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¿Cómo funciona la inmunoterapia traslacional?

¿Cómo funciona la inmunoterapia traslacional?


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Leí un artículo sobre un experimento reciente que sugería que era eficaz inyectar tumores de cáncer de colon inducidos con una variante de salmonela atenuada. Según el artículo, esto estimuló una respuesta inmune que suprimió la metástasis del cáncer. ¿Cómo funciona esto exactamente?


Los tumores suelen estar infiltrados por linfocitos, incluidos linfocitos T, macs, DC y linfocitos B. El quid del artículo es que su virus atenuado secreta ligandos TLR (receptor tipo Toll) que resultó en una activación de macrófagos M1 supresores de tumores, una reducción concomitante en la actividad de macrófagos M2 inmunosupresores y una afluencia de infiltrado inmunológico a la tumor.

Por lo tanto, los macs M1 se activan típicamente mediante la estimulación de IFN-y y LPS, que generalmente se realiza a través de TLR4. Su salmonella está atenuada y no causa ninguna enfermedad, marque una. Es gramnegativo y, por lo tanto, tiene LPS, marque dos. Está diseñado para secretar flagelina bacteriana, un agonista de TLR5, marque tres.

Los macs M1 secretan IL12, importante para polarizar las células T a fenotipos TH1 / TC1 que son oncolíticos, e IL10, que puede provocar inmunidad antitumoral, aunque su reputación es la de un inmunosupresor. Los macs M1 también pueden matar tumores por sí mismos al producir óxido nítrico que es citotóxico para las células tumorales. El agonizante de TLR4 por sí solo también activa las células T de una manera dependiente de NF-kB.

Lo que también es interesante es la señal inflamatoria activada por los macrófagos que en realidad les dice a otras células inmunes "vengan a ver esto", y potencialmente genera una respuesta antitumoral más robusta. La idea es que los tejidos inflamados secretan moléculas de señalización o quimiotácticas llamadas quimiocinas que son captadas por los receptores de quimiocinas en los leucocitos, indicándoles que ingresen a la zona de infección (y por lo tanto a la malignidad).

Sin embargo, también encontrará que, a pesar de los avances inmunológicos, modular las células es un desafío debido a la naturaleza de cada tipo de TME (microambiente tumoral) del cáncer. Y entonces en su artículo lo probaron en un sistema murino en cáncer de vejiga, pero si funcionará en un melanoma humano debe estar calificado, por ejemplo.


Inmunología traslacional

Este año, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina fue otorgado a James P. Allison y Tasuku Honjo- "Por su descubrimiento de la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa". Ha llegado la era de la inmunoterapia contra el cáncer, que ofrece un rayo de esperanza en nuestra larga y continua lucha contra esta grave enfermedad. El mayor conocimiento del sistema inmunológico humano se ha traducido en soluciones clínicas interesantes no solo en el cáncer, sino también en otras áreas de la enfermedad. El objetivo de esta sesión interactiva sobre inmunología traslacional es proporcionar una visión general completa del panorama de la inmunoterapia y destacar los enfoques exitosos de modulación inmunitaria en diversas áreas de enfermedades, como el cáncer, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades infecciosas.

El evento comenzó con una charla impartida por el profesor Toh Han Chong (NCCS, Duke-NUS, Tessa Therapeutics). Compartió con nosotros los importantes descubrimientos de la historia de la inmunología que se remontan a los años 90 hasta la actualidad. Para él, los recientes avances en inmunología se realizaron apoyándose en los hombros de gigantes, basándose en los descubrimientos de científicos brillantes comoSir Gregory Winter yAlexander Fleming.El profesor Toh dio una interesante analogía de que el feto, que es extraño desde la perspectiva de la madre, no provoca una reacción inmune de la madre, de una manera muy similar a como el cáncer evita el sistema inmunológico. Por lo tanto, una mejor comprensión de los mecanismos inmunitarios durante el embarazo puede mejorar nuestra comprensión de la inmunología del cáncer. Un conocimiento profundo de la inmunología del cáncer y las mutaciones del cáncer con los avances en genómica ayudará a traer el nuevo amanecer para la terapia del cáncer.

El profesor Toh comparte historias sobre hitos clave en la historia de la investigación en inmunología.

Después de la charla del profesor Toh, se realizó un panel de discusión con distinguidos panelistas formados por el profesor Toh, el profesor Salvatore Albani (Instituto Eureka de Medicina Traslacional, Instituto de Inmunología Traslacional), el Dr. Piers Ingram (Biociencia del colibrí) y el profesor Ooi Eng Eong (Duke -NUS, Tychan) luego se convocó con la palabra abierta a las preguntas de los miembros de la audiencia. La sesión de preguntas y respuestas generó una discusión vibrante sobre los próximos desarrollos y desafíos emocionantes que podemos esperar en esta nueva era de inmunoterapia.

A continuación, se muestran algunos aspectos destacados de la sesión de preguntas y respuestas:

Es una era emocionante en Singapur para la inmunología. Además de los fondos limitados disponibles, ¿qué falta en Singapur para la inmunoterapia traslacional?

Dr. Albani: La tendencia a ser reactivo en lugar de proactivo puede ser el mayor obstáculo para la inmunoterapia traslacional en Singapur. Aunque la capacidad de reaccionar rápidamente en Singapur puede permitirnos competir en este campo, es posible que no seamos capaces de liderar, especialmente en áreas donde la innovación es crucial, si no estamos dispuestos a correr riesgos. La voluntad de asumir riesgos es primordial para ser el líder innovador en este campo.

Dr. Ingram: Solo la acumulación de experiencia de múltiples ciclos de ensayos y fracasos nos permitirá alcanzar el éxito. Necesitamos paciencia y voluntad para construir un ecosistema porque no hay una forma rápida de hacerlo.

Dr. Ooi: El apetito por el riesgo en Singapur sigue siendo menor que en Boston y Silicon Valley. Es difícil convencer a las personas que son reacias al riesgo e impacientes de invertir en inmunología traslacional, donde los frutos del trabajo solo serán evidentes después de un número significativo de años. En Singapur, hay un mayor enfoque en Medtech que en biotecnología porque es más rápido para las nuevas empresas de Medtech lograr el éxito comercial. Es posible que realmente tengamos que esforzarnos para ganar a lo grande.

Prof. Toh: Una ventaja de Singapur es que puede conectar los puntos importantes y reunir todas las fuerzas. Pero en ciertas áreas, Singapur podría necesitar hacer más. Por ejemplo, para fomentar la innovación en biotecnología y construir un ecosistema más sostenible, Singapur necesita trabajar duro para ponerse al día con regiones como Boston y Cambridge.

¿Cuáles son las consideraciones de una gran empresa (biotecnológica) para venir a Singapur o salir de Singapur?

Dr. Albani: Singapur está haciendo mucho en comparación con algunos países mucho más grandes en varios aspectos para construir su ecosistema y liderar el camino. Entonces, si desea hacer una diferencia en la mejora de la salud de los pacientes, esa es una razón para quedarse en Singapur y hay muchas oportunidades aquí.

Prof. Toh: Singapur ha sido excelente en algunos aspectos, pero en comparación con Massachusetts, Singapur aún no es un epicentro. En comparación con lugares como Silicon Valley, la tolerancia al fracaso en Singapur no es lo suficientemente alta. Tendremos que aceptar el fracaso para lograr más éxito.

Dr. Ooi: Ciertas enfermedades tienen mutaciones que prevalecen en Asia. El hecho de que Singapur esté en Asia nos brinda ciertas ventajas para abordar las enfermedades prevalentes en la región. Por ejemplo, Singapur tiene una influencia significativa en organizaciones regionales como la Asociación de Naciones del Sudeste Asiático (ASEAN) y esto podría mejorar la capacidad de Singapur para acceder a este mercado regional. Otro ejemplo es que si el medicamento necesita pasar por ensayos clínicos en las principales poblaciones asiáticas, como China, India o Malasia para obtener su aprobación, Singapur posee los datos correctos para acceder a esos mercados como resultado de su propia composición de población. .

Dr. Ingram: Una ventaja que tiene Singapur en la creación de un ecosistema es la presencia de grandes empresas farmacéuticas aquí.

El Dr. Ooi aborda las preguntas planteadas por la audiencia durante el panel de discusión.

¿Cuál podría ser la próxima "gran" tecnología instructiva en los próximos 5 años en oncología inmunológica?

Dr. Albani: (1) El mayor desafío ahora es pensar fuera de la caja y observar la inmunología de manera sistemática. Las próximas grandes tecnologías son aquellas que se pueden explorar tanto en sentido ascendente como descendente en la innovación de la investigación. No deben ser meras herramientas, sino tecnologías que permitan comprender y manipular las interfaces del sistema inmunológico y los tejidos. (2) La utilización de la medicina de precisión, dirigida a una pequeña proporción de pacientes en función de sus perfiles genómicos o moleculares, es nuestra “fruta madura” actual. En esta área, vemos muchas oportunidades.

Dr. Ooi: Un problema fundamental de la actual situación sanitaria es cómo hacer que la medicina sea más accesible y asequible. La investigación que pueda reformar el sistema regulatorio puede ser lo que realmente necesita la sociedad.

Prof. Toh: Las personas que lograron avances no buscaron temas de moda en los que trabajar. Al final, todavía tenemos que volver a hacer preguntas fundamentales para la investigación, que creo que contribuirán a la próxima "gran" tecnología. Sin embargo, creo que en el diverso grupo de tecnologías e innovaciones disponibles, valdría la pena explorar la salud pública predictiva. Desempeñará un papel importante en el futuro sistema de salud, donde la identificación de la población a intervenir es crucial para atrapar a los pacientes de alto riesgo incluso antes de que desarrollen la enfermedad.

Dr. Ingram: Es crucial considerar preguntas sobre "cuándo usar los medicamentos correctos en el momento adecuado". Las tecnologías que pueden ayudar a cerrar esta brecha serán muy prometedoras.

El evento finalizó con una activa sesión de networking entre ponentes y participantes. ¡El equipo de BCS desea agradecer a todos los oradores y participantes por convertirlo en un evento interactivo exitoso!


Tipos de inmunoterapia contra el cáncer que puede tratar

A través de la investigación en curso, estamos aprendiendo más sobre cómo el sistema inmunológico interactúa con el cáncer y usando esa información para desarrollar nuevas formas de tratar la enfermedad. La inmunoterapia se usa actualmente para tratar los siguientes cánceres:

  • Leucemia
  • Cáncer de vejiga
  • Trastornos de la médula ósea
  • Cáncer de cerebro
  • Cáncer de mama
  • Cáncer colonrectal
  • Mieloma múltiple
  • Neuroblastoma
  • Cánceres de cabeza y cuello.
  • Cancer de RIÑON
  • Linfoma
  • Cáncer de pulmón
  • Melanoma
  • Cáncer de ovarios
  • Cancer de prostata
  • Pancreático
  • Sarcoma de células sinoviales
  • Cáncer de estómago

La aplicación de la inmunoterapia de células asesinas naturales para el tratamiento del cáncer

Las células asesinas naturales (NK) son componentes esenciales del sistema inmunológico innato y desempeñan un papel fundamental en la inmunidad del huésped contra el cáncer. Los avances recientes en nuestra comprensión de la inmunobiología de las células NK han allanado el camino para nuevas estrategias terapéuticas basadas en células NK para el tratamiento del cáncer. En esta revisión, nos centraremos en los avances recientes en el campo de la inmunoterapia con células NK, incluido el aumento de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, la manipulación de la activación mediada por el receptor y la inmunoterapia adoptiva con receptor de antígeno quimérico (CAR) expandido ex vivo - células NK diseñadas o modificadas con engager. A diferencia de los linfocitos T, las células NK del donante no atacan tejidos no hematopoyéticos, lo que sugiere que se puede lograr un efecto antitumoral mediado por NK en ausencia de enfermedad de injerto contra huésped. A pesar de los informes de eficacia clínica, varios factores limitan la aplicación de la inmunoterapia con células NK para el tratamiento del cáncer, como el fracaso de las células NK infundidas para expandirse y persistir in vivo. Por lo tanto, los esfuerzos para mejorar el beneficio terapéutico de la inmunoterapia basada en células NK mediante el desarrollo de estrategias para manipular el producto de las células NK, los factores del huésped y las dianas tumorales son objeto de una intensa investigación. En el entorno preclínico, la ingeniería genética de células NK para expresar CAR y redirigir su especificidad antitumoral se ha mostrado muy prometedora. Dada la corta vida útil y la potente función citolítica de las células NK maduras, son células efectoras candidatas atractivas para expresar CAR en inmunoterapias adoptivas. Otro enfoque innovador para redirigir la citotoxicidad de NK hacia las células tumorales es crear anticuerpos biespecíficos o inespecíficos, aumentando así la citotoxicidad contra los antígenos asociados a tumores. Estos son tiempos emocionantes para el estudio de las células NK con los avances recientes en el campo de la biología de las células NK y la investigación traslacional, es probable que la inmunoterapia con células NK se mueva a la vanguardia de la inmunoterapia contra el cáncer en los próximos años.

Palabras clave: ADCC CAR Células NK NK-92 Inmunoterapia adoptiva Anticuerpo anti-KIR Trasplante de células asesinas naturales.


Uno de los fuertes valores de ISB es comunicar la ciencia al público. Esta reunión no fue una excepción, gran parte de ella fue grabada y los videos se publican en el canal de YouTube de la ISB.

El primer día se centró en la inmunoterapia. Digital World Biology tiene un gran interés en la inmunoterapia porque es un área importante de empleo que necesita muchos técnicos y es un motor de nuestra colaboración con Shoreline Community College en el desarrollo de un curso de inmunobioinformática. Para obtener más información sobre las empresas que trabajan en inmunología e inmunoterapia, consulte la lista de empresas de inmunología en Biotech-Careers.org

Un inmunoproteosoma coloreado por
& # 13 estructura secundaria en Molecule World ™

Dr. Phil Greenberg (jefe de inmunología en Fred Hutch) dio inicio a la primera sesión. Gran parte de su charla se centró en las razones por las que las terapias con células T no siempre funcionan para combatir el cáncer y cómo podemos mejorar la inmunoterapia para tumores sólidos. Si bien la inmunoterapia se ha mostrado muy prometedora, no es una panacea. Un gran número de pacientes todavía no responde y estas terapias hasta ahora han funcionado mejor para los cánceres de origen sanguíneo (también conocidos como leucemia). Utilizando RNA-Seq de célula única (scRNA-Seq), el laboratorio de Greenberg ha identificado varias razones por las que fallan las inmunoterapias. Primero, las células T mueren, lo que limita su capacidad para expandirse. En segundo lugar, los tumores inhiben el crecimiento de las células T. Parte de esta supresión está relacionada con la falta de activación de CD8 (células T).

Dr. Wei Zhang (Escuela de Medicina de Wake Forest) compartió la perspectiva de los médicos. Su laboratorio se centra en el uso de métodos genómicos para comprender el glioma, una forma mortal de cáncer de cerebro. A través de su charla, recordamos los desafíos en la oncología de precisión, desde la heterogeneidad extrema de los tumores hasta los tratamientos costosos que ofrecen muy poca extensión de vida y la fatiga del médico.

En una nota optimista, el Dr. Zhang compartió los resultados de la extracción de datos de TCGA (The Cancer Genome Atlas) para encontrar que las mutaciones en CTNNB1 (Catenin Beta 1) pueden predecir los resultados del cáncer. CTNNB1 codifica una proteína que forma parte de un complejo de proteínas que constituyen uniones adherentes (AJ). Los AJ son necesarios para la creación y el mantenimiento de las capas de células epiteliales mediante la regulación del crecimiento celular y la adhesión entre células. CTNNB1 también es un oncogén, lo que tiene sentido dado su papel en el crecimiento celular.

Zhang también analizó los hallazgos del trabajo de biopsia líquida que muestran una alta prevalencia de mutaciones de TP53 en afroamericanos y conjeturó que esto puede estar correlacionado con tasas más altas de fumar cigarrillos mentolados. En cuanto a la fatiga del médico, Zahng señaló que un desafío en la oncología de precisión, donde la secuenciación del ADN se utiliza para definir tratamientos, es que los médicos aún no han sido capacitados para interpretar los datos. La charla completa fue capturada en los videos de ISB.

Dra. Lili Yang (Molecular Biology Institute, Los Ángeles) presentó un trabajo sobre células T asesinas naturales invariantes (células iNKT). Estas son las fuerzas especiales del sistema inmunológico y son raras. Si miramos las células en una sola gota de sangre, encontramos solo 10 células iNKT, 10 millones de glóbulos rojos, 100.000 glóbulos blancos y 5000 células T convencionales. La invariante en las células iNKT se debe a que también contienen un reordenamiento específico del receptor de células T (TCR) (Vα24Jα18).

El iNKTCR reconoce los antígenos lipídicos en CD1d (una molécula similar al MHC de clase I, que NO es polimórfica), por lo que pueden apuntar a múltiples tipos de cáncer (reconociendo glicolípidos derivados de tumores) utilizando múltiples mecanismos que son independientes del antígeno tumoral proteico y las restricciones del MHC . Por lo tanto, pueden ser una inmunoterapia poderosa si están presentes en una concentración lo suficientemente alta. Por lo tanto, el grupo de investigación del Dr. Yang está trabajando en formas de aumentar las células iNKT en el cáncer mediante la alimentación con alfa galactoceramida, o tratando de expandir las células iNKT in vitro y transfundirlas nuevamente en los pacientes, o diseñar células madre hematopoyéticas para que se conviertan en células iNKT. En el enfoque de ingeniería de células madre, el laboratorio de Yang ha tenido éxito al agregar un transgén que sobreexpresa el TCR Vα24Jα18. La sobreexpresión bloquea el reordenamiento normal de TCR y muchas células iNKT se pueden cultivar y volver a infundir en el paciente. Hasta ahora, esto solo se ha probado en ratones, pero están aprendiendo los detalles sobre la producción y el manejo del crecimiento de células iNKT.

Para obtener más información sobre las células iNKT, consulte Descubrimiento de células NKT y desarrollo de inmunoterapia antitumoral dirigida a células NKT para la historia y los antecedentes y el video de la charla del Dr. Yang.

Otras charlas de Dr. Bernard Fox (UbiVac) continuó con el tema de la inmunoterapia contra el cáncer. Fox, director ejecutivo de UbiVac y presidente de Harder Family para la investigación del cáncer, en el Earle A Chiles Research Institute, Providence Portland Cancer Center, analizó el trabajo para comprender cómo los marcadores de superficie celular pueden usarse como biomarcadores para definir cómo se usan las inmunoterapias. Si bien son muy efectivas para matar las células cancerosas, las inmunoterapias también pueden matar a los pacientes al estimular la liberación de citocinas que estimulan aún más el crecimiento de las células T asesinas. Sus equipos están explorando cómo identificar marcadores de superficie celular en análisis de sangre convencionales, y también mirando secciones de tumores bajo microscopios porque sus datos indican que las relaciones espaciales entre marcadores en células también pueden ser importantes. Para obtener más información, consulte el video de la presentación del Dr. Fox.

Dr. Alex Fanzusoff (CEO PACT Pharma) cerró la sesión sobre inmunoterapia. PACT Pharma desarrolla inmunoterapias que se dirigen a los neoantígenos. Los neoantígenos (nuevos antígenos) siempre han estado presentes y durante mucho tiempo y se ha especulado que son un factor determinante de cómo el sistema inmunológico juega un papel en la prevención del cáncer. El concepto de neoantígenos como objetivos potenciales de la inmunoterapia no se desarrolló por completo hasta que se dispuso de sistemas de secuenciación de ADN de alto rendimiento y se pudieron estudiar grandes estudios de mutaciones del cáncer. El Dr. Fanzusoff compartió los métodos de PACT Pharma para mapear el reconocimiento de células T / neoantígenos. Sus experimentos utilizan dispositivos de microfluidos que mezclan células T con nanopartículas que contienen secuencias de códigos de barras de ADN con moléculas fluorescentes. El sistema captura las células T que se unen a neoantígenos específicos del tumor, y sus algoritmos de aprendizaje automático luego determinan qué células T están involucradas en interacciones que tendrán el mayor beneficio terapéutico para una mayor ingeniería y reintroducción en los pacientes.

Publicado desde Descubriendo la biología en un mundo digital por Todd Smith el viernes 03 de mayo de 2019


Regulaciones postraduccionales de PD-L1 y PD-1: Mecanismos y oportunidades para la inmunoterapia combinada

Los anticuerpos que se dirigen a la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) o su ligando de muerte programada-ligando 1 (PD-L1) están cambiando profundamente los métodos para tratar cánceres con beneficios clínicos a largo plazo. A diferencia de los métodos convencionales que se dirigen directamente a las células tumorales, el bloqueo de PD-1 / PD-L1 ejerce efectos antitumorales principalmente a través de la reactivación o normalización de los linfocitos T citotóxicos en el microambiente del tumor para combatir las células cancerosas. Sin embargo, solo una pequeña fracción de los pacientes con cáncer responde bien al bloqueo de PD-1 / PD-L1 y los resultados clínicos han alcanzado un cuello de botella sin avances sustanciales. Por lo tanto, una mejor comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes a cómo se regula la expresión de PD-1 / PD-L1 proporcionará nuevos conocimientos para mejorar la eficacia de la terapia anti-PD-1 / PD-L1 actual. Aquí, proporcionamos una actualización del progreso actual de las regulaciones postraduccionales de PD-L1 y PD-1 y destacamos las estrategias de terapia de combinación basadas en mecanismos para un mejor tratamiento del cáncer humano.


Conozca al director del nuevo Centro de Inmunoterapia e Inmuno-Oncología de Precisión de Cleveland Clinic

El nuevo Centro de Inmunoterapia e Inmuno-Oncología de Precisión de Cleveland Clinic, dirigido por el renombrado investigador del cáncer Timothy Chan, MD, PhD, planea unir a investigadores en múltiples disciplinas para promover la atención personalizada del cáncer y desarrollar nuevos tratamientos basados ​​en el sistema inmunológico.

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"En los últimos siete u ocho años, la inmunoterapia ha surgido como uno de los pilares principales de la terapia del cáncer", dice el Dr. Chan, quien se unió a Cleveland Clinic en abril de 2020 desde el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering y la Facultad de Medicina Weill Cornell. “Además, los nuevos agentes de inmunoterapia están transformando otros tipos de atención, como los de trastornos autoinmunes y enfermedades infecciosas.

“Nuestro nuevo centro reside tanto en el ámbito de la investigación como en el terapéutico”, dice. “El plan es construir una organización de nivel empresarial de vanguardia para descubrir, así como para llevar a la clínica, nuevas inmunoterapias. Nos enfocamos en big data, en terapias experimentales, impulsadas por análisis genómicos e inmunoperfiles de alto rendimiento, y estamos aprovechando todas las fortalezas de la empresa Cleveland Clinic para lograrlo. Estoy feliz de estar aquí ".

"La innovación en inmunoterapia de precisión es una de las áreas más interesantes en la investigación del cáncer", dice el presidente del Instituto del Cáncer Taussig, Brian J. Bolwell, MD. "La incorporación del Dr. Chan y el enfoque del nuevo centro en la investigación y los ensayos clínicos fortalecerá nuestra capacidad para brindar opciones de tratamiento avanzadas para nuestros pacientes".

El Dr. Chan es un experto internacional en inmuno-oncología de precisión y un pionero en el uso de la genómica para determinar la respuesta de los pacientes a las inmunoterapias. Su laboratorio en el Memorial Sloan Kettering (MSK) hizo descubrimientos fundamentales, incluido el hallazgo de que los inhibidores de los puntos de control inmunitarios en última instancia se dirigen a las mutaciones somáticas. Esto ha llevado a un esfuerzo global para comprender y utilizar los neoantígenos en las terapias contra el cáncer. También estimuló el desarrollo de una nueva generación de vacunas contra el cáncer destinadas a liberar el sistema inmunológico contra mutaciones en los tumores. En MSK, dirigió un centro cooperativo exitoso, la Plataforma de Oncología de Precisión e Inmunogenómica, que impulsó la investigación de inmunología traslacional y el trabajo de prueba.

El Dr. Chan ha publicado más de 200 artículos revisados ​​por pares y ha realizado descubrimientos importantes en su campo, como cómo funcionan las terapias de puntos de control inmunológico en los pacientes, cómo las inmunoterapias alteran los tumores durante el tratamiento y cómo los genes individuales permiten que ciertos pacientes se beneficien más de la inmunoterapia. . Ha recibido numerosos premios, incluido el Premio al Investigador Destacado del Instituto Nacional del Cáncer en 2018.

Además de dirigir el nuevo centro, el Dr. Chan ocupará puestos de personal en el Instituto de Medicina Genómica del Instituto de Investigación Lerner y en el Departamento de Oncología Radioterápica del Instituto del Cáncer Taussig. Se une al liderazgo del Centro Nacional de Medicina Regenerativa de la Case Western Reserve University como codirector, con Stanton Gerson, MD. El Dr. Chan también colaborará con expertos en el nuevo Centro de Investigación de Patógenos Globales y Emergentes de Cleveland Clinic, que se centra en ampliar la comprensión de la inmunología y la patogénesis microbiana con el objetivo de mejorar el tratamiento de una variedad de enfermedades, incluidos los cánceres inducidos por virus.

Obtuvo su MD y PhD en genética de la Universidad Johns Hopkins, donde completó una residencia en oncología radioterápica y una beca postdoctoral en biología tumoral. Está certificado por la junta en oncología radioterápica y es miembro electo de la Asociación de Médicos Estadounidenses.

En una amplia conversación con Consult QD, el Dr. Chan analiza su investigación, el progreso y el potencial de la inmunoterapia y sus objetivos para el nuevo centro.

¿Cómo se interesó por la genómica y la inmuno-oncología del cáncer?

Dr. Chan: En Johns Hopkins, donde realicé mi trabajo de MD / PhD, me formé como genetista del cáncer, con Bert Vogelstein y otros. A pesar de que todavía no se apreciaba por completo que el sistema inmunológico desempeña un papel importante en la facilitación de la respuesta al tratamiento y en el control de los tumores, todavía había mucha investigación realizada por personas que conocía allí que realmente despertaron mi interés, incluidos Drew Pardoll y Lieping Chen, cuyo trabajo realmente ha revolucionado el campo de la inmunoterapia.

Cuando me mudé al Memorial Sloan Kettering, Jim Allison, cuyo laboratorio estaba arriba, y otros habían estado desarrollando el concepto de bloqueo de puntos de control inmunológico. En ese entonces, nadie tenía idea de que la genética del cáncer estaba relacionada con la inmunoterapia. El ipilimumab, uno de los primeros agentes de bloqueo de puntos de control inmunitarios fundamentales, acababa de entrar en escena. Hubo mucho escepticismo sobre todo el concepto. Se pensó que algo andaba mal con las propias células inmunes. Nuestro grupo trabajó con investigadores que desarrollaron los primeros agentes de puntos de control inmunológico y formuló una colaboración para tratar de comprender cómo funciona la inmunoterapia y cómo utilizar este conocimiento para desarrollar nuevas y mejores terapias.

El primer descubrimiento que vino de nuestro grupo fue que eran realmente las mutaciones específicas del cáncer las que el sistema inmunológico veía y apuntaba cuando un paciente recibía el medicamento para reactivar el sistema inmunológico. Las mutaciones necesarias para que las células cancerosas proliferen hacen que las propias células cancerosas parezcan extrañas. Y de eso se trata el sistema inmunológico: identificar lo que es extraño al cuerpo y eliminarlo. Entonces ese fue un vínculo fundamental. Las mutaciones en sí mismas son los objetivos de la inmunoterapia. Por lo tanto, cuantas más mutaciones tenga un tumor, mejor lo hará. Este concepto se ha vuelto fundamental en el campo y contribuyó a la primera aprobación de un fármaco por parte de la FDA contra el cáncer: la aprobación de anti-PD1 para tumores deficientes en la reparación de errores de apareamiento.

Ese concepto parece tan básico ahora.

Dr. Chan: Fue muy controvertido en ese momento. La gente tardó un tiempo en sentirse cómoda con la idea.

¿La idea de que el cáncer varía de un individuo a otro?

Dr. Chan: Eso, y que el perfil de mutación en sí mismo determinaba la respuesta de los agentes de inmunoterapia. Estoy particularmente orgulloso de que este concepto haya llevado a esfuerzos mundiales para encontrar objetivos más inteligentes y mejores para la terapia celular, las células CAR T, las vacunas, todo tipo de cosas. Un muy buen amigo mío, Luis Díaz, realizó un ensayo clínico que demostró que los cánceres con alta carga de mutaciones debido a deficiencias en la reparación de desajustes respondían bien a la inmunoterapia. Eso llevó a la primera aprobación por parte de la FDA de un agente contra el cáncer [pembrolizumab] basado en el perfil genético específico de un cáncer y no en el sitio donde se origina el tumor. Eso cambia fundamentalmente la forma en que pensamos sobre las cosas y, potencialmente, cómo avanzará la FDA en la aprobación de medicamentos.

La cantidad de variación individual en los tumores de los pacientes con cáncer sugiere que las combinaciones de agentes de inmunoterapia son el camino a seguir.

Dr. Chan: Estoy totalmente de acuerdo. Y esa es una buena transición a algunas de las cosas que vamos a hacer en el Centro de Inmunoterapia e Inmuno-Oncología de Precisión. Queremos utilizar big data para diseñar racionalmente terapias combinadas de próxima generación. Algunas de las cosas que ya estamos haciendo, basadas en este concepto, han elevado las tasas de respuesta para cánceres difíciles de tratar, como el carcinoma de células renales, entre un 70% y un 80% con las combinaciones de inmunoterapia adecuadas. He estado tratando a pacientes durante mucho tiempo, y es increíble ver que las tasas de respuesta que estaban estancadas en 1% -2% van más allá del 70%.

¿Son duraderas esas tasas de respuesta?

Dr. Chan: Sí. Y creo que esto es solo la punta del iceberg. Es fundamental utilizar big data e identificar los nuevos conjuntos de reglas que regulan y definen el éxito en esta nueva familia de terapias que involucran al sistema inmunológico. Con el advenimiento de las capacidades de inmunoperfilado de alto rendimiento, realmente podemos comprender qué combinaciones de medicamentos usar. En última instancia, esto será útil para los pacientes en los ensayos clínicos porque las posibilidades de que algo funcione serán mucho mayores y los pacientes se beneficiarán incluso en los ensayos de fase inicial. También ahorrará una gran cantidad de recursos y nos permitirá diseñar de manera precisa y eficiente ensayos confirmatorios de fase III de gran tamaño.

Si está haciendo inmuno-oncología de verdadera precisión, con tratamientos personalizados, ¿cómo lo prueba?

Dr. Chan: Los cánceres tienen múltiples niveles de diferencias y similitudes. En el nivel fundamental, el cáncer del Paciente A & # 8217s puede tener diferentes mutaciones que el cáncer del Paciente B & # 8217s. Pero cuando se amplía un poco, hay puntos en común, como la alta carga de mutaciones o la hipermetilación, que pueden dirigirse y utilizarse para diseñar ensayos de base molecular, como los ensayos de canasta. Un paso adicional es un diseño de ensayo N de 1, donde se puede perfilar un paciente individual y usar algoritmos para determinar a qué es probable que sean susceptibles las lesiones objetivo.

La elaboración de perfiles de cáncer a nivel empresarial permite la aplicación de esta filosofía: que el tumor de cada paciente puede ser diferente, pero puede haber ciertas combinaciones de mutaciones que permitan una orientación eficaz. La identificación de estos objetivos de inmunoterapia es uno de los campos más activos en la investigación del cáncer. Se necesita un equipo: personas que realizan ensayos clínicos, ingenieros computacionales, bioinformáticos, inmunólogos experimentales. Hay muchas personas muy talentosas aquí en el Instituto de Cáncer Taussig y el Instituto de Investigación Lerner, el Instituto de Patología y Medicina de Laboratorio Robert J. Tomisch, y en toda la Clínica Cleveland. La razón por la que estaba emocionado de venir aquí es porque la base para una empresa traslacional de gran impacto para la inmunoterapia ya está aquí.

¿La escala internacional del sistema de salud de Cleveland Clinic influyó en su decisión de mudarse?

Dr. Chan: Creo que la huella que ha establecido Cleveland Clinic, al ser una empresa global, permite que el desarrollo de la inmunoterapia funcione a un nivel mucho más alto. Nos estamos dando cuenta, por ejemplo, de que las personas de todo el mundo tienen diferentes respuestas al tratamiento y que la utilidad de la inmunoterapia puede variar en diferentes lugares. Existe una variación global, no solo en el cáncer sino también en las enfermedades infecciosas. Tenemos la oportunidad de realizar ensayos clínicos, desarrollar terapias y mejorar la comprensión de la inmuno-oncología. Queremos que los pacientes de todo el sistema de la Clínica Cleveland tengan acceso a estos ensayos clínicos, que puedan obtener sus perfiles de mutaciones y que las terapias personalizadas estén disponibles en función de estos datos. El objetivo es mejorar la capacidad de inmunoterapia en todos nuestros diferentes sitios, para que los pacientes de cada parte del mundo puedan beneficiarse. Tenemos oportunidades para tener un impacto no solo en el tratamiento del cáncer, sino en otras áreas, como el rechazo a largo plazo en el trasplante de órganos. Cleveland Clinic es uno de los centros de trasplante de órganos más grandes del mundo. Es un gran lugar para abordar estas preguntas.

¿El centro contratará investigadores adicionales y trabajará con los existentes?

Dr. Chan: Sí. For example, we have a mandate to recruit folks who can help develop the next generation of engineered CAR T-cells, going beyond CD 19 — finding new targets, more accurate targets, for solid tumors, for instance. This will be in collaboration with the Case Comprehensive Cancer Center, which has a state-of-the-art GMP-compliant cellular therapy manufacturing facility with six cleanrooms. There are very few like it in the United States in academic institutions. This will be a perfect seed to begin to develop new agents here that will eventually go for IND [investigational new drug] status.

You’ve mentioned checkpoint inhibitors and engineered T-cells. What about cancer vaccines? Will that be a research priority?

Dr. Chan: The major focus of our immunotherapy efforts is vaccine development. This is something we’re really going to encourage and work on collaboratively … to build a cancer vaccine program at Cleveland Clinic. The vaccine world has undergone monumental shifts. In the past, people were largely targeting proteins that were expressed throughout the body, and in the absence of immune checkpoint blockade, there was a lot of tolerance. That’s why for decades cancer vaccines have really not advanced. Partly as a result of our initial findings that tumor mutations are the targets of immunotherapy, the focus of cancer vaccines is now shifting to target neoantigens – these mutations that develop that are foreign to the body.

As a radiation oncologist, you’re caring for cancer patients as well as conducting research. Why do you do both?

Dr. Chan: I’ll be seeing brain cancer patients and am very much looking forward to working with my colleagues in the Rose Ella Burkhardt Brain Tumor & Neuro-Oncology Center. Depending on the type of brain tumor, you can make a big difference. Some are curable, and there’s a lot of joy in that. Taking part in clinical activity is critical for translational research, which is what we’re all about. It pushes you to keep up with clinical literature, with what’s happening in the clinical trial space, because your patients are depending on it. I cannot ever see myself not seeing patients.

Considering the rapid pace of recent progress in immunotherapy and precision immuno-oncology, where do you expect the field will be in 10 or 20 years?

Dr. Chan: My dream is that we no longer need the center – that we can cure cancers, or at least extend patients’ lives, by making cancer a chronic illness. But I think I would be happy if we were able to control several more diseases, if we were able to identify new therapeutic combinations and modalities that help push understanding forward. If our efforts allow patients to respond better to current and new immunotherapies and experience deep disease remission, so that a parent can see their child graduate from college or another can meet their new grandchild when previously that would have been impossible, I would call that a success.


MD Anderson immunologist Jim Allison awarded Nobel Prize

Jim Allison, Ph.D., chair of Immunology and executive director of the immunotherapy platform at The University of Texas MD Anderson Cancer Center, today was awarded the 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine for launching an effective new way to attack cancer by treating the immune system rather than the tumor. Allison is the first MD Anderson scientist to receive the world’s most preeminent award for outstanding discoveries in the fields of life sciences and medicine.

“By stimulating the ability of our immune system to attack tumor cells, this year’s Nobel Prize laureates have established an entirely new principle for cancer therapy,” the Nobel Assembly of Karolinska Institute in Stockholm noted in announcing the award to Allison and Tasuku Honjo, M.D., Ph.D., of Kyoto University in Japan.

“I’m honored and humbled to receive this prestigious recognition,” Allison said. “A driving motivation for scientists is simply to push the frontiers of knowledge. I didn’t set out to study cancer, but to understand the biology of T cells - these incredible cells travel our bodies and work to protect us.”

Allison started his career at MD Anderson in 1977, arriving as one of the first employees of a new basic science research center located in Smithville, Texas. He was recruited back to MD Anderson in November 2012 to lead the Immunology Department and to establish an immunotherapy research platform for MD Anderson’s Moon Shots Program.

“Jim Allison’s accomplishments on behalf of patients cannot be overstated,” said MD Anderson President Peter WT Pisters, M.D. “His research has led to life-saving treatments for people who otherwise would have little hope. The significance of immunotherapy as a form of cancer treatment will be felt for generations to come.”

The prize recognizes Allison’s basic science discoveries on the biology of T cells, the adaptive immune system’s soldiers, and his invention of immune checkpoint blockade to treat cancer.

Allison’s crucial insight was to block a protein on T cells that acts as a brake on their activation, freeing the T cells to attack cancer. He developed an antibody to block the checkpoint protein CTLA-4 and demonstrated the success of the approach in experimental models. His work led to development of the first immune checkpoint inhibitor drug. Ipilimumab was approved for late-stage melanoma by the U.S. Food and Drug Administration in 2011.

His drug, known commercially as Yervoy, became the first to extend the survival of patients with late-stage melanoma. Follow-up studies show 20 percent of those treated live for at least three years with many living for 10 years and beyond, unprecedented results. Subsequent research has extended this approach to new immune regulatory targets, most prominently PD-1 and PD-L1, with drugs approved to treat certain types and stages of melanoma, lung, kidney, bladder, gastric, liver, cervical, colorectal, and head and neck cancers and Hodgkin’s lymphoma. Clinical trials are underway in many other cancer types.

“I never dreamed my research would take the direction it has,” Allison said. “It’s a great, emotional privilege to meet cancer patients who’ve been successfully treated with immune checkpoint blockade. They are living proof of the power of basic science, of following our urge to learn and to understand how things work.”

“Science advances on the efforts of many,” Allison said. “A succession of graduate students, postdoctoral fellows and colleagues at MD Anderson, the University of California, Berkeley, and Memorial Sloan Kettering Cancer Center played important roles in this research.”

Allison’s ongoing leadership at MD Anderson focuses on improving knowledge of how these drugs work to extend the benefits of immunotherapy to more patients with more types of cancer. He continues his own research, focusing on the details of immune response to cancer and identifying new targets for potential treatment.

He also leads the immunotherapy platform for MD Anderson’s Moon Shots Program™, which conducts immune monitoring by analyzing tumor samples before, during and after treatment, aiming to understand why these drugs work for some patients but not for others. The platform works with more than 100 immunotherapy clinical trials at MD Anderson addressing a variety of cancers. The platform also collaborates with pharmaceutical companies to help them develop new drugs and combinations to better treat cancer.

“We need these drugs to work for more people,” Allison said. “One challenge is that the clinical success has outrun our scientific knowledge of how these drugs work and how they might best be combined with other therapies to improve treatment and reduce unwanted side effects. We need more basic science research to do that.”

Allison has collaboratively worked with scientists around the globe to expand the field of immunotherapy. Some of his leadership positions include serving as a co-leader of the Stand Up To Cancer-Cancer Research Institute Cancer Immunology Dream Team and as a director of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy (PICI). Allison also is deputy director of the David H Koch Center for Applied Research of Genitourinary Cancers at MD Anderson and holds the Vivian L. Smith Distinguished Chair in Immunology.

Crucial funding for his research over the years has come from the National Institutes of Health, particularly the National Cancer Institute, the Cancer Prevention & Research Institute of Texas, Howard Hughes Medical Institute, the Cancer Research Institute, Prostate Cancer Foundation, Stand Up to Cancer and PICI.

Allison will be honored at Nobel ceremonies in Stockholm in December. The Nobel Prize in Physiology or Medicine has been awarded 108 times to 214 Nobel Laureates between 1901 and 2017.


Novel form of immunotherapy could revolutionize cancer treatment

Fig. 1: Local RT eliminates late-stage MC38 tumors in Sirpα−/− mice but not WT mice. From: Intratumoral SIRPα-deficient macrophages activate tumor antigen-specific cytotoxic T cells under radiotherapy

A novel form of macrophage-based immunotherapy is effective at treating a broad spectrum of cancers, including those at advanced stages, according to a groundbreaking study led by Georgia State immunology professor Yuan Liu.

Liu's treatment works by leveraging macrophages, specialized white blood cells involved in the detection and elimination of cancer cells and other pathogens. Macrophages also activate T-cells which then attack and destroy cancer cells. Under normal conditions, this system works well to limit the growth of abnormal cells. However, cancer cells are tricky. Macrophages are vulnerable to cancer cells masquerading as healthy cells by co-opting mechanisms normal cells rely on that evade immune surveillance and detection. These mechanisms can profoundly increase cancer's ability to grow and resist traditional treatment.

This new immunotherapy alters macrophages by knocking out Signal-regulatory protein α (SIRPα), a receptor whose primary function is to prevent macrophages from engulfing and destroying healthy cells. Cancer cells often exploit SIRPα by expressing a marker (CD47) that disguises them as normal cells. In the animal study, published in Comunicaciones de la naturaleza, Liu and her team found that Sirpα-deficient macrophages initiate a robust immune response against cancer by triggering inflammation and activating tumor-specific T-cells.

The immune system is built to fight off invaders and aberrant cell growths like cancer. But cancer can also suppress and subvert the natural immune response by making it difficult for the body to recognize cancer cells as abnormal. While immunotherapy, which helps recruit the immune system to attack cancer cells, has revolutionized the treatment of tumors, the therapies only work for a limited number of patients.

"Scientists recognize that tumor-specific T-cells are the best weapon we have against cancer, but immunosuppression prevents them from doing their job," Liu said. "Our treatment uses macrophages like a general to call up an army of T-cell soldiers to kill cancer."

The study demonstrates the treatment is effective—and does not destroy large amounts of healthy cells—when delivered locally to the tumor site in conjunction with radiation therapy (RT), one of the cornerstone treatments for cancer.

"To kill the cancer without harming the patient, you need to localize the effects," Liu said. "We developed a method that is very effective while minimizing the global adverse effects."

The researchers found that local RT cured colorectal cancer and two types of pancreatic cancer in SIRPα-deficient mice with advanced tumors. The findings are significant, given that colorectal and pancreatic cancers are often treatment-resistant with high mortality rates.

The mice in the study developed inflammatory immune responses, and in most cases the tumors stopped growing immediately after irradiation. Within four to 12 days, mice with small and medium tumors had cleared the cancer completely, without apparent long-term adverse effects, and the animals remained tumor-free for the remainder of the study. In general, mice that were cured of their cancer exhibited similar longevity (about 18 months) as healthy mice.

The treatment also prevented one of the major negative effects of RT—its tendency to drive a strong wound-healing response that can result in the regrowth of cancer, as the local immune response is suppressed to promote new tissue growth and repair at the site of the RT. This mechanism, however, was absent post-RT in the SIRPα-deficient mice.

The mice exhibited long-lasting immunity to the cancer, which Koby Kidder, a Ph.D. student at Georgia State and co-author of the study, said is the result of an immune response robust enough to control the tumor cells throughout the body. Even when the cured mice were injected with new cancer cells, these cells failed to form tumors, suggesting the animals had acquired long-term immunity that prevented tumor recurrence.

"The reason we achieved such a high degree of efficacy is that we directly used the macrophage to mobilize other cells within the body," Kidder said. "The mounting of a consummate anti-tumor immune response in concert with removing immunosuppressive factors (cells and cytokines) from the tumor microenvironment drastically affected the immune response. By removing SIRPα and combining it with radiotherapy, we elicited such a robust response it essentially cured the cancer."

The study demonstrates SIRPα is a master controller of immunity inside the tumor microenvironment, directing post-RT wound healing, strengthening immunosuppression, conferring treatment resistance and allowing the cancer to progress. In the absence of SIRPα, however, antitumor immune responses are significantly enhanced.

The treatment has the potential to become a "pan-cancer therapy," meaning it could be used to cure a broad spectrum of cancers, including those at advanced stages with metastasis. The study provides strong proof-of-concept for developing Sirpα-negative macrophage-based cell therapies, Liu said.

The cell therapy approach has already been tested against the entire NCI-60 cancer panel—made up of 60 various human tumor cell lines representing leukemia, melanoma, lung, colon, brain, ovary, breast, prostate and kidney cancers—and has been found to be effective. The researchers are applying for approval of the therapy as an investigational new drug by the U.S. Food & Drug Administration and hope to begin human clinical trials in 2022.

Liu has received grants from the National Cancer Institute, the Georgia Research Alliance and Biolocity to support this research.

"Currently, the treatments using immune therapy only benefit a small percentage of patients," Liu said. "This therapy has already proven effective in the laboratory and could be the key to fighting all types of cancer. This is basically a battlefield in the body, and if we are able to activate the proper delivery signals, our bodies win."



Comentarios:

  1. Kent

    Totalmente de acuerdo con la frase anterior.

  2. Neuveville

    Creo que encontrarás la solución adecuada. No se desesperen.

  3. Fonzie

    Te puedo consultar sobre esta cuestión. Juntos podemos encontrar la decisión.

  4. Sloane

    ¡Cada mes se pone mejor! ¡Avanza!

  5. Tubei

    Creo que ya fue discutido.



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