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¿Cómo se encuentran los pares homólogos?

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Si no me equivoco, la única vez que los pares de cromosomas homólogos necesitan encontrarse entre sí es durante la formación de gametos en preparación para la recombinación cruzada. ¿Cómo se encuentran?


Encontré esta revisión de 1999. Del resumen:

Se concluye que las interacciones ADN-ADN no pueden salvar las distancias entre los cromosomas homólogos en el núcleo, y se sugiere que se forman cadenas de proteínas entre segmentos homólogos. Estos se unen a cadenas homólogas que emanan de secuencias homólogas en otros cromosomas, y las cadenas se mueven entre sí hasta que las secuencias de ADN homólogas se encuentran.

Para publicaciones más recientes, puede buscar los artículos citados aquí.


Encontrar una coincidencia de cromosomas homólogos durante la profase I de la meiosis

Durante la profase I de la meiosis en humanos, ¿cómo se encuentran los pares homólogos? Además, ¿qué verifica si los pares son correctos o no?

Esta es una muy buena pregunta. Un fenómeno biológico tan fundamental como es la meiosis, los mecanismos moleculares que facilitan y refuerzan la especificidad del emparejamiento de cromosomas homólogos son todavía muy desconocidos. No obstante, se han identificado muchos factores que están implicados en este proceso, como el reconocimiento homólogo en sitios especializados a lo largo de los cromosomas y las interacciones entre telómeros y centrómeros.

Editar: error tipográfico, cambio de mitosis a meiosis

Un fenómeno biológico tan fundamental como la mitosis es

Por no hablar de la meiosis, que es de lo que trata esta pregunta y cuándo sucede realmente.

¡Hola! ¡De hecho hice mi doctorado en meiosis! En realidad, el emparejamiento es impulsado por la recombinación primero. La célula rompe intencionalmente sus cromosomas en un par de cientos de lugares diferentes. No hay una secuencia de consenso sobre dónde ocurrirán estas rupturas, pero nuestra mejor investigación indica que la arquitectura de la cromatina juega un papel. El ADN roto se reseca o digiere, dejando extremos recombinogénicos. El ADN roto debe repararse, por lo que los extremos recombinogénicos invadirán la otra molécula de ADN en busca de homología. Esta búsqueda de homología impulsa el emparejamiento. Cuando encuentra homología, la rotura puede repararse. Durante la recombinación en la meiosis, se reclutan proteínas especiales que comprenden el complejo sinaptonémico, primero en las roturas, luego se extienden a lo largo del cromosoma, que cierran los lados de los homólogos, impulsando una recombinación adicional.


Encontrar la pareja correcta: el noviazgo meiótico

Los cromosomas homólogos generalmente se separan en la entrada de la meiosis. La forma en que se emparejan es uno de los misterios más destacados del proceso meiótico. La reducción del espaciamiento entre homólogos hace posible la aparición de interacciones cromosómicas que conducen a la detección de homología y la formación de bivalentes. En muchos organismos, se generan movimientos cromosómicos y n. ° 13 dirigidos por telómeros que unen a los homólogos. Los movimientos adicionales producidos por los cambios conformacionales de la cromatina en la meiosis temprana también pueden facilitar los contactos homólogos. Los organismos utilizados en el estudio de la meiosis muestran una sorprendente variedad de estrategias para la detección de homología. En los dípteros & # 13, los cromosomas homólogos permanecen apareados durante la mayor parte del desarrollo de & # 13. El apareamiento parece surgir como un equilibrio entre los genes de apareamiento promotor y supresor. Algunos hongos, plantas y animales utilizan mecanismos basados ​​en interacciones recombinacionales. Otros mecanismos que conducen a la búsqueda de homología son independientes de la recombinación y requieren sitios de emparejamiento especializados. En & # 13 el gusano Caenorhabditis elegans, cada cromosoma lleva un centro de emparejamiento & # 13 que consiste en un complejo de ADN-proteína específico del cromosoma, y ​​en la fisión & # 13 la levadura Schizosaccharomyces pombe, los sme2 el locus codifica un ARN no codificante # 13 específico de la meiosis que media en el reconocimiento homólogo. Además, la corrección de desajustes juega un papel relevante, especialmente en poliploides, que desarrollaron sistemas genéticos que suprimen el emparejamiento entre cromosomas no homólogos (homoeologus) relacionados.

1. Introducción

La meiosis es un proceso central en el ciclo de vida de todos los organismos que se reproducen sexualmente que evolucionaron para compensar la duplicación del número de cromosomas producidos en la fertilización y para generar nuevas combinaciones entre los alelos parentales que estimulan la diversidad genética. Las células germinales entran en la meiosis habiendo replicado sus cromosomas y, al ejecutar dos divisiones celulares sucesivas sin que intervenga la replicación del ADN, producen gametos haploides. Las células germinales de los organismos diploides inician la meiosis que contiene dos conjuntos de cromosomas, uno heredado de cada padre. Los cromosomas homólogos se dividen en la primera división (división de reducción) y las cromátidas hermanas se separan entre sí en la segunda división (división de ecuaciones). Para una segregación cromosómica adecuada, los homólogos interactúan y generan asociaciones estables durante la profase I que los mantienen unidos en una configuración bivalente hasta la metafase I. Las estructuras citológicas que unen a cada par homólogo en la metafase I se denominan quiasmas. La cohesión de las cromátidas hermanas coopera con los quiasmas para proporcionar estabilidad a los enlaces entre cada par homólogo a través de la metafase I. La ruptura de la envoltura nuclear permite que los microtúbulos interactúen con los cinetocores hermanos, que se orientan hacia el mismo polo del huso. La disolución de la cohesión de las cromátidas hermanas, excepto en la región pericentromérica, permite la resolución del quiasma y la segregación cromosómica en la anafase I.

Los quiasmas se forman después de la culminación de tres procesos principales iniciados en la profase I temprana, emparejamiento homólogo (es decir, una interacción de cromosomas que da como resultado la aposición cercana de homólogos a lo largo de toda su longitud), sinapsis (es decir, la formación de una estructura compleja sinaptonemal proteica entre cada par homólogo) y entrecruzamiento (es decir, un intercambio recíproco de material genético entre cromátidas homólogas). Un cruce y un no cruce (intercambio no recíproco) representan los dos posibles resultados que sigue la maquinaria de recombinación homóloga para reparar una ruptura de doble hebra de ADN (DSB) generada al inicio de la meiosis. Los cruces implican el intercambio recíproco de secuencias que flanquean los sitios de reparación y los no cruces (también denominados conversiones de genes), la transferencia de información local, que abarca unos pocos cientos de pares de bases, de un homólogo al otro. La mayoría de los DSB están destinados a convertirse en productos no cruzados. Los principales pasos del mecanismo de recombinación se han descubierto en levaduras y se conservan en otros eucariotas [1]. La recombinación meiótica es iniciada por una enzima conservada similar a la topoisomerasa, Spo11, que introduce DSB programados en el genoma. Spo11 corta el ADN a través de una reacción similar a la topoisomerasa para generar enlaces covalentes de proteína-ADN a los extremos del ADN 5 'a cada lado de la ruptura. La maquinaria enzimática que repara las DSB está orquestada de tal manera que las secuencias de ADN preferidas como molde son las del cromosoma homólogo mientras que se inhibe la participación de la cromátida hermana. Después de la eliminación de Spo11, los extremos de DSB se someten a una resección nucleolítica de las cadenas 5 'para producir colas monocatenarias 3'. Una de estas colas puede invadir un ADN de doble hebra intacto del cromosoma homólogo. En la mayoría de eucariotas, esta reacción, que se conoce como invasión de cadena, requiere la acción de dos recombinasas, Rad51 y Dmc1, que actúan en asociación con otras proteínas [2]. Los intermediarios de invasión de la cadena inicial se pueden procesar adicionalmente de diferentes maneras, con diferentes resultados de productos de recombinación (Figura 1). Si el único extremo de DSB que invadió al compañero homólogo, después de cebar la síntesis de ADN, se desplaza y se hibrida con el otro extremo de DSB, se produce un no cruzamiento. Este proceso se denomina hibridación de cadena dependiente de síntesis (SDSA). Una vía alternativa conduce a la estabilización de los intermediarios de invasión de cadenas y la captura del segundo extremo DSB que prepara la síntesis de ADN. La ligadura genera un intermedio de molécula de unión de unión de Holliday doble, que se resuelve produciendo un producto cruzado. Las interacciones recombinacionales cruzadas y no cruzadas divergen en la transición leptoteno-cigoteno, antes de la formación de extensos intermedios de intercambio de cadenas [3, 4]. La proteína Sgs1 de la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae, un homólogo de la helicasa BLM de mamíferos que mantiene la estabilidad del genoma evitando la acumulación de intermedios de recombinación aberrantes, es un regulador central de la elección de la vía de recombinación en la meiosis normal [5, 6]. Sgs1 controla la recombinación meiótica al prevenir la acumulación de intermediarios de moléculas conjuntas no reguladas. Sgs1 desplaza la cadena invasora de moléculas conjuntas para formar no cruzados y evita la acumulación de moléculas conjuntas multicromátidas. Además, Sgs1 canaliza algunas otras moléculas conjuntas para interactuar con un grupo de proteínas específicas de la meiosis conocidas como la familia ZMM, que son necesarias para formar moléculas conjuntas estables e intermedios de unión doble Holyday. Estos intermedios de recombinación protegidos con ZMM se resuelven más tarde, al final del paquiteno, como cruces por un factor multiproteico que contiene la nucleasa Exo1 y MutL.γ complejo Mlh1-Mlh3, que es activado por la Cdc5 similar a la quinasa polo. Las moléculas conjuntas derivadas de la invasión monocatenaria que escapan al control de Sgs1, o aquellas producidas en su ausencia, a menudo forman intermedios multicromátidos, que producen productos tanto cruzados como no cruzados, principalmente bajo la acción de Mus81-Mms4 (MUS81-EME1 en humanos). ) complejo resolvasa que también requiere Cdc5 y en menor grado por la acción de Yen1 (GEN1) o Slx1 – Slx4 (BTBD12 / SLX4). Otras proteínas implicadas en las vías cruzadas y no cruzadas son revisadas por [7].


Recombinación homóloga durante la meiosis. La recombinación meiótica comienza con una ruptura hecha por Spo11 en una de las dos moléculas de ADN de doble hebra de un cromosoma. Los extremos 5 'de esta ruptura se resecan dejando colas de ADN monocatenario 3'. Cuando el 3 'ssDNA invade una cromátida homóloga, la presencia de la proteína Sgs1 puede revertir los intermedios de inversión de la hebra para formar un resultado que no se cruza o promueve la asociación de algunos intermediarios legítimos de invasión de la hebra con el complejo proteico ZMM. Estas moléculas se resuelven en un cruce, principalmente por MutL

El complejo sinaptonémico es una matriz proteica que normalmente se forma entre cada par homólogo, reforzando su interacción, y ocurre en la mayoría de los organismos con reproducción sexual. El ensamblaje del complejo sinaptonémico comienza durante la fase S premeiótica y la profase meiótica temprana con la formación de un único eje proteínico, el elemento axial, a lo largo de las dos cromátidas hermanas de cada cromosoma. En la profase temprana, el elemento axial conectado a un par de cromátidas hermanas se asocia estrechamente en 100 nm a lo largo de su longitud con el elemento axial del cromosoma homólogo, luego se denominan elementos laterales. La aposición longitudinal de homólogos está mediada por la instalación de numerosos filamentos transversales y la formación del elemento central. El complejo sinaptonemal es la estructura en forma de escalera formada por los dos elementos laterales, los filamentos transversales y el elemento central (Figura 2).


Caricatura que muestra la estructura y componentes principales de los elementos laterales (LE) y elemento central (CE) del complejo sinaptonémico en mamíferos. Los bucles de cromatina de cada cromosoma del par homólogo emanan de cada LE.

Los componentes del complejo sinaptonemal se han identificado en diferentes especies (revisado por [8, 9]). El complejo de proteína cohesina es necesario para establecer la cohesión entre las cromátidas hermanas durante la replicación del ADN en las células somáticas. Las cohesinas son componentes del elemento axial / lateral, pero algunos miembros del complejo mitótico son reemplazados por parálogos específicos de la meiosis. Las proteínas de condensación también forman parte de los elementos axiales / laterales y son necesarias para la compactación de la longitud axial y la individualización de los cromosomas, de manera similar a sus efectos sobre la condensación de los cromosomas mitóticos. Otras proteínas, como SYCP2 y SYCP3 en ratón, Hop1 y Red1 en levadura en ciernes, HIM-3 en C. elegans, Asy1 en Arabidopsis thalianay ORD en Drosophila, son miembros del elemento lateral. Además de su papel en la condensación de cromatina, los elementos axiales / laterales están involucrados en la alineación de homólogos. El eje cromosómico de cohesión / condensación y / o proteínas asociadas, como Hop1p y HIM-3, están involucrados en el ensamblaje de los filamentos transversales. La regulación del modo en que los DSB se reparan a productos cruzados o no cruzados también está mediada por algunas proteínas de elementos laterales. Las proteínas que forman los filamentos transversales se han identificado en varias especies. Estos incluyen Zip1p en S. cerevisiae, SYCP1 en mamíferos, C (3) G en Drosophila, SYP-1 y SYP-2 en C. elegans, y ZYP1 en Arabidopsis. Estas proteínas tienen dominios globulares terminales C y N separados por una región extendida en espiral. Los atenuadores de proteínas paralelos se asocian a través de los extremos N interdigitales y forman un tetrámero que atraviesa el espacio entre los elementos laterales. En el ratón, los filamentos transversales estables requieren la asociación de tetrámeros SYCP1 y SYCE1. Las proteínas SYCE1 y SYCE2 se ubican en el elemento central. Se requieren filamentos transversales y proteína de elemento central para completar la vía de cruce de interacción recombinacional.

La interacción entre los cromosomas homólogos mencionados anteriormente requiere su posicionamiento en estrecha proximidad física en el núcleo. El término alineación generalmente se refiere a la disposición topológica de los cromosomas con los brazos dispuestos en paralelo. El emparejamiento se refiere a interacciones cromosómicas cercanas y estables que involucran múltiples puntos y dan como resultado una asociación íntima de homólogos a lo largo de toda su longitud. Aunque los primeros estudios demostraron que los cromosomas homólogos no están emparejados en el leptoteno [10], se propuso un núcleo de interfase premeiótico ordenado con alineaciones cromosómicas homólogas presinápticas como parte de ese orden [11, 12]. Sin embargo, estudios realizados en diferentes organismos contradicen esta propuesta. En hongos con meiosis cigótica, como Sordaria, Neurospora, y Coprinus, los cromosomas homólogos se encuentran en diferentes núcleos antes de la fertilización. Después de la cariogamia, los homólogos permanecen separados hasta el comienzo de las interacciones [13]. Entre las plantas, se utilizó pintura cromosómica para identificar la posición de dos homólogos de maíz añadidos a la avena [14], así como dos homólogos de centeno añadido al trigo [15]. Estos pares de cromosomas pintados ocupan territorios separados en la mayoría de los núcleos en la interfase premeiótica, descartando un papel de la disposición premiótica en la selección de la pareja meiótica. La organización espacial del genoma de los mamíferos en las células somáticas ha atraído una atención creciente en la última década. El genoma de los mamíferos está organizado en un núcleo estructurado en el que el plegamiento y el posicionamiento relativo de los cromosomas constituye un mecanismo regulador de alto orden de la expresión génica [16]. Los cromosomas de mamíferos están organizados en territorios cromosómicos discretos que no se superponen, y los de los homólogos no suelen ser adyacentes [17]. La disposición del par de cromosomas humanos 1 y el par de cromosomas de ratón 8 en las espermatogonias denota la ausencia de apareamiento premeiótico [18]. Solo en organismos como los dípteros, los cromosomas homólogos se emparejan a lo largo del ciclo de vida (emparejamiento somático). El comportamiento de los cromosomas marcados con la proteína represora GFP-lac durante D. melanogaster La meiosis indicó que los eventos de emparejamiento observados en la primera división meiótica eran una continuación de los emparejamientos premeióticos y no el resultado de mecanismos específicos de la meiosis [19]. Así, a excepción de los dípteros, el apareamiento homólogo es promovido por mecanismos que reducen gradualmente la separación física entre homólogos y discriminan interacciones homólogas y no homólogas hasta culminar en una yuxtaposición cercana y estable de homólogos.

El modo por el cual los cromosomas homólogos se acercan espacialmente, se reconocen entre sí y experimentan interacciones estables es uno de los mecanismos menos comprendidos del proceso meiótico. Desentrañar la base genética y molecular de la búsqueda y detección de homología representa el objetivo de muchos trabajos de investigación actuales en diferentes organismos. En este artículo, me concentraré en las actividades celulares que unen a los homólogos y ayudan a detectar las marcas distintivas de homología, que culminan en la formación de bivalentes homólogos.

2. Movimientos cromosómicos dirigidos por telómeros que se acercan a pares homólogos

Una característica de la arquitectura nuclear en la interfase premeiótica que se ha relacionado con el apareamiento meiótico es la distribución y orientación de centrómeros y telómeros. En las células mitóticamente activas de muchas especies, los cromosomas retienen durante la interfase la geografía de la anafase anterior, es decir, la configuración Rabl, con centrómeros concentrados en un lado del núcleo y telómeros desplegados en el lado opuesto. Esta polarización cromosómica se extiende a las células premeióticas, especialmente en especies con genomas grandes [20], y asegura que los segmentos homólogos, aunque situados en territorios separados, mantengan distancias similares a los polos nucleares, lo que minimizaría los movimientos cromosómicos durante el emparejamiento homólogo [21]. .

En muchos organismos, los telómeros de todos los cromosomas inician un movimiento no aleatorio en la entrada de la meiosis que hace que su agrupación progresiva culmine en un grupo apretado. Esta configuración supracromosómica, el llamado ramillete, se consolida concomitantemente con el inicio del alineamiento, apareamiento y sinapsis, particularmente en regiones cercanas a los extremos cromosómicos, por lo que actualmente se considera como una estructura meiótica específica involucrada en interacciones cromosómicas homólogas [ 22-27]. También se han sugerido otras funciones, incluida la resolución entrelazada bivalente y la regulación de la recombinación, para la estructura del ramo [28]. La formación de la disposición del ramo es el resultado de tres eventos interdependientes: la unión de los telómeros a la envoltura nuclear, la agrupación de los extremos de los cromosomas y el movimiento de los telómeros mediado por el citoesqueleto (revisado por [29]).

Las interacciones moleculares responsables de la unión de los extremos de los cromosomas a la envoltura nuclear requieren específicamente la presencia de repeticiones funcionales de los telómeros. El acortamiento de los telómeros en ratones con deficiencia de telomerasa altera la sinapsis y disminuye la frecuencia de recombinación [30]. La presencia de novo de repeticiones de telómeros en el extremo centromérico de los cromosomas telocéntricos generados por la división errónea del centrómero de los cromosomas de dos brazos cambia la dinámica del centrómero. Estas repeticiones de telómeros ejercen un efecto cis-dominante sobre el centrómero, que puede incorporarse al grupo de telómeros mientras que los centrómeros originales permanecen en el polo opuesto del núcleo [15]. Cuando las secuencias teloméricas se localizan intercalarmente, como sucede en un cromosoma en anillo de maíz, también se asocian con otros telómeros y hacen que el cromosoma entre en el ramo [31].

La unión de los telómeros a la superficie interna de la envoltura nuclear requiere la presencia de proteínas constitutivas asociadas a los extremos cromosómicos, como Taz1, Rap1 y Rik1, y proteínas específicas meióticas que forman un puente entre los telómeros y la envoltura nuclear. Estas proteínas incluyen Ndj1, Mps3 y Csm4, en la levadura en ciernes [32, 33] y Sad1, Kms1, Bqt1 y Bqt2 en la levadura de fisión [24, 34]. Algunas de estas proteínas meióticas, como Sad1 y Kms1, son proteínas transmembrana con un dominio SUN (Sad1-Unc-84) y un dominio KASH (homología Klarsicht / ANC-1 / Syne), respectivamente [35]. La proteína Sad1 está orientada al nucleoplasma y unida a los telómeros por el complejo Bqt1-Bqt2. Se cree que el dominio SUN de Sad1, ubicado en su extremo C-terminal, interactúa físicamente a través del espacio intermembrana con el dominio KASH de la proteína Kms1 integrada en la membrana externa. El dominio KASH corresponde a una región corta del extremo C-terminal de la proteína y la cola grande del extremo N-terminal se extiende hacia el citoplasma y conecta la membrana externa con dineína, un motor de microtúbulos citoplasmático dirigido hacia el extremo negativo. Las mutaciones en Sad1 o Kms1 reducen severamente el cruce y alteran la segregación de homólogos, mientras que las mutaciones en dineína causan defectos más sutiles. Las proteínas de los dominios SUN y KASH desempeñan un papel conservado al establecer enlaces transitorios entre los extremos de los cromosomas y los componentes citoesqueléticos a través de la envoltura nuclear intacta. La proteína Mps3 de la levadura en ciernes es otro miembro de la familia de proteínas del dominio SUN que está unida a los telómeros por Ndj1. Sin embargo, no se ha identificado ninguna proteína de dominio KASH capaz de asociar Mps3 con algún componente citoesquelético. En C. elegans, la proteína de la membrana interna nuclear SUN-1 interactúa con la proteína del dominio KASH ZYG-12 de la capa externa para unir los cromosomas, a través de sus centros de apareamiento, a la red de microtúbulos y la dineína citoplasmática [36]. En mutantes de genes sol-1 o zyg-12, los cromosomas homólogos no se emparejan correctamente y hacen sinapsis de manera promiscua. La proteína de la membrana nuclear interna SUN1 se asocia específicamente con los telómeros entre las etapas de leptoteno y diploteno durante la profase I meiótica en ratones [37]. Interrupción de sol1 previene la unión de los telómeros a la envoltura nuclear, el emparejamiento de homólogos eficiente y la sinapsis. Sin embargo, todavía no se ha informado de ninguna contraparte de KASH para SUN1. En Arabidopsis, mutantes dobles para genes sol1 y sun2 muestran falla en la sinapsis y disminución de la frecuencia del quiasma (JL Santos, comunicación personal).

Los telómeros adheridos a la envoltura nuclear se asocian primero en una serie de pequeños agregados, que experimentan movimientos activos para asociarse en un grupo compacto. La asociación de telómeros y la migración de telómeros son dos pasos diferentes en la consolidación del ramo según se deduce de los resultados producidos por el tratamiento de las células premeióticas y meióticas del trigo con colchicina. Este agente despolimerizante de microtúbulos inhibe la migración de los telómeros y altera la sinapsis, pero no afecta la asociación de los telómeros [38]. Es muy probable que esta asociación se produzca entre telómeros unidos a sitios de envoltura nuclear muy cercanos, como en el caso de los extremos de los brazos homólogos de un isocromosoma. Estos brazos se encuentran juntos después de la última mitosis premeiótica y muestran un nivel normal de apareamiento y formación de quiasmas incluso en presencia de colchicina [39].

A la entrada de la meiosis, los cromosomas homólogos ocupan territorios separados espacialmente. El espaciamiento entre homólogos puede alcanzar varios μm en organismos con un genoma grande, por ejemplo, el núcleo del trigo en el leptoteno es 24 μm de diámetro. La reducción de tal distancia requiere un movimiento cromosómico activo, que además debe estar adecuadamente orientado para acercar los cromosomas homólogos. El espaciamiento entre homólogos cae en una escala mucho más reducida en la levadura de fisión con un genoma pequeño (13,8 Mb) y tres pares de cromosomas incluidos en una célula que mide 3,5 μm de diámetro y 10 μlongitud mínima. En este organismo, la meiosis ocurre en el cigoto después de la fusión de los dos núcleos gametales, y los homólogos deben reemplazarse para alinearse. La alineación se alcanza mediante movimientos característicos del núcleo alargado, llamado núcleo en "cola de caballo". El núcleo de la cola de caballo se mueve hacia adelante y hacia atrás a través del cigoto durante aproximadamente 2 h. Este período, correspondiente a la profase meiótica, proporciona la única oportunidad para que los cromosomas se emparejen y se recombinen con sus compañeros homólogos. Los movimientos nucleares están mediados por microtúbulos astrales, que irradian desde el cuerpo del polo del huso (un centro organizador de microtúbulos en los hongos), y un motor de proteína dineína [40, 41]. Durante este proceso, el complejo de proteínas Sad1-Kms1 interactúa con los telómeros en el lado nucleoplasmático y con el motor de la proteína dineína en el lado citoplásmico. De esta forma, los telómeros son movidos por la fuerza impulsora generada por el motor dineína en los microtúbulos. Los telómeros forman un grupo cerca del cuerpo del polo del huso, y esta disposición, junto con el movimiento nuclear oscilatorio, ubica a los homólogos alineados.

En la levadura en ciernes, la clasificación y el emparejamiento de cromosomas producidos en la meiosis temprana se acompañan de movimientos cromosómicos rápidos dirigidos por los telómeros en los que los telómeros se agrupan cerca del cuerpo del polo del huso para formar el ramo. Estos movimientos están mediados por las proteínas Ndj1 y Mps3 unidas a los telómeros y por la proteína Csm4, que no participa en la unión de la envoltura nuclear-telómero, sino en la transmisión de la fuerza generada por el citoesqueleto [33]. Los movimientos cromosómicos dirigidos por telómeros en la levadura en gemación no dependen de los complejos dineína-microtúbulos [42], sino que están gobernados por filamentos de actina, ya que la inhibición de la polimerización de actina por la latruculina B altera la agrupación de telómeros [43]. La colchicina en los meiocitos de las plantas afecta la formación del ramo. Sin embargo, el movimiento de los telómeros no está mediado por microtúbulos citoplásmicos. Se sugirió una tubulina asociada a la membrana o proteínas relacionadas con la tubulina como el objetivo de la colchicina [44].

En general, se piensa que la formación de ramilletes facilita el emparejamiento homólogo al reducir el espacio nuclear donde los cromosomas tienen que moverse para encontrar la pareja homóloga [27]. La formación del ramo implica que todos los telómeros, independientemente de su posición en la periferia nuclear, migren a una pequeña región de la envoltura nuclear. Es muy probable que este movimiento esté polarizado por la posición del cuerpo del polo del huso en la levadura de fisión. Sin embargo, en organismos como las plantas, sin un centro organizador de microtúbulos definido, es difícil imaginar cómo se orienta el movimiento de los telómeros para converger en una región opuesta al polo centrómero. Se puede argumentar que la disposición de Rabl facilita el movimiento polarizado. Sin embargo, las fuerzas convergentes del citoesqueleto operan a lo largo de la superficie nuclear completa, ya que son capaces de agrupar los telómeros telocéntricos ubicados en el polo centrómero y los de los cromosomas de dos brazos ubicados en el hemisferio opuesto [15]. La movilidad de los telómeros puede verse afectada por factores no citoplásmicos como la conformación cromosómica. Este efecto se hizo evidente cuando se siguió la migración de los extremos cromosómicos individuales de un cromosoma biarmado en dos conformaciones diferentes, el cromosoma submetacéntrico, es decir, los brazos del cromosoma tienen una longitud muy diferente, y el cromosoma metacéntrico, es decir, los brazos con una longitud similar. La situación de brazos desiguales corresponde al cromosoma 5R estándar del centeno y la conformación metacéntrica surgió por una gran deleción producida en el brazo largo de este cromosoma. El brazo corto es el mismo en ambas conformaciones cromosómicas, pero su telómero alcanza el polo telomérico con más frecuencia en la constitución metacéntrica que en la submetacéntrica [45]. Este comportamiento variable sugiere que la presencia del brazo largo ejerce cierta resistencia al movimiento del telómero del brazo corto o interfiere en su unión a la membrana nuclear.

3. Movimientos cromosómicos independientes de la migración de los telómeros

El nivel de emparejamiento homólogo y sinapsis producido en mutantes defectuosos de ramo de levadura o maíz en ciernes [25, 46] así como en meiocitos donde la formación de ramo es inhibida por la colchicina [38] indica que el agrupamiento de telómeros no es absolutamente necesario para el emparejamiento. Aunque la agrupación de telómeros puede reducir la distancia entre homólogos y facilitar su reconocimiento, esta fuerza convergente afecta principalmente a las regiones cromosómicas distales, especialmente en cromosomas grandes con longitudes en el cigoteno del orden de decenas o incluso de cien. μmetro. Emparejamiento cromosómico extenso de cromosomas grandes de Allium La especie sugiere que las fuerzas de atracción entre homólogos operan en diferentes puntos distribuidos uniformemente a lo largo de la mayor parte de la longitud del cromosoma [47, 48]. Los movimientos cromosómicos que posibilitan los encuentros entre regiones intercalares probablemente se derivan de cambios conformacionales de la cromatina que conducen a la elongación cromosómica (Figura 3), que se producen de forma concomitante con la agrupación de telómeros en la transición leptoteno-cigoteno [15, 38]. Los cromosomas de trigo y centeno multiplican por cinco su longitud en leptoteno en relación con la interfase premeiótica. Debido a que el tamaño del núcleo permanece igual en la transición leptoteno-cigoteno, o incluso se reduce, el despliegue de la cromatina obliga a los cromosomas a moverse y abarcar todo el núcleo. Este despliegue de la cromatina no es inhibido por la colchicina [38] y, por tanto, es independiente de la migración de los telómeros. El movimiento que genera la elongación cromosómica puede facilitar la aparición de colisiones fortuitas entre cromosomas homólogos. La reducción de largas distancias entre homólogos durante el cigoteno es particularmente evidente en el caso de heterocigotos para una inversión que cubre casi el 95% de un brazo cromosómico de centeno. Las observaciones se realizaron en una línea de trigo con la adición disómica del cromosoma 1R [49] y, por tanto, en núcleos con más de 20 μm de diámetro. Durante la formación del ramo, la parte subdistal del brazo normal se ubica en el polo telomérico, mientras que su contraparte homóloga en el brazo invertido se ubica en el polo centrómero. Sin embargo, estas regiones se emparejan y hacen sinapsis en muchos meiocitos. Se pueden producir colisiones entre regiones homólogas distantes después del alargamiento cromosómico como se indica en la Figura 4.


(a)
(B)
(a)
(B)

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Aproximadamente 2 semanas después de la lección interactiva, se incluyó la siguiente pregunta en un examen para probar la comprensión conceptual de los estudiantes de la "ploidía":

La Figura 6 demuestra que la nueva lección logró una mejora significativa en la comprensión de los estudiantes del concepto de ploidía en comparación con la lección tradicional. Aunque ambas secciones mostraron una falta de comprensión similar durante la prueba previa (prueba exacta de Fisher para diferencia, pag = 0,796), la lección de modelado interactivo mostró una mejora significativa en la comprensión de la ploidía: el doble del porcentaje de respuestas correctas en comparación con los estudiantes que tenían la lección tradicional (prueba exacta de Fisher, pag = 0.008).

Dos secciones de Biología Celular de nivel de segundo año que se ejecutan simultáneamente, de tamaño similar, fueron enseñadas en dos formatos diferentes por diferentes instructores (conferencia tradicional, norte = 78 modelado interactivo, norte = 77) en un intento por mejorar la comprensión de la meiosis por parte de los estudiantes. En la prueba preliminar, se preguntó a los estudiantes si las células eran diploides o haploides en cada etapa de la meiosis, y en la prueba posterior, se les preguntó en qué etapa la célula germinal precursora se vuelve haploide. No hubo diferencia entre las clases para la evaluación previa a la instrucción, pero la clase de modelado interactivo mostró una ganancia mucho mayor en la prueba posterior (pag = 0.008).

“Al principio, antes de la conferencia, pensé que habría sucedido aquí [Meiosis II], pero luego tuvimos una conferencia en la que hablamos sobre ello, y realmente sucede aquí [Meiosis I]. Recuerdo que pensé: 'Está bien, me equivoqué antes'.

"Pensé en lo de los calcetines ... y así fue como obtuve la respuesta correcta".

Estudiante 1 2 3 4 5 6
Prueba preliminar Incorrecto Incorrecto Incorrecto Incorrecto Incorrecto Incorrecto
Postprueba Correcto Correcto Correcto Incorrecto Incorrecto Incorrecto
Modelo de calcetín mencionado para responder a la pregunta en la entrevista. Yesa a This student realized after the fact why her answer was wrong and referenced the sock demonstration specifically in her explanation of why.
No No
Accurate explanation of how chromosomes and chromatids related to ploidy No No No
  • Six students were interviewed to allow for more detailed explanations of their answers to the exam question.
  • a This student realized after the fact why her answer was wrong and referenced the sock demonstration specifically in her explanation of why.

Those who persisted in the wrong model did not think about the interactive lesson to answer the question on the exam. One interviewee was able to give the right answer during the follow-up interview even though she had it wrong on the exam. She said that she thought about the sock demonstration after the exam and understood why she had gotten the question wrong. Another specifically stated that she had missed lecture that day. The third did not mention it initially and seemed to have a hazy recollection of the lesson upon prompting. Each of these students had an incorrect model of chromosome structure and/or did not understand the meaning of “ploidy.” For example, one student believed that unreplicated homologous chromosomes joined together to form sister chromatids, and another said that she considered chromatids to be the same as chromosomes and that was what she counted to determine ploidy.

The goal of this interactive modeling exercise was to confront and correct students' misunderstandings about chromosome structure and behavior. Although the concept of “ploidy” was most thoroughly assessed, we were also able to observe learning gains in concepts such as the roles of homologous DNA sequence and spindle fibers in setting up the first division. Although we did not have pretest questions to address these concepts directly, additional questions on subsequent exams (in the experimental group, p.ej. “is crossing over a requirement for meiosis?”) suggest that students did improve their understanding of chromosome structure and behavior beyond the concept of ploidy (data not shown). Future work will look more closely at students' preinstructional and postinstructional conceptual models about these elements of chromosome structure and behavior.


How do homologous pairs of chromosomes find each other during Metaphase 1 of meiosis?

The "finding each other" phase of meiosis is actually during prophase I, prior to metaphase I. I should mention that the answer to this question isn't completely understood, and partly depends on the organism.

There are several processes implicated in homolog pairing during prophase. The first step, in most organisms, is the telomeres becoming bound to the nuclear envelope and clustering together. This is called the "bouquet", and likely helps spatially limit the search space if each chromosome is in close proximity due to their telomeres being tethered, there is less volume to search for your homolog. Telomeres of homologous chromosomes also seem to pair early on at this stage. Following this, it is generally thought that homologous recombination mediates the "fine-scale" alignment of chromosomes down to the base-pair. The cell induces DNA double-strand breaks (via the topoisomerase-like protein spo11) throughout the genome to allow single-strand DNA to search for homology. This process occurs in the context of numerous protein scaffolds that later facilitate the repair of these lesions. Once the DNA finds homologous DNA sequences, it can recombine to form a physical linkage called a cross-over. This physically links the two homologous chromosomes and facilitates the proper segregation of chromosomes at meiosis I.

As I alluded to earlier, some organisms (such as the fruit fly Drosophila melanogaster) seem to pair their chromosomes without homologous recombination. Most organisms, however, largely depend on this process in order to pair their homologs.


Dresden International Graduate School for Biomedicine and Bioengineering

The main interest of the lab is meiosis in mammals (Fig 1). Meiosis and gametogenesis are among the most ancient developmental processes widespread among eukaryotes. By generating haploid gametes from diploid mother-cells, meiosis forms the basis of sexual reproduction.

Research on meiosis has very important implications. Errors in meiosis can result in abnormal chromosome numbers/aneuploidy (Down Syndrome), pregnancy loss, poor oocyte quality and infertility. An increase in the frequency of meiotic chromosome segregation defects is a key factor underlying the decline in female fertility during aging.
Despite the importance of meiosis, the molecular basis of meiotic ploidy reduction - the defining feature of meiosis - remains little understood at the molecular and mechanistic level. One main reason is that meiotic gene discovery is markedly incomplete.

Questions, aims, and results

Our vision is to understand the mechanisms that distinguish meiosis from mitosis and enable generation of haploid gametes. One pivotal aspect of meiotic chromosome biology and meiotic ploidy reduction is the segregation of homologous chromosomes during the first meiotic division. This requires that homologous chromosomes find each other and pair, and that each pair of homologs become physically linked via at least one crossover before cells enter the first meiotic metaphase. Besides ensuring correct chromosome segregation during the first meiotic division, crossovers create new allele combinations in gametes, thereby increasing genomic diversity, increasing the chance of creating offsprings with better phenotypic fitness, and providing the basis for faster evolution.

Crossovers are formed by meiotic recombination through a complicated multistep process, whose molecular basis and mechanism are poorly understood. Crossover formation involves an active introduction of DNA double strand breaks (DSBs) into the genome, the use of DSBs for homology search/pairing of homologous chromosomes, and the repair of a subset of DSBs as inter-homolog crossovers. Multiple fundamental questions related to crossover formation remain unanswered, which include:

  • How do homologous chromosomes find each other among many non-homologous chromosomes?
  • How do meiocytes ensure that at least one crossover forms between each homologous chromosome pair?
  • How do meiocytes ensure that recombination at repetitive elements, which are located in multiple copies on multiple chromosomes, do not lead to pairing and crossover formation between non-homologous chromosomes?
  • How do meiocytes ensure that genomic parasites/transposons that evolved to spread and jump in the germline are silenced, and do not cause inappropriate non-homologous interactions?
  • How do meiocytes recognize if chromosome pairing fails, how do they correct such errors, and how defective meiocytes are eliminated, in order to avoid the formation of gametes with aneuploidy/abnormal genomes?

To address key questions of meiotic ploidy reduction, we screen for and characterise novel meiotic proteins, focusing on proteins that are specifically involved in meiotic chromosome segregation and chromosome dynamics in mice. As part of an ongoing functional genomic screening approach, we have been using microarray analysis and next generation sequencing to identify mouse genes that are specifically expressed in meiosis, and are likely involved in aspects of chromosome biology that are required for meiotic ploidy reduction.

Our screening approach has already yielded several novel proteins that are central players in various steps of crossover formation. For example, our discovery of HORMAD1 (Fig 2) and HORMAD2, two proteins that preferentially associate with unpaired/unsynapsed meiotic chromosome cores/axes, allowed us to address how progression in meiosis is coordinated with crossover formation, and how meiotic checkpoints/quality control ensure that only those meiocytes progress in meiosis that correctly paired and synapsed their homologous chromosomes. Currently, we are focusing on the dissection of the molecular mechanisms of HORMADs and HORMAD-dependent meiotic processes, and on the functional, genetic and molecular analysis of our other identified proteins, to understand the mechanism of crossover formation and regulation in mammals.

Figure 1: Mouse oocyte during the first meiotic metaphase. Chromosomes (blue) align on the metaphase spindle, stained by antibodies recognising tubulin (green). Figure 2: HORMAD1 “detects” and preferentially localizes to unsynapsed/unpaired chromosome axes. Chromosome cores/axes (red), HORMAD1 (green) and the unsynapsed chromatin marker ɣH2AX-histone were detected on nuclear surface spreads of a prophase spermatocyte.

Future Projects and Goals

  • Dissection of the molecular mechanisms that underpin crossover formation through the analysis of novel meiosis-specific proteins that have been identified by our screen. We are particularly interested in the mechanism of chromosome pairing and the quality control of the crossover formation process, and we aim to understand how the formation of gametes with abnormal/aneuploid genome is minimized in mammals.
  • A central part of our strategy is the expansion of our screen to comprehensively discover novel meiotic proteins. Analysis of such proteins will allow us to study essential aspects of meiosis that has not been addressed in depth by our screen and work so far. Such aspects may include meiotic control of DSB formation, kinetochore biology, chromatin organisation, suppression of genomic parasites and epigenetics.

Methodological and Technical Expertise

  • mouse genetics
  • citología
  • germ cell/meiotic cell cultures
  • expression profiling

Currently Recruiting

Attila Tóth is recruiting in the PhD Fall Selection 2021 (call is closed)

Open Projects
  • Controling the position and timing of recombination initiation in mouse meiosis
    Preferred Course of Study/Expertise of Candidate: Bioinformática
  • Understanding how chromosome numbers are halved during gametogenesis
    Preferred Course of Study/Expertise of Candidate: Molecular Biology, Biochemistry, Genetics

since 2017
Professor for Genome Stability and Germline Development, Experimental Center, Medical Faculty of the TU Dresden

2015–2017
Heisenberg-Professor, Institute of Physiological Chemistry, Medical Faculty, TU Dresden, Dresden, Germany

2005–2015
Young group leader, Institute of Physiological Chemistry, Medical Faculty, TU Dresden, Germany

2002–2005
Posdoctorate, Wellcome Trust/Cancer Research UK Gurdon Institute of Cancer and Developmental Biology, Cambridge, UK

2001–2002
Posdoctorate, MRC-LMB, Cambridge, UK

2001
PhD, Institute of Molecular Pathology, Vienna, Austria

1996
Diploma, ELTE (Eötvös Loránd University), Budapest, Hungary

Más información

Publicaciones Seleccionadas

Finsterbusch F, Ravindranathan R, Dereli I, Stanzione M, Tränkner D, Tóth A
Alignment of homologous chromosomes and effective repair of programmed DNA double-strand breaks during mouse meiosis require the minichromosome maintenance domain containing 2 (MCMDC2) protein.
PLoS Genet 12(10):e1006393 (2016)

Stanzione M, Baumann M, Papanikos F, Dereli I, Lange J, Ramlal A, Tränkner D, Shibuya H, de Massy B, Watanabe Y, Jasin M, Keeney S, Tóth A
Meiotic DNA break formation requires the unsynapsed chromosome axis-binding protein IHO1 (CCDC36) in mice.
Nat Cell Biol 18(11):1208–1220 (2016)

Wojtasz L, Cloutier JM, Baumann M, Daniel K, Varga J, Fu J, Anastassiadis K, Stewart AF, Reményi A, Turner JM, Tóth A.
Meiotic DNA double-strand breaks and chromosome asynapsis in mice are monitored by distinct HORMAD2-independent and -dependent mechanisms.
Genes & Development26(9):958–73 (2012)

Daniel K, Lange J, Hached K, Fu J, Anastassiadis K, Roig I, Cooke HJ, Stewart AF, Wassmann K, Jasin J, Keeney S, Tóth A.
Meiotic homologous chromosome alignment and its surveillance are controlled by mouse HORMAD1.
Nat Cell Biol 13(5):599–610 (2011)

Wojtasz L*, Daniel K*, Roig I, Bolcun-Filas E, Xu H, Boonsanay V, Eckmann CR, Cooke HJ, Jasin M, Keeney S, McKay MJ, Tóth A.
Mouse HORMAD1 and HORMAD2, two conserved meiotic chromosomal proteins, are depleted from synapsed chromosome axes with the help of TRIP13 AAA-ATPase.
PLoS Genet 5(10):e1000702 (2009)
*These authors contributed equally to this work

Contacto

Molecular Cell Biology Group/Experimental Center
Institute of Physiological Chemistry
Medical School, MTZ
Dresden University of Technology
Fiedlerstraße 42
01307 Dresden


Introduction to Human Genetics∗

Mitosis

Meiosis consists of one round of DNA replication and two rounds of chromosome segregation. In meiosis, there are two steps: meiosis I and meiosis II. The differences between meiosis and mitosis are (1) homologous chromosomes pair at prophase of meiosis I (2) genetic recombination, called meiotic crossing over, occurs regularly at prophase of meiosis I and (3) the chromosome number is reduced to half after meiosis I, so that the daughter cells resulting from meiosis I are haploid (23 chromosomes) ( Fig. 16.11 ).

Figure 16.11 . The process of meiosis.


Ciclos de vida de los organismos que se reproducen sexualmente

Fertilization and meiosis alternate in sexual ciclos de vida. Lo que sucede entre estos dos eventos depende del organismo. The process of meiosis reduces the chromosome number by half. La fertilización, la unión de dos gametos haploides, restaura la condición diploide. There are three main categories of life cycles in multicellular organisms:

(1) diploid-dominant – the multicellular diploid stage is the most obvious life stage, as with most animals including humans

(2) haploid-dominant – the multicellular haploid stage is the most obvious life stage, as with all fungi and some algae

(3) alternancia de generaciones – the two stages are apparent to different degrees depending on the group, as with plants and some algae

Diploid-Dominant Life Cycle

Nearly all animals employ a diploid-dominant life-cycle strategy. The only haploid cells produced by the organism are the gametes. Early in the development of the embryo, specialized diploid cells, called germ cells, are produced within the gonads, the testes and ovaries. Germ cells are capable of mitosis to carry on the cell line and meiosis to produce gametes. Una vez que se forman los gametos haploides, pierden la capacidad de dividirse nuevamente. No existe una etapa de vida multicelular haploide. Fertilization occurs with the fusion of two gametes, usually from different individuals, restoring the diploid state (Figure 1).

Figure 1. In animals, sexually reproducing adults form haploid gametes from diploid germ cells. Fusion of the gametes gives rise to a fertilized egg cell, or zygote. The zygote will undergo multiple rounds of mitosis to produce a multicellular offspring. The germ cells are generated early in the development of the zygote.

Haploid-Dominant Life Cycle

Most fungi and algae employ a life-cycle type in which the “body” of the organism is haploid. The haploid cells making up the tissues of the dominant multicellular stage are formed by mitosis. Durante la reproducción sexual, las células haploides especializadas de dos individuos se unen para formar un cigoto diploide. The zygote immediately undergoes meiosis to form four haploid cells called spores. Although haploid like the “parents,” these spores contain a new genetic combination from two parents. If conditions are questionable for success, the spores can remain dormant for a period of time. Eventually, when conditions are favorable, the spores form multicellular haploid structures by many rounds of mitosis (Figure 2).

Conexión de arte

Figure 2. Fungi, such as black bread mold (Rhizopus nigricans), have haploid-dominant life cycles. The haploid multicellular stage produces specialized haploid cells by mitosis that fuse to form a diploid zygote. The zygote undergoes meiosis to produce haploid spores. Each spore gives rise to a multicellular haploid organism by mitosis. (credit “zygomycota” micrograph: modification of work by “Fanaberka”/Wikimedia Commons)

Si ocurre una mutación de modo que un hongo ya no puede producir un tipo de apareamiento negativo, ¿aún podrá reproducirse?

Alternancia de generaciones

The third life-cycle type, employed by some algae and all plants, is a blend of the two others. Species with alternation of generations have both haploid and diploid multicellular organisms as part of their life cycle. The haploid multicellular plants are called gametofitos, producing gametes from specialized cells. Meiosis is not directly involved in the production of gametes in this case. The organism that produces the gametes is already a haploid. La fertilización entre los gametos forma un cigoto diploide. The zygote will undergo many rounds of mitosis and give rise to a diploid multicellular plant called a esporofito. Las células especializadas del esporofito sufrirán meiosis y producirán esporas haploides. The spores will subsequently develop into the gametophytes (Figure 3).

Figure 3. Plants have a life cycle that alternates between a multicellular haploid organism and a multicellular diploid organism. The diploid plant is called a sporophyte, producing haploid spores by meiosis. The spores develop into multicellular, haploid plants called gametophytes that produce gametes. The gametes of two individuals will fuse to form a diploid zygote that becomes the sporophyte. (credit “fern”: modification of work by Cory Zanker credit “sporangia”: modification of work by “Obsidian Soul”/Wikimedia Commons credit “gametophyte and sporophyte”: modification of work by “Vlmastra”/Wikimedia Commons)

Sexual reproduction takes many forms in multicellular organisms. However, at some point in each type of life cycle, meiosis produces haploid cells that will fuse with the haploid cell of another organism. The mechanisms of variation, including crossing over, random assortment of homologous chromosomes, and random fertilization, are present in all versions of sexual reproduction. Nearly every multicellular organism on Earth employs sexual reproduction. This is strong evidence for the benefits of producing offspring with unique gene combinations.


Pairing centers: common features of meiotic chromosomes?

As described above, in Drosophila, analyses of pairing have failed to identify any additional PCs and have instead indicated that general homology pairing is the predominant pairing mechanism. Moreover, nothing similar to the PCs of C. elegans or the X–Y chromosome pair in Drosophila has been described in other organisms. Nevertheless, as summarized below, phenomena suggestive of PC-like properties have been described for specialized chromosomal sites, including nucleolus organizer regions (NORs), telomeres and centromeres. As noted above, telomere meiotic function above has similarity to the functioning of C. elegans PCs. However, the data on centromere pairing are particularly intriguing and will be analyzed in some depth below.

Nucleolus organizer regions

In general NORs are not thought to have prominent roles in pairing or synapsis. In organisms in which preferential synapsis initiation sites have been mapped, these sites do not coincide with NORs (Page and Hawley, 2004). Indeed in budding yeast, NORs are apparently excluded from synapsis (Tsubouchi et al., 2008). However, PC-like behavior has been reported for NORs in ahp2 mutantes de Arabidopsis thaliana. AHP2 is a homolog of the homologous-pairing protein 2 (HOP2), which is conserved among yeast, animals and plants and has been shown, in several organisms, to be required for proper homolog partner choice. En Arabidopsis, los ahp2 mutation was found to severely disrupt meiotic pairing and synapsis at most genomic sites. However, the short arms of chromosomes 2 and 4, where the two NORs are located, exhibit normal pairing frequencies and normal SC formation. These findings indicate that the NORs act as cis-acting pairing and synapsis initiation sites in ahp2 mutants (Stronghill et al., 2010), in a manner reminiscent of C. elegans PCs. The extent to which NORs contribute to pairing of chromosomes 2 and 4 in wild-type plants, and whether NORs exhibit similar behavior in other organisms, still remains to be determined.

Centromeres and centric heterochromatin

Centromeres have been reported to pair during meiosis in a wide variety of organisms (reviewed by Stewart and Dawson, 2008). In addition to clustering of both homologous and non-homologous centromeres, which is a common feature of pre-meiotic and early meiotic nuclei, the pairwise association of centromeres before the general onset of pairing and synapsis has also been observed in budding yeast and wheat (Martinez-Perez et al., 1999 Tsubouchi and Roeder, 2005). In both of these cases, however, early pairwise associations are not homologous but instead involve apparently random ‘couplings’ of centromeres, with the pairings becoming homologous as cells proceed through meiotic prophase. However, this transition appears to be driven by homologous interactions initiated in other chromosomal regions rather than by any homologous interactions of the centromeres themselves. FISH analyses in wheat show that telomeric and sub-telomeric regions pair earlier than centromeres in meiosis and that the transition from non-homologous to homologous centromere associations is driven by the progression of synapsis from the telomere towards the center of the chromosome. This suggests that the homology at specific sequences near telomeres, rather than at centromeres, is involved in the correct recognition and selection of partners (Corredor et al., 2007). Moreover, when the wheat centromeres are replaced with those from the corresponding rice chromosomes there is no effect on the pairing patterns in wheat nuclei, indicating that centromeres have no role in the sorting of homologous from non-homologous chromosomes. Similarly, interchromosomal ‘centromere swaps’ have no effect on meiotic chromosome pairing and segregation in budding yeast (Clarke and Carbon, 1983).

Remarkably, however, in budding yeast, these non-homologous centromere couplings seem to have an important role in synapsis. During zygotene (by which time non-homologous couplings have been largely replaced by homologous associations), a majority of the segments of the polymerized SC central element proteins (including the molecular zipper ZIP1) either have one end at a centromere or incorporate a centromere within them. This is consistent with the idea that synapsis frequently initiates at centromeres and can propagate either unidirectionally or bidirectionally (Tsubouchi et al., 2008). Moreover, ZIP1 localizes to centromeres before the onset of general synapsis, and the early non-homologous centromere couplings are completely dependent on ZIP1 (Tsubouchi and Roeder, 2005). Thus, centromeres in yeast share some similarity to PCs in C. elegans and initiate synapsis, but, unlike PCs, they do not appear to have a main role for pairing partner identification.

Centromere pairing has also been reported later in meiotic prophase, after the disassembly of the SC in a number of organisms (Stewart and Dawson, 2008). In budding and fission yeast and Drosophila females, these interactions are important for segregation of achiasmate chromosomes (i.e. those that lack chiasmata). In budding yeast, the centromeres of achiasmate chromosomes pair with each other during late prophase, irrespective of whether the chromosomes are homologs or non-homologs, and these chromosomes segregate preferentially to opposite poles with moderate efficiency (Kemp et al., 2004). Recent evidence shows that these late-prophase centromere couplings, like the early-prophase couplings described above, require ZIP1. Moreover, loss of ZIP1 randomizes segregation of achiasmate chromosomes (Gladstone et al., 2009). In the same study, it was also found that centromeres of homologous chromosomes pair in late prophase and that this pairing promotes the orientation of homologous centromeres to opposite poles. Thus, the budding yeast centromere provides an example of a chromosome pairing site with important roles in both synapsis and segregation, but which does not contribute directly to homologous partner choice.

En Drosophila females, centromeric heterochromatin regions pair throughout meiotic prophase and this pairing serves to promote the segregation of achiasmate homolog pairs (Dernburg et al., 1996 Karpen et al., 1996). Unlike in yeast, achiasmate chromosome segregation in Drosophila is at least partly homology driven [i.e. non-exchange X chromosomes segregate preferentially from other non-exchange X chromosomes, rather than from a non-exchange non-homolog (Hawley et al., 1992)] this is also more efficient as it yields segregation frequencies of

100% in many cases. However, achiasmate centric pairing in Drosophila is not limited to centromeres. Mapping studies have shown that the pairing ability is diffusely distributed throughout large tracts of centric heterochromatin and that pairing frequency depends on the length of heterochromatic homology (Hawley et al., 1992 Karpen et al., 1996). The involvement of such extensive regions probably explains the homology dependence of achiasmate segregation in Drosophila and could also contribute to its high efficiency. Thus, although the Drosophila case provides the only compelling example in which centric pairing drives chromosome assortment and segregation on a homologous basis, it is unclear what role the centromeres themselves have in this process. An interesting possibility is that centromere associations do occur, perhaps non-homologously, as in budding yeast, but that these serve to promote homology testing and, eventually, enable the formation of stable connections within flanking heterochromatic domains.

Curiosamente, Drosophila also provides what is perhaps the only clear example of truly homologous centromere pairing (as opposed to centric heterochromatic pairing), but in male rather than female meiosis. Using a GFP-tagged centromere protein to visualize centromeres in live cells, centromeres have been found to cluster non-specifically in early prophase, when euchromatic sequences are tightly paired, then to sort into pairwise and strictly homologous associations shortly after the loss of homologous pairing in the chromosome arms (Vazquez et al., 2002 Yan et al., 2010). A recent FISH study demonstrated that this pairing is centromere-specific and does not extend even into very nearby pericentromeric heterochromatin (heterochromatin situated near to a centromere) (Tsai et al., 2011), and thus could be an example of PC-like behavior. However, homologous centromere pairing is short-lived centromeres become unpaired by mid-prophase I and remain unpaired throughout the remainder of meiosis I. The functional significance of these transient pairings and the basis for the homology dependence is unknown. Centromeres of different Drosophila chromosomes appear not to share DNA sequence homology (Sun et al., 2003), so there could be a sequence basis for such specificity. Alternatively, the specificity could be entirely adventitious, driven by the homologous pairing of linked arms earlier in prophase. Centromere pairing occurs shortly after the homologous chromosome pairs have resolved into separate nuclear territories, so that, when they pair, it is probable that a centromere only has access to the centromere of its homolog. It will be of interest to determine how centromeres pair in experimental situations in which both homologous and non-homologous pairing partners are available.

Overall, the evidence indicates that centromeres pair actively and specifically with each other, but that such pairings are generally not homology driven. Centromere pairing can nevertheless play important roles in synapsis and homolog segregation.


Resumen de la sección

Sexual reproduction requires that diploid organisms produce haploid cells that can fuse during fertilization to form diploid offspring. As with mitosis, DNA replication occurs prior to meiosis during the S-phase of the cell cycle. Meiosis is a series of events that arrange and separate chromosomes and chromatids into daughter cells. During the interphases of meiosis, each chromosome is duplicated. En la meiosis, hay dos rondas de división nuclear que dan como resultado cuatro núcleos y generalmente cuatro células hijas, cada una con la mitad del número de cromosomas que la célula madre. The first separates homologs, and the second—like mitosis—separates chromatids into individual chromosomes. During meiosis, variation in the daughter nuclei is introduced because of crossover in prophase I and random alignment of tetrads at metaphase I. The cells that are produced by meiosis are genetically unique.

Meiosis and mitosis share similarities, but have distinct outcomes. Mitotic divisions are single nuclear divisions that produce daughter nuclei that are genetically identical and have the same number of chromosome sets as the original cell. Meiotic divisions include two nuclear divisions that produce four daughter nuclei that are genetically different and have one chromosome set instead of the two sets of chromosomes in the parent cell. The main differences between the processes occur in the first division of meiosis, in which homologous chromosomes are paired and exchange non-sister chromatid segments. The homologous chromosomes separate into different nuclei during meiosis I, causing a reduction of ploidy level in the first division. The second division of meiosis is more similar to a mitotic division, except that the daughter cells do not contain identical genomes because of crossover.

Preguntas adicionales de autocomprobación

1. Describe the process that results i the formation of a tetrad.

2. Explain how the random alignment of homologous chromosomes during metaphase I contributes to the variation in gametes produced by meiosis.

3. What is the function of the fused kinetochore found on sister chromatids in prometaphase I?

4. In a comparison of the stages of meiosis to the stages of mitosis, which stages are unique to meiosis and which stages have the same events in both meiosis and mitosis?

Respuestas

4. All of the stages of meiosis I, except possibly telophase I, are unique because homologous chromosomes are separated, not sister chromatids. In some species, the chromosomes do not decondense and the nuclear envelopes do not form in telophase I. All of the stages of meiosis II have the same events as the stages of mitosis, with the possible exception of prophase II. In some species, the chromosomes are still condensed and there is no nuclear envelope. Other than this, all processes are the same.


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