adherirse firmemente al patógeno & # 8211 anticuerpos. Nuevamente, existen anticuerpos específicos que reaccionan solo con organismos específicos. No son universales. Cuando el organismo está "marcado" con anticuerpos, es mucho más fácil matarlo y destruirlo.

Lo bueno de la inmunidad adaptativa es el hecho de que si alguna vez encuentran un agente de infección en particular, lo recordarán. Y si intenta invadir de nuevo, montarán la defensa dos veces más rápido y la eliminarán rápidamente. Es por eso que decimos que tenemos inmunidad a la rubéola o la varicela; una vez que tenemos esta enfermedad en particular, nuestras células inmunitarias escriben la información. Y la próxima vez, eliminarían fácilmente el mismo virus.

Este mismo principio está detrás de las vacunas. Una vacuna contiene partes de ciertos virus y bacterias. Son lo suficientemente débiles como para no causar una enfermedad real, pero lo suficientemente extraños como para obligar a nuestras células inmunitarias a producir anticuerpos contra ellos. Y cuando realmente nos encontramos con la infección, o no la tendríamos en absoluto, o tendríamos solo una enfermedad leve, no una en toda regla con muchas complicaciones.

Afortunadamente, nuestro cuerpo no es tan fácil de destruir. Pero también debemos recordar que al apoyarlo en todo lo que podamos (comiendo comidas nutritivas, manteniéndonos limpio y en forma) lo ayudamos a defenderse mejor.

Referencias y lecturas adicionales:

[4.] Janeway, C. A. et al. (2001) Inmunobiología: El sistema inmunológico en la salud y la enfermedad. 5ª edición. Nueva York. Garland Science, 2001.


Ice Bucket Challenge financia el descubrimiento de genes en la investigación de ALS (MND)

Los científicos han identificado un nuevo gen que contribuye a la enfermedad, NEK1.

El Ice Bucket Challenge ha recaudado $ 115 millones (£ 87,7 millones) de personas que se vierten agua fría sobre sí mismas y publican el video en las redes sociales.

Fue criticado como un truco, pero ha financiado seis proyectos de investigación.

La investigación realizada por Project MinE, publicada en Nature Genetics, es el estudio más grande jamás realizado sobre ELA hereditaria, también conocida como enfermedad de la neurona motora (MND).

Más de 80 investigadores en 11 países buscaron genes de riesgo de ELA en familias afectadas por la enfermedad.

"El análisis genético sofisticado que condujo a este hallazgo sólo fue posible debido a la gran cantidad de muestras de ELA disponibles", dice Lucie Bruijn de la Asociación de ELA.

La identificación del gen NEK1 significa que los científicos ahora pueden desarrollar una terapia génica para tratarlo.

Aunque solo el 10% de los pacientes con ELA tienen la forma hereditaria, los investigadores creen que la genética contribuye a un porcentaje mucho mayor de casos.

Las redes sociales estaban repletas de videos de personas que se echaban agua fría sobre la cabeza para recaudar fondos para la ELA en el verano de 2014.

Más de 17 millones de personas subieron videos a Facebook, incluidas muchas celebridades que aceptaron el desafío, que luego fueron vistos por 440 millones de personas en todo el mundo.


Cómo los iones de plata matan las bacterias

Las propiedades antimicrobianas de la plata se conocen desde hace siglos. Si bien sigue siendo un misterio exactamente cómo la plata mata a las bacterias, los investigadores de la Universidad de Arkansas han dado un paso hacia una mejor comprensión del proceso al observar la dinámica de las proteínas en las bacterias vivas a nivel molecular.

Tradicionalmente, los efectos antimicrobianos de la plata se han medido mediante bioensayos, que comparan el efecto de una sustancia en un organismo de prueba con una preparación estándar sin tratar. Si bien estos métodos son efectivos, generalmente solo producen instantáneas en el tiempo, dijo Yong Wang, profesor asistente de física y autor del estudio, publicado en la revista. Microbiología aplicada y ambiental.

En cambio, Wang y sus colegas utilizaron una técnica de imagen avanzada, llamada microscopía de localización fotoactivada de seguimiento de partículas únicas, para observar y rastrear una proteína particular que se encuentra en E. coli bacterias a lo largo del tiempo. Los investigadores se sorprendieron al descubrir que los iones de plata en realidad aceleraban la dinámica de la proteína, al contrario de lo que pensaban que sucedería. "Se sabe que los iones de plata pueden suprimir y matar bacterias, por lo que esperábamos que todo se ralentizara en las bacterias cuando se trataba con plata. Pero, sorprendentemente, descubrimos que la dinámica de esta proteína se volvió más rápida".

Los investigadores observaron que los iones de plata estaban causando que las cadenas de ADN de las bacterias se separaran y que la unión entre la proteína y el ADN se debilitara. "Entonces se puede entender la dinámica más rápida de las proteínas causada por la plata", dijo Wang. "Cuando la proteína se une al ADN, se mueve lentamente junto con el ADN, que es una molécula enorme en las bacterias. En contraste, cuando se trata con plata, las proteínas se desprenden del ADN, moviéndose por sí mismas y, por lo tanto, más rápido. "

La observación de la separación del ADN causada por los iones de plata provino de un trabajo anterior que Wang y sus colegas habían realizado con ADN doblado. Su enfoque, ahora pendiente de patente, consistía en ejercer presión sobre las hebras de ADN doblándolas, lo que las hacía más susceptibles a las interacciones con otras sustancias químicas, incluidos los iones de plata.

El estudio financiado por la National Science Foundation validó la idea de investigar la dinámica de proteínas individuales en bacterias vivas, dijo Wang, un enfoque que podría ayudar a los investigadores a comprender las respuestas en tiempo real de las bacterias a las nanopartículas de plata, que se han propuesto para luchar contra la -llamadas "superbacterias" que son resistentes a los antibióticos comúnmente recetados.

"Lo que queremos hacer eventualmente es utilizar el nuevo conocimiento generado por este proyecto para hacer mejores antibióticos basados ​​en nanopartículas de plata", dijo Wang.


Lista de 9 enfermedades virales importantes | Enfermedades Salud humana | Biología

Lista de nueve enfermedades virales importantes observadas en humanos: 1. Varicela 2. Viruela 3. Poliomielitis 4. Sarampión 5. Paperas 6. Rabia 7. Tracoma 8. Influenza 9. Hepatitis.

Enfermedad viral # 1. Varicela (Varicela):

Patógeno & # 8211 Herpes-zoster virus (ADN- virus)

Epidemiología & # 8211 Contagiosa & amp; Formite transmitida

Período de incubación & # 8211 12-20 días

Síntomas & # 8211 Erupción o viruela de color rojo oscuro que se convierte en vesículas, costras y caída.

Profilaxis & # 8211 Ahora vacuna disponible, aislamiento.

Terapia e inmunoglobulinas zoster # 8211 (ZIG).

Enfermedad viral # 2. Viruela (Variolla):

Patógeno & # 8211 Variola-virus (ADN-Virus)

Epidemiología y # 8211 Infección contagiosa y por gotitas

Período de incubación & # 8211 12 días

Síntomas & # 8211 Aparición de erupción que se convierte en pústulas, costras y caídas.

Profilaxis & # 8211 Vacuna contra la viruela.

Terapia & # 8211 Ningún caso reportado después de 1978.

Enfermedad viral # 3. Poliomielitis:

Patógeno & # 8211 Polio-virus (ARN-virus)

Epidemiología & # 8211 Directa & amp oral

Período de incubación & # 8211 7-14 días

Síntomas & # 8211 Daña las neuronas motoras causando rigidez en el cuello, convulsiones, parálisis en general de las piernas.

Profilaxis & # 8211 & # 8216Salk & # 8217 vacuna y vacuna oral contra la poliomielitis.

Enfermedad viral # 4. Sarampión (enfermedad de Rubeolla):

Patógeno & # 8211 Rubeolla-virus (ARN-virus)

Epidemiología y # 8211 Infección contagiosa y por gotitas

Período de incubación & # 8211 10 días

Síntomas & # 8211 Rubeolla (erupciones cutáneas), tos, estornudos, etc.

Profilaxis y # 8211 Edmonston- Vacuna B, aislamiento

Terapia & # 8211 Antibióticos y ampollas sulfamidas.

Enfermedad viral # 5. Paperas:

Patógeno y # 8211 virus de las paperas (virus ARN)

Epidemiología y # 8211 Infección contagiosa y por gotitas

Período de incubación & # 8211 12-26 días

Síntomas & # 8211 Agrandamiento doloroso de las glándulas salivales parótidas.

Profilaxis y # 8211 Paperas: aislamiento de la vacuna

Enfermedad viral # 6. Rabia (hidrofobia):

Patógeno y virus de la rabia # 8211 (virus de ARN)

Epidemiología & # 8211 Indirecto y amp inoculativo (los vectores son animales rabiosos monos, gatos, perros)

Período de incubación & # 8211 10 días a 1-3 meses

Síntomas & # 8211 Espasmo de la garganta y músculos del pecho, miedo al agua, parálisis y muerte.

Profilaxis & # 8211 Inmunización de perros.

Terapia & # 8211 Pasteur- tratamiento (14 vacunas en el estómago).

Enfermedad viral # 7. Tracoma:

Patógeno y Chlamydia trachomatis # 8211

Epidemiología & # 8211 Contagioso, transmitido por formita y moscas (vectores)

Período de incubación & # 8211 5-12 días

Síntomas & # 8211 Inflamación de la conjuntiva y la córnea que conduce a la ceguera.

Terapia & # 8211 Tetraciclina y ampsulfonamida.

Enfermedad viral # 8. Influenza (gripe):

Patógeno y # 8211 Myxovirus influenzae (virus ARN)

Epidemiología & # 8211 Transmitida por el aire y pandemia

Período de incubación & # 8211 24-48 horas Dura de 4 a 5 días

Síntomas & # 8211 Bronquitis, estornudos bronconeumonía, leucopenia, tos, etc.

Terapia & # 8211 Terapia con antibióticos.

Enfermedad viral # 9. Hepatitis (ictericia epidémica):

Patógeno y virus de la hepatitis B # 8211

Epidemiología & # 8211 Directa y oral (con comida y agua)

Período de incubación & # 8211 20-35 días

Síntomas & # 8211 Daño a las células del hígado que liberan bilirrubina que causa ictericia.

Profilaxis & # 8211 Saneamiento adecuado Cobertura adecuada de alimentos, agua, leche, etc.Uso de agua clorada o hervida, etc.


Inmunidad activa vs pasiva

La diferencia entre la inmunidad activa y pasiva es simplemente de dónde provienen los anticuerpos. En la inmunidad activa, las células inmunes del cuerpo reconocen las partículas y células extrañas y crean anticuerpos para combatirlas. La inmunidad pasiva, por otro lado, simplemente le da a un organismo los anticuerpos correctos para combatir gérmenes y patógenos. La inmunidad pasiva se observa con mayor frecuencia durante el embarazo cuando los anticuerpos de la madre pasan al bebé y lo protegen. La inmunidad activa del bebé aún no está desarrollada, por lo que necesita los anticuerpos de su madre.


Tipos de vacunas recombinantes: 3 tipos

La tecnología de ADN recombinante en los últimos años se ha convertido en una bendición para producir vacunas de nueva generación. Mediante este enfoque, podrían superarse algunas de las limitaciones (enumeradas anteriormente) de la producción de vacunas tradicionales. Además, se están probando varias estrategias nuevas que implican la manipulación de genes para crear nuevas vacunas recombinantes.

Tipos de vacunas recombinantes:

Las vacunas recombinantes pueden clasificarse ampliamente en tres grupos:

1. Vacunas recombinantes de subunidades:

Estos son los componentes de los organismos patógenos. Las vacunas de subunidades incluyen proteínas, péptidos y ADN.

2. Vacunas recombinantes atenuadas:

Estos son los organismos patógenos modificados genéticamente (bacterias o virus) que se convierten en no patógenos y se utilizan como vacunas.

3. Vacunas recombinantes de vectores:

Estos son los vectores virales modificados genéticamente que pueden usarse como vacunas contra ciertos patógenos. Se describen brevemente algunos de los avances realizados en la producción de vacunas recombinantes contra determinadas enfermedades.

Tipo # 1. Vacunas de subunidad:

Como ya se ha dicho, las vacunas recombinantes de subunidades son los componentes (proteínas, péptidos, ADN) de los organismos patógenos. Las ventajas de estas vacunas incluyen su pureza en la preparación, estabilidad y uso seguro. Las desventajas son: factor de alto costo y posible alteración en la conformación nativa. Los científicos evalúan cuidadosamente los pros y los contras de las vacunas de subunidades para cada enfermedad y proceden según los méritos considerados.

Hepatitis B:

La hepatitis B es una enfermedad muy extendida en el hombre. Afecta principalmente al hígado causando hepatitis crónica, cirrosis y cáncer de hígado. Hepatitis B virus is a 42 nm particle, called Dane particle. It consists of a core containing a viral genome (DNA) surrounded by a phospholipid envelope carrying surface antigens (Fig. 16.1 A).

Infection with hepatitis B virus produced Dane particles and 22 nm sized particles. The latter contain surface antigens which are more immunogenic. It is however, very difficult to grow hepatitis B virus in mammalian cell culture and produce surface antigens. The gene encoding for hepatitis B surface antigen (HBsAg) has been identified. Recombinant hepatitis B vaccine as a subunit vaccine, is produced by cloning HbsAg gene in yeast cells. Saccharomyces cerevisiae, a harmless baking and brewing yeast, is used for this purpose (Fig. 16.1B). The gene for HBsAg is inserted (pMA 56) which is linked to the alcohol dehydrogenase promoter. These plasmids are then transferred and cultured.

The cells grown in tryptophan, free medium are selected and cloned. The yeast cells are cultured. The HBsAg gene is expressed to produce 2nm sized particles similar to those found in patients infected with hepatitis B. (These particles are immunoreactive with anti-HBsAg antibodies). The subunit HBsAg as 22 nm particles can be isolated and used to immunize individuals against hepatitis B.

Hepatitis B vaccine-the first synthetic vaccine:

In 1987, the recombinant vaccine for hepatitis B (i.e. HBsAg) became the first synthetic vaccine for public use. It was marketed by trade names Recombivax and Engerix-B. Hepatitis B vaccine is safe to use, very effective and produces no allergic reactions. For these reasons, this recombinant vaccine has been in use since 1987.

The individuals must be administered three doses over a period of six months. Immunization against hepatitis B is strongly recommended to anyone coming in contact with blood or body secretions. All the health professionals—physicians, surgeons, medical laboratory technicians, nurses, dentists, besides police officers, firefighters etc., must get vaccinated against hepatitis B.

Hepatitis B vaccine in India:

India is the fourth country (after USA, France and Belgium) in the world to develop an indigenous hepatitis B vaccine. It was launched in 1997, and is now being used.

Hepatitis B vaccine tomato?

Biotechnologists have been successful in inserting hepatitis B gene into the cells of the tomato plant. These genetically engineered plants produce hepatitis B antigens. The day may not be far off to get immunized against hepatitis B by having a tomato with lunch!

Foot and Mouth Disease:

Foot and mouth disease (FMD) is a highly contagious disease affecting cattle and pigs. A formalin killed foot and mouth disease virus (FMDV) was previously used to vaccinate against this disease. The genome of FMDV is composed of a single— stranded RNA, covered by four viral proteins (VP1, VP2, VP3 and VP4). Among these, VPI is immunogenic. The nucleotide sequence encoding VPI was identified in the FMDV genome. A double- stranded complementary DNA (cDNA) from the single-stranded viral RNA (genome) was synthesized.

This cDNA was then digested with restriction enzymes and the fragments were cloned by using plasmid pBR322 in E. coli. The recombinant vaccine for FMDV in the form of viral protein 1 was used to vaccinate animals. However, VPI vaccination was found to be less effective than that of the whole virus in protecting FMD. Further, studies are being pursued to improve the efficiency of subunit vaccine.

The concept of peptide vaccines:

Theoretically, it is expected that only small portions of a given protein (i.e., domains) are immunogenic and bind to antibodies. Logically, it is possible to use short peptides that are immunogenic as vaccines. These are referred to as peptide vaccines.

Peptide vaccines for foot and mouth disease:

Some details on the FMD are described above. The domains of viral protein I (VPI) of FMDV were chemically synthesized. From the C-terminal end of VPI, amino acids 141 to 160, 151 to 160 and 200 to 213, and from N-terminal end, amino acids 9 to 24, 17 to 32 and 25 to 41 were synthesized.

Each one of these short peptides (domains) was bound to the surface of a carrier protein (Fig. 16.2) and used as a vaccine. Among the peptides used, the one corresponding to amino acids 141 to 160 was found to be effective in immunizing guinea pigs against FMD. In addition, when two peptides were joined together (amino acids 141 to 158, and amino acids 200 to 213), they served as more efficient recombinant vaccines.

The success so far to use recombinant peptides as vaccines has been very limited. This is mainly because a short peptide usually is not enough to be sufficiently immunogenic, since it may not have the same conformation as that of the original viral particle. However, scientists continue their search for specific, inexpensive and safe synthetic peptide vaccines for various diseases.

Herpes Simplex Virus:

Herpes simplex virus (HSV) is an oncogenic (cancer-causing) virus. In addition, it also causes sexually transmitted diseases, encephalitis and severe eye infections. Attempts have been made to produce subunit vaccines against HSV. An envelope glycoprotein D (gD) of HSV that can elicit antibody production has been identified. This is a membrane bound protein, and difficult to isolate and purify. The glycoprotein D was modified by deleting the trans membrane portion of the protein (Fig. 16.3) and the gene was modified.

This gene for gD was cloned in a mammalian vector and expressed in Chinese hamster ovary (CHO). The advantage here is that the protein can get glycosylated (unlike in E. coli system). In the experimental trials, the modified form of gD was found to be effective against HSV.

Tuberculosis:

Tuberculosis is caused by the bacterium Mycobacterium tuberculosis. It is often fatal, and as per some estimates nearly 3 million deaths occur every year due to this highly infectious disease. Antibiotics are used to treat tuberculosis. However, drug-resistant M. tuberculosis strains have been developed making the drug therapy sometimes ineffective. Vaccination for tuberculosis is therefore, advocated.

Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccine:

In some countries, particularly the developing ones, BCG vaccine is widely used to protect against tuberculosis. However, countries like United States have not approved BCG vaccination for various reasons. BCG vaccine itself causes tuberculosis in some individuals (AIDS victims) and the vaccinated people respond positively for laboratory diagnosis of tuberculosis.

Subunit vaccines:

The secretory (extracellular proteins of M. tuberculosis have been purified and used for immuno-protection against tuberculosis. Of about 100 such proteins, six were found to be useful (either individually or in combination) to immunize guinea pigs. Attempts are underway to develop recombinant subunit vaccine against tuberculosis.

Meningitis:

Group B strain of meningococci, namely Neisseria meningitidis causes meningitis in adolescents and young adults. Meningitis is characterized by inflammation of the membranes covering brain and spinal cord. The symptoms include headache, photophobia, irritability, and neck stiffness.

Pizza et al (2000) made a novel approach to develop a vaccine against meningitis. They identified 350 proteins (potential protective antigens) and the entire sequence of genome coding for these proteins in N. meningitidis. All the 350 candidate antigens were expressed in E. coli, purified and used to immunize mice. A good bactericidal antibody response was observed in these mice.

AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome):

AIDS is a retroviral disease caused by human immunodeficiency virus (HIV). This disease is characterized by immunosuppression, neo-plasma and neurological manifestations. AIDS is invariably fatal, since as of now there is no cure. Development of a vaccine against AIDS is a top priority by DNA technologists world over. In fact, vaccines are being continuously developed and field tested, although there has been no success so far.

Subunit vaccines:

The development of two subunit vaccines, specifically the glycoproteins of HIV envelope is described here. The functions of gp120 and gp41 of HIV are illustrated in Fig. 16.4A. The glycoprotein gp120 projects out of the HIV envelope while the other glycoprotein gp41 lies beneath gp120.

On entering the body, the HIV binds to the host cells (T-lymphocytes) by attaching gp120 to the CD4 receptor sites on the cell surface. This attachment uncovers gp41 molecules and the viral envelope. Now gp41 binds to the host cell surface and opens a passage for the entry of the virus into the cell.

Biotechnologists have isolated the genes for gp120 and gp41 and inserted them into the bacterium E. coli. These bacterial cells produce gp120 and gp41 that can be used as recombinant vaccines against AIDS. The action of gp120 and gp41 in immunizing host T-lymphocytes is depicted in Fig. 16.4B.

The gp120 molecules stimulate the host immune system to produce anti- gp120 antibodies. These antibodies bind to gp120 and prevent its attachment to CD4. In a comparable manner, gp41 molecules also result in the production of anti-gp41 antibodies. These antibodies also bind to gp41 and block the virus- host cell union. The net result of using gp120 and gp41 vaccines is that the entry of HIV into the host cells is prevented.

Vaccine against AIDS— not yet a reality:

The description of vaccine development against AIDS (given above), which appears attractive is not so simple. The most important limitations are that the HIV has high frequency of mutations. Therefore the vaccines developed cannot bind to the new virus (i.e., mutated one). In addition, gp120 and gp41 are very poor stimulators of immune system. Despite these limitations, scientists have not lost hope, and continue their research to develop vaccines against AIDS.

DNA Vaccines (Genetic Immunization):

Genetic immunization by using DNA vaccines is a novel approach that came into being in 1990. The immune response of the body is stimulated by a DNA molecule. A DNA vaccine consists of a gene encoding an antigenic protein, inserted onto a plasmid, and then incorporated into the cells in a target animal.

The plasmid carrying DNA vaccine normally contains a promoter site, cloning site for the DNA vaccine gene, origin of replication, a selectable marker sequence (e.g. a gene for ampicillin resistance) and a terminator sequence (a poly—A tail).

DNA vaccine—plasmids can be administered to the animals by one of the following delivery methods.

ii. Intramuscular injection

iii. Intravenous injection

v. Gene gun or biolistic delivery (involves pressure delivery of DNA-coated gold beads).

DNA Vaccine and Immunity:

An illustration of a DNA vaccine and the mechanism of its action in developing immunity is given in Fig. 16.5. The plasmid vaccine carrying the DNA (gene) for antigenic protein enters the nucleus of the inoculated target cell of the host. This DNA produces RNA, and in turn the specific antigenic protein. The antigen can act directly for developing humoral immunity or as fragments in association with major histocompatibility class (MHC) molecules for developing cellular immunity.

Humoral immunity:

As the antigen molecules bind to B- lymphocytes, they trigger the production of antibodies which can destroy the pathogens. Some of the B-lymphocytes become memory cells that can protect the host against future infections.

Cellular immunity:

The protein fragments of the antigen bound to MHC molecules can activate the cytotoxic T-lymphocytes. They are capable of destroying the infected pathogenic cells. Some of the activated T-lymphocytes become memory cells which can kill the future infecting pathogens.

Complementary DNA vaccines:

For genetic immunization, complementary DNA (cDNA) vaccines can also be used. Some workers have successfully used cDNA as vaccines e.g. immunization of mice against influenza.

DNA vaccines for production of antigens and antibodies:

A novel approach for the production of antigens as well as antibodies by DNA vaccine was developed in 1997. In the experiments conducted in mice, researchers injected plasmids containing the genes for malarial parasite and also the genes for the antibodies against malarial parasite. The B-lymphocytes 4 of these mice performed a double duty, and produced antigens for and antibodies against malarial parasite.

The antigens stimulate to produce more and more antibodies. The antibodies so produced react with malarial parasite. The generation of antigens and antibodies by using a DNA vaccine is a recent development in immunology, and is referred to as antigenic antibody approach of DNA vaccine.

Screening of pathogenic genome for selecting DNA vaccines:

The ultimate goal of scientists is to choose the right DNA fragment from the pathogen to serve as a vaccine for the strongest immune response against the invading pathogen. For this purpose, the pathogen’s DNA can be broken into fragments and a large number of vaccines DNA—plasmids can be prepared.

The immune response for each one of the DNA vaccines can be studied by injecting the pathogen. By screening the DNA fragments of the pathogenic genome, it is possible to choose one or few DNA vaccines that can offer maximal immune protection.

Advantages of DNA vaccines:

There are several advantages of using DNA vaccines in immunization:

1. The tedious and costly procedures of purifying antigens or creating recombinant vaccines are not necessary.

2. DNA vaccines are very specific in producing the target proteins (antigens or antibodies). Thus, they trigger immune response only against the specific pathogen.

3. In general, DNA vaccines elicit much higher immune response compared to other kinds of vaccines.

4. DNA vaccines are more stable for temperature variations (low or high) than the conventional vaccines. Thus, the storage and transport problems associated with vaccines are minimal.
5. The delivery methods to the host are simpler for DNA vaccines.

Disadvantages of DNA vaccines:

1. The fate of the DNA vaccine in the host cells is not yet clear. There is a possibility of this DNA getting integrated into the host genome and this may interrupt the normal functions.

2. There also exists a danger of cancer due to DNA vaccines.

3. The post-translational modification of the gene (DNA vaccine) product in host cells may not be the same as that found in the native antigen.

Present status of DNA vaccines:

Since 1990, several groups of workers world-over have been trying to develop DNA vaccines against various diseases in experimental animals. Genetic immunization has been done against a number of pathogenic organisms. These include influenza A virus, rabies virus, hepatitis B virus, bovine herpes virus, HIV type I, and Plasmodium species (malarial parasite). It must be noted that DNA vaccines have not been tried in humans for obvious reasons. The most important being the unknown risks of these foreign DNAs in human subjects.

RNA Vaccines:

Several workers are trying to use RNA molecules as vaccines. These RNAs can readily synthesize the antigenic proteins and offer immunity. But unfortunately, RNAs are less stable than DNAs. This poses a big problem for RNA vaccine manufacture and distribution. Therefore, the progress in the development of RNA vaccines has been rather slow compared to DNA vaccines.

Plants as Edible Subunit Vaccines:

Plants serve as a cheap and safe production systems for subunit vaccines. The edible vaccines can be easily ingested by eating plants. This eliminates the processing and purification procedures that are otherwise needed. Transgenic plants (tomato, potato) have been developed for expressing antigens derived from animal viruses (rabies virus, herpes virus). A selected list of recombinant vaccines against animal viruses produced in plants is given in Table 16.2.

Edible vaccine production and use:

The production of vaccine potatoes is illustrated in Fig. 16.6. The bacterium, Agrobacterium tumefaciens is commonly used to deliver the DNA (genetic material) for bacterial or viral antigens. A plasmid carrying the antigen gene and an antibiotic resistance gene are incorporated into the bacterial cells (A. tumefaciens).

The cut pieces of potato leaves are exposed to an antibiotic which can kill the cells that lack the new genes. The surviving cells (i.e., gene altered ones) can multiply and form a callus (clump of cells). This callus is allowed to sprout shoots and roots, which are grown in soil to form plants.

In about three weeks, the plants bear potatoes with antigen vaccines. The first clinical trials in humans, using a plant- derived vaccine were conducted in 1997. This involved the ingestion of transgenic potatoes with a toxin of E. coli causing diarrhea.

Type # 2. Attenuated Recombinant Vaccines:

In the early years of vaccine research, attenuated strains of some pathogenic organisms were prepared by prolonged cultivation — weeks, months or even years. Although the reasons are not known, the infectious organism would lose its ability to cause disease but retains its capability to act as an immunizing agent. This type of approach is almost outdated now.

It is now possible to genetically engineer the organisms (bacteria or viruses) and use them as live vaccines, and such vaccines are referred to as attenuated recombinant vaccines. The genetic manipulations for the production of these vaccines are broadly of two types:

1. Deletion or modification of virulence genes of pathogenic organisms.

2. Genetic manipulation of non-pathogenic organisms to carry and express antigen determinants from pathogenic organisms.

The advantage with attenuated vaccines is that the native conformation of the immunogenic determinants is preserved hence the immune response is substantially high. This is in contrast to purified antigens which often elicit poor immunological response.

Some of the important attenuated vaccines developed by genetic manipulations are briefly described.

Cholera:

Cholera is an intestinal disease characterized by diarrhea, dehydration, abdominal pain and fever. It is caused by the bacterium, Vibrio cholera. This pathogenic organism is transmitted by drinking water contaminated with fecal matter. Cholera epidemics are frequently seen in developing countries where the water purification and sewage disposal systems are not well developed.

On entering the small intestine, V. cholera colonizes and starts producing large amounts of a toxic protein, a hexameric enterotoxin. This enterotoxin stimulates the cells lining intestinal walls to release sodium, bicarbonate and other ions. Water accompanies these ions leading to severe diarrhea, dehydration, and even death.

The currently used cholera vaccine is composed of phenol-killed V. cholera. The immuno-protection, lasting for 3-6 months is just moderate. Attempts are being made to develop better vaccines. The DNA technologists have identified the gene encoding enterotoxin (toxic protein). Enterotoxin, an hexamer, consists of one A subunit and five identical B subunits. The A subunit has two functional domains-the A1 peptide which possesses the toxic activity and A2 peptide that joins A subunit to B subunits.

By genetic engineering, it was possible to delete the DNA sequence encoding A1 peptide and create a new strain of V. cholera. This strain is non-pathogenic, since it cannot produce enterotoxin. The genetically engineered V. cholera is a good candidate to serve as an attenuated vaccine.

Creating a new strain of V. cholera:

The development of a new strain of Vibrio cholera that can effectively serve as an attenuated recombinant vaccine is depicted in Fig. 16.7, and briefly described below.

1. A tetracycline resistance gene was inserted into the A1 peptide sequence of V. cholera chromosome. This destroys the DNA sequence encoding for A1 peptide, besides making the strain resistant to tetracycline. Unfortunately, the tetracycline resistant gene is easily lost and the enterotoxin activity is restored. Because of this, the new strain of V. cholera as such cannot be used as a vaccine.

2. The DNA sequence of A1 peptide is incorporated into a plasmid, cloned and digested with restriction enzymes (Clal and Xbal). In this manner, the A1 peptide coding sequence is deleted (the DNA encoding for 183 of the 194 amino acids of the A1 peptide is actually removed). By using T4 DNA ligase, the plasmid is re-circularized. This plasmid contains a small portion of A1 peptide coding sequence.

3. The plasmid, containing the deleted A1 peptide sequence is transferred by conjugation into the V. cholera strain carrying a tetracycline resistance gene.

4. Recombination can occur between the plasmid (containing a small portion of peptide A1 coding sequence) and the chromosome of V. cholera (carrying tetracycline resistance gene). The result of this double crossover is the formation of V. cholera containing a chromosomal DNA lacking A1 peptide DNA sequence. As the bacterium, V. cholera multiplies, the plasmids are lost in the next few generations.

5. The V. cholera cells defective in A1 peptide are selected, based on tetracycline sensitivity. It may be noted that this new strain lacks tetracycline resistance gene.

The genetically engineered V. cholera cells with deleted A1 peptide DNA sequence are quite stable. They cannot produce active enterotoxin but possess all other biochemical functions of the pathogen. This new strain of V. cholera is undergoing trials for its efficiency as a vaccine. Preliminary results indicate that this attenuated vaccine can protect about 90% of the volunteers against cholera. But there are some side effects. Scientists continue their work to develop a better vaccine against cholera.

Potato as a vehicle for cholera vaccine:

A group workers have developed a gene altered potato containing attenuated cholera vaccine. These potatoes when fed to mice induced immunity against cholera.

Salmonela Especies:

The different strains of Salmonella genus are responsible for causing typhoid, enteric fever, food poisoning and infant death. Immunoprotection against Salmonella pathogens is really required. Some workers have been successful in deleting aro genes and pur genes in Salmonella.

Aro genes encode for the enzymes responsible for the biosynthesis of aromatic compounds, while pur genes encode for enzymes of purine metabolism. The new strains of Salmonella can be grown in vitro on a complete medium.

The doubly deleted strains have a very restricted growth in vivo, while they can stimulate immunological response. The genetically engineered attenuated vaccines of Salmonella have been shown to be effective as oral vaccines in experimental animals (mice, cattle, sheep, and chickens). Some workers claim that the new strain of Salmonella offers immunoprotection in humans also.

Leishmania Especies:

Leishmania species are flagellated protozoan parasites and are responsible for the disease leishmaniasis. This disease is characterized by cutaneous, visceral and mucosal leisons. Leishmaniasis is transmitted by sand flies.

An attenuated strain of leishmania has been created and successfully used in mice to offer immunoprotection against leishmaniasis. In Leishmania major, the genes encoding dihydrofolate reductase-thymidylate synthase can be replaced by the genes encoding resistance to antibiotics G-418 and hygromycin.

This new strain of L. major invariably requires thymidine in the medium for its growth and multiplication. The attenuated strain of L. major can survive only a few days when administered to mice. This short period is enough to induce immunity in mice against the lesions of leishmania. However, more experiments on animals have to be carried out before the leishmania attenuated vaccine goes for human trials.

Type # 3. Vector Recombinant Vaccines:

Some of vectors can be genetically modified and employed as vaccines against pathogens.

Vaccines against Viruses- Vaccinia Virus:

Vaccinia viruses is basically the vaccine that was originally used by Jenner for the eradication of smallpox. The molecular biology of this virus has been clearly worked out. Vaccinia virus contains a double-stranded DNA (187 kb) that encodes about 200 different proteins. The genome of this virus can accommodate stretches of foreign DNA which can be expressed along with the viral genes.

The vaccinia virus can replicate in the host cell cytoplasm (of the infected cells) rather than the nucleus. This is possible since the vaccinia virus possesses the machinery for DNA replication, transcription-DNA polymerase, RNA polymerase etc. The foreign genes inserted into the vaccinia virus can also be expressed along with the viral genome. Thus, the foreign DNA is under the control of the virus, and is expressed independently from the host cell genome.

The vaccinia viruses are generally harmless, relatively easy to cultivate and stable for years after lyophilization (freeze-drying). All these features make the vaccinia virus strong candidates for vector vaccine. The cloned foreign genes (from a pathogenic organism) can be inserted into vaccinia virus genome for encoding antigens which in turn produces antibodies against the specific disease- causing agent.

The advantage with vector vaccine is that it stimulates B-lymphocytes (to produce antibodies) and T-lymphocytes (to kill virus infected cells). This is in contrast to a subunit vaccine which can stimulate only B-lymphocytes. Thus, vaccinia virus can provide a high level of immunoprotection against pathogenic organisms. Another advantage of vaccinia virus is the possibility of vaccinating individuals against different diseases simultaneously. This can be done by a recombinant vaccinia viruses which carries genes encoding different antigens.

Antigen genes for certain diseases have been successfully incorporated into vaccinia virus genome and expressed. Thus, vector vaccines have been developed against hepatitis, influenza, herpes simplex virus, rabies, angular stomatitis virus and malaria. However, none of these vaccines has been licensed for human use due to fear of safety. It is argued that recombinant vaccinia virus might create life threatening complications in humans.

Production of recombinant vaccinia viruses:

The development of recombinant vaccinia virus is carried out by a two-step procedure (Fig. 16.8).

1. Assembly of plasmid insertion vector:

Fresh vaccinia (cow pox) viruses are processed to release their DNAs. Now genes from hepatitis B virus, herpes simplex virus and influenza virus are added one after another and inserted into vaccinia virus genome. These DNA clusters are cloned in E. coli for increasing their number and to produce plasmid insertion vectors. The plasmid contains the foreign subunit genes, the natural vaccinia genes, including the promoter genes. The recombinant plasmids are isolated and purified and serve as plasmid insertion vectors.

2. Production of recombinant vaccinia viruses:

The animal cells are infected with plasmid insertion vectors and normal vaccinia viruses. As the viral replication occurs, the plasmids are taken up to produce recombinant vaccinia viruses. The plasmid insertion vector incorporates its genes into vaccinia virus genome at a place that encodes for the enzyme thymidine kinase (TK).

Thus the recombinant viruses have lost their ability to produce TK. There are two advantages of loss of TK gene. One is that it is easy to select recombined vaccinia viruses that lack TK gene and the second is that these viruses are less infectious than the normal viruses. The recombinant vaccinia viruses, released from the cultured animal cells, can be successfully used as vaccines. These live viral vaccines have some advantages over the killed or subunit vaccines.

1. Authenticated antigens that closely resemble natural antigens can be produced.

2. The virus can replicate in the host cells. This enables the amplification of the antigens for their action on B-lymphocytes and T-lymphocytes.

3. There is a possibility of vaccinating several diseases with one recombinant vaccinia virus.

1. The most important limitation is the yet unknown risks of using these vaccines in humans.

2. There may be serious complications of using recombinant viral vaccines in immunosuppressed individuals such as AIDS patients.

Other viral recombinant vaccines:

Most of the work on the development of live viral vaccines has been carried out on vaccinia virus. Other viruses such as adenovirus, poliovirus and varicella-zoster virus are also being tried as recombinant vaccines. Scientists are attracted to develop a recombinant poliovirus as it can be orally administered. It might take many more years for the recombinant viral vaccines to become a reality for human use.

Delivery of Antigens by Bacteria:

It is known that the antigens located on the surface of a bacterial cell are more immunogenic than the antigens in the cytoplasm. Based on this observation, scientists have developed strategies to coat the surfaces of non-pathogenic organisms with antigens of pathogenic bacteria.

Flagellin is a protein present in the fragella (thread like filaments) of Salmonella. A synthetic oligonucleotide encoding the epitope of cholera toxin B subunit was inserted into Salmonella flagellin gene. This epitope was in fact found on the flagellum surface. These flagella-engineered bacteria, when administered to mice, raised antibodies against the cholera toxin B subunit peptide. It may be possible in future to incorporate multiple epitopes (2 or 3) into the flagellin gene to create multivalent bacterial vaccines.


Ver el vídeo: CUIDADOS EN PACIENTES CON ELA (Julio 2022).


Comentarios:

  1. Baucis

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  2. Zoloktilar

    En mi opinión se equivoca. Escríbeme en PM.

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