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¿Cuál es la función fisiológica de la vía del receptor ACE2-Mas dirigido a CoV-2 en las células epiteliales pulmonares / nasales?

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CoV-2 se dirige al receptor ACE2 en las células epiteliales, neumocitos y células nasales que parecen ser células del sistema nervioso (la pérdida del olfato es un síntoma de Covid). El receptor ACE2 es bastante conocido por su papel en la regulación de la presión arterial. Parece que se sabe mucho menos sobre el papel de la ECA2 como receptor de células de neumocitos del pulmón, alternativamente de células nerviosas nasales (que expresan neuropilina como "marcador"; informes muy nuevos).

Teniendo en cuenta que la destrucción de las células ACE2 por CoV-2 conduce a una pérdida de angiotensina 1-7 y su acción sobre el receptor Mas, ¿cuál es la función de la señalización del receptor MAS no principalmente en la regulación de la presión arterial sino en el contexto del epitelio pulmonar? , vías respiratorias y células nerviosas de la nariz? ¿Qué función fisiológica se pierde si CoV-2 destruye las células ACE2 del epitelio pulmonar y nasal?

Refiriéndose a la presión arterial: AC Simões e Silva et al https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3682698/ "La mayoría de la evidencia disponible respalda un papel contrarregulador para Ang- (1-7) por oponiéndose a muchas acciones de Ang II sobre los receptores AT1, especialmente la vasoconstricción y la proliferación. Muchos estudios ahora han demostrado que Ang- (1-7), actuando a través del receptor Mas, ejerce efectos inhibidores sobre la inflamación y sobre los mecanismos de crecimiento vascular y celular ".

Refiriéndose al asma en relación con Covid debido a la tos seca como síntoma El-Hashim et al. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3402818/ "La angiotensina- (1-7) [Ang- (1-7)] tiene efectos antiinflamatorios en modelos de enfermedad cardiovascular y artritis, pero se desconocen sus efectos en el asma ".


Grupo Líderes en Inteligencia Comercial Farmacéutica (LPBI)

Crisis blástica en la leucemia mieloide y activación de una enzima de edición de microARN llamada ADAR1

Comisario: Larry H. Bernstein, MD, FCAP

Corrección de un error de edición de ARN que puede desactivar la crisis de explosión

La autorrenovación de las células madre de la leucemia depende de la activación de una enzima de edición de microARN llamada ADAR1. Según un nuevo estudio, la activación de ADAR1 representa una vulnerabilidad terapéutica única en las células madre de la leucemia, que puede dar lugar a una crisis blástica en la leucemia mieloide crónica. http://www.genengnews.com/Media/images/GENHighlight/thumb_Jun10_2016_ChronicMyeloidLeukemiaBloodCells6222419925.jpg

Pocos mecanismos del cáncer son tan devastadores como la generación de células madre cancerosas, que surgen en la leucemia a partir de precursores de glóbulos blancos. Los mecanismos de esta transición han sido oscuros, pero las consecuencias son demasiado claras. Las células madre de la leucemia promueven una forma de enfermedad agresiva y resistente a la terapia llamada crisis blástica.

Profundizando en los mecanismos por los que se preparan las células madre de la leucemia, un equipo de científicos de la Universidad de California en San Diego (UCSD) descubrió un sistema de edición de ARN que fallaba. El principal problema que encontraron los científicos fue una enzima llamada ADAR1 (adenosina desaminasa que actúa sobre el ARN1), que media la edición de ARN de adenosina a inosina (A a I) postranscripcional.

ADAR1 puede editar la secuencia de microARN (miARN), pequeñas piezas de material genético. Al intercambiar solo un bloque de construcción de miARN por otro, ADAR1 altera el sistema cuidadosamente orquestado que usan las células para controlar qué genes se activan o desactivan en qué momento.

Se sabe que ADAR1 promueve la progresión del cáncer y la resistencia a la terapia. Para estudiar ADAR1, el equipo de UCSD utilizó células de leucemia mieloide crónica (LMC) de crisis blástica humana en el laboratorio y ratones trasplantados con estas células, para determinar la función de la enzima en el control de las células madre de leucemia.

Los científicos, dirigidos por Catriona Jamieson, M.D., Ph.D., publicaron su trabajo el 9 de junio en Cell Stem Cell, en un artículo titulado "La activación de ADAR1 impulsa la autorrenovación de células madre de leucemia al afectar la biogénesis de Let-7". El artículo presentó el primer vínculo mecanicista entre las señales inflamatorias pro-cancerígenas y la reprogramación impulsada por la edición de ARN de las células precursoras en células madre de leucemia.

El artículo describe cómo la edición de ARN de A a I mediada por ADAR1 se activa mediante la señalización de la quinasa 2 de Janus (JAK2) y la señalización de BCR-ABL1. Además, indicó, en un modelo de CML de crisis blástica (BC), que la inhibición combinada de JAK2 y BCR-ABL1 previene la autorrenovación de las células madre de la leucemia en proporción con la regulación negativa de ADAR1.

Esencialmente, los científicos pudieron rastrear una serie de eventos moleculares: primero, los glóbulos blancos con una mutación genética que promueve la leucemia se vuelven más sensibles a los signos de inflamación. Esa respuesta inflamatoria activa ADAR1. Luego, la edición hiper-ADAR1 ralentiza los miARN conocidos como let-7. En última instancia, esta actividad aumenta la regeneración celular o la autorrenovación, convirtiendo los precursores de glóbulos blancos en células madre de leucemia.

“El tipo salvaje lentiviral ADAR1, pero no un mutante ADAR1 E912A defectuoso en la edición, induce la expresión génica de autorrenovación y altera la biogénesis de microARN reguladores de células madre let-7”, escribió el autor del artículo Cell Stem Cell. “La secuenciación de ARN combinada, qRT-PCR, CLIP-ADAR1 y mutagénesis pri-let-7 sugieren que ADAR1 promueve la generación de LSC a través de la edición let-7 pri-microARN yLIN28B regulación al alza ".

Después de aprender cómo funciona el sistema ADAR1, el equipo del Dr. Jamieson y # 8217 buscaron una manera de detenerlo. Al inhibir la sensibilidad a la inflamación o inhibir ADAR1 con un compuesto de herramienta de molécula pequeña, los investigadores pudieron contrarrestar el efecto de ADAR1 & # 8217s sobre la autorrenovación de células madre de leucemia y restaurar let-7. La autorrenovación de las células de CML de crisis blástica se redujo en aproximadamente un 40% cuando se trataron con la molécula pequeña llamada 8-Aza en comparación con las células no tratadas.

"Un compuesto de herramienta de molécula pequeña antagoniza el efecto de ADAR1 sobre la autorrenovación de LSC en cocultivos estromales y restaura la biogénesis de let-7", anotaron los autores del estudio. "Por lo tanto, la activación de ADAR1 representa una vulnerabilidad terapéutica única en las LSC con señalización activa de JAK2".

& # 8220 En este estudio, demostramos que las células madre cancerosas cooptan un sistema de edición de ARN para clonarse a sí mismas. Además, encontramos un método para reducirlo, ”dijo la Dra. Catriona Jamieson. & # 8220 Basado en esta investigación, creemos que detectar la actividad de ADAR1 será importante para predecir la progresión del cáncer.

“Además, la inhibición de esta enzima representa una vulnerabilidad terapéutica única en las células madre cancerosas con señalización inflamatoria activa que puede responder a inhibidores farmacológicos de sensibilidad a la inflamación o inhibidores selectivos de ADAR1 que se están desarrollando actualmente. & # 8221


Ver el vídeo: Physiology Introduction. The Scientific Study Of Functions and Mechanisms (Agosto 2022).